Verfahren zur 17-AJkylierung von 20-Ketosteroiden der Pregnanreihe
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung in 17a-Stellung alkylierter 20-Oxo-steroidverbindungen der Pregnanreihe.
Es ist bekannt, dass A16-20-Ketopregnanverbindun- gen durch Reduktion mit einem Alkalimetall, zB. Li thium und flüssigem Ammoniak und anschliessende Be handlung mit einem Alkylierungsmittel, z.B. einem Alkyl halogenid, in die entsprechenden 17ss-Alkyl-20-ketopre- gnanverbindungen übergeführt werden können. Diese so genannte reduzierende Alkylierung ist unter anderem in dem Journ. Am. Chem. Soc. (1961), Bd. 83, Seite 2965, beschrieben. Möglicherweise verläuft diese Reaktion über das Alkalienolat, z.B. das Lithiumenolat. Eine analoge 1 eduzierende Alkylierung kann, ausgehend von einer 17a- -Brom- oder 17,-Hydroxy-20-keto-pregnanverbindung, durchgeführt werden.
Überraschenderweise wurde jetzt gefunden, dass die 17-Alkylierung auch an einem Enolatsalz eines 20-Ketosteroids durchgeführt werden kann, das man z.B. durch Umsetzung eines Al6-20-Ketons oder eines Al7(20)-Enol- esters, wie dem Acetat, mit einem Grignard-Reagens erhält, indem man das Enolatsalz mit einem Alkylhaloge nid, vorzugsweise dem Jodid oder Bromid, zur Reaktion bringt.
Dieses Verfahren ist nicht nur neu, sondern weist auch wichtige Vorzüge gegenüber bekannten Verfahren zur reduzierenden Alkylierung auf, da höhere Ausbeuten, gewöhnlich 50 bis 70%, erhalten werden. Ferner ist es nach dem erfindungsgemässen Verfahren möglich, nicht nur gesättigte Alkylgruppen, sondern auch ungesättigte und/oder substituierte Alkylgruppen einzuführen, was durch reduzierende Alkylierung nicht möglich war und eine neue Gruppe von 16cx,17cc-Dialkylsteroiden herzu stellen, die durch reduzierende Alkylierung nicht leicht erhalten werden können.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein \17'20 > -20-Magnesiummono- halogenid-enolat eines 20-Keto-steroids der Pregnanreihe mit einer Verbindung der Formel R-X worin R ein gesättigter, ungesättigter und/oder substituierter
Alkylrest, und X ein Halogenatom ist, zur Reaktion bringt.
Das Verfahren nach der Erfindung kann durch die nachstehenden Formelbeispiele erläutert werden:
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In diesen Formeln ist B ein Acylrest, R ein Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest, R1 ein Wasserstoffatom oder ein niederer Alkylrest, vor zugsweise mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, R:' ein niederer, gesättigter, ungesättigter und/oder sub stituierter niederer Alkylrest, vorzugsweise mit 1 bis
6 Kohlenstoffatomen und X' und X" ein Halogenatom, z.B. ein Brom- oder Jod atom.
Es wird vorzugsweise in der Weise vorgegangen, dass man vorerst entweder den A17(20)-Enolester, z.B. den Essigsäureester oder das A16-20-Ketosteroid mit einem Grignard-Reagens zur Reaktion bringt und das erhaltene il'?'20'-Enolatsalz mit einem Überschuss, gewöhnlich mit zumindest 4 Moläquivalenten, eines Alkylhalogenids behandelt, worauf man das in 17x-Stellung substituierte Steroid durch hydrolytische Zersetzung des Grignard Komplexes in üblicher Weise isoliert. Es ist bekannt, dass man zur Begünstigung der Bildung des gewünschten Enolatsalzes aus einem Al6-20-Ketosteroid die Reaktion mit dem Grignard-Reagens vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten Kupfersalzes durchführt.
Beispiele für zur Alkylierungsreaktion verwendbare Halogenverbindungen sind Halogenderivate von Methan, Äthan, Propan, Isopropan, Butan, Pentan, Hexan, Propen, Buten, Hexen und Derivate derselben, die einen weiteren Substituenten, z.B. eine Hydroxyl-, Acyloxy-, Carbalkoxygruppe oder ein weniger reaktionsfähiges Halogenatom, wie Chlor, enthalten.
Für die Reaktion wird vorzugsweise ein aprotisches Lösungsmittel mit einer niederen Dielektrizitätskonstante, z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan, ein aliphatischer Äther, Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, oder das für die Alkylierungsreaktion verwendete Alkylhalogenid verwendet.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren kann man eine Gruppe neuer, biologisch aktiver, Verbindungen erhalten, wobei der Schlüssel, zu deren Herstellung, wie gesagt, die 17a-Alkylierung eines über eine Grignard-Reaktion erhaltenen A"'20'-Enolatsalzes ist. Unter den erfin dungsgemäss erhaltenen in 170c-Stellung substituierten 20 -Keto-pregnanverbindungen sind insbesondere 16sc,17a,- Dialkyl-20-keto-pregnanverbindungen, worin die Alkylgruppe in 170c-Stellung gesättigt, ungesättigt und/oder substituiert und die Alkylgruppe in 16x-Stellung gesättigt oder ungesättigt sein kann, von Interesse.
Die Ausgangsstoffe können in 6-Stellung durch eine Alkylgruppe oder ein Halogenatom, in 7-Stellung durch eine Alkylgruppe und in 21-Stellung durch eine Hydroxyloder Acyloxygruppe substituiert sein. Im letzteren Falle ist das während der Grignard-Reaktion entstandene Zwi schenprodukt das 20,21 -Dioxymagnesiumhalogenidsalz, welches nach dieser Behandlung mit einem Alkylhalogenid in das gewünschte 17a-Alkylpregnan-21 -ol-20-on-De- rivat übergeführt wird.
Eine wichtige Gruppe der erfindungsgemäss herstellbaren neuen Steroide sind Verbindungen der Formel
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sowie deren 1,2- und/oder 6,7-Dehydroderivate, in wel cher Formel R1 ein gesättigter, ungesättigter oder substituierter Alkyl rest, vorzugsweise mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, R-' ein Wasserstoffatom oder ein gesättigter oder unge sättigter Alkylrest, vorzugsweise mit 1 bis 6 Kohlen stoffatomen, R3 ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest oder ein Halogen atom, R ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest, X ein Wasserstoff- oder ein Fluoratom, Y H(H), H(OH) oder die Oxogruppe und Z Wasserstoff, die Hydroxygruppe oder Acyloxy ist.
Die erfindungsgemäss herstellbaren neuenVerbindungen können z.B. in der 16x-Stellung durch eine Alkyl- oder Alkenylgruppe substituiert sein oder sie können Doppelbindungen, z.B. die A--Doppelbindung oder Hydroxyloder Acyloxygruppen, z.B. in 3,11- und/oder 12-Stellung oder eine gehinderte oder geschützte Ketogruppe, z.B. eine 1 1-Ketogruppe oder eine 3-Alkylidendioxygruppe enthalten. Die erfindungsgemäss erhaltenen 17-Alkyl- und 16z, 1 7Dialkyl-Derivate der 20-Ketopregnanverbindungen können weiter umgesetzt werden, z.B. kann man Acyloxygruppen hydrolysieren, Hydroxylgruppen nach an sich bekannten Verfahren oxydieren und zusätzliche Doppelbindungen in an sich bekannten Weise einführen.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen weist grosse Vorzüge gegenüber anderen Verfahren zur Alkylierung in 17-Stellung auf, da es jetzt möglich ist, 16cc,l 7a-Dialkyl-20-keto-pregnanverbin- dungen zu erhalten. Die bekannten Verfahren zur Her stellung von 16,17-disubstituierten 20-Ketoverbindungen durch reduzierende Alkylierung von Al6-16-Alkyl-20-ketoN -pregnenverbindungen führt zu den therapeutisch weniger wichtigen 16-P,17a-Dialkylverbindungen.
Beispiel 1
Einer 2 m-Lösung von Methylmagnesiumbromid in 100 ml Äther wurde eine Lösung von 7,5 g Pregna -5,17(20)-dien-3p,20-diol-diacetat in Äther unter Rühren zugegeben. Nach Zugabe von etwa der halben Menge begann sich ein Feststoff abzuscheiden. Das Rühren wur de 5 Stunden fortgesetzt und anschliessend das Reaktions gemisch 16 Stunden bei 200C stehen gelassen. Hierauf wurde der Äther abdestilliert und mit gleicher Geschwin digkeit durch Tetrahydrofuran ersetzt, bis der Kp. 620C erreicht und vollständige Lösung eingetreten war. Die gekühlte Lösung wurde unter Rühren vorsichtig mit
37,5 ml Methyljodid behandelt, wodurch ein Feststoff ausfiel. Das Reaktionsgemisch wurde 12 Tage unter gelegentlichem Rühren bei 18 bis 200C stehen gelassen.
Hierauf wurde das Gemisch in eine 1obige Ammoniumchloridlösung gegossen und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäurelösung, Wasser, einer Natriumbisulfitlösung und mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Das gummiartige Produkt wurde über Nacht bei 200C mit einem Gemisch aus Pyridin und Essigsäure anhydrid acetyliert und das Acetatgemisch mit Äther iso liert. Das rohe Acetat wurde an Silikagel chromatogra phiert. Durch Elution mit 1% Äther in Benzol erhielt man ein Produkt, das aus Methanol-Methylenchlorid kri stallisierte, wobei man 4,8 g 170:-Methyl-pregn-5-en-3a- -ol-20-on-acetat erhielt.
Das Acetat wurde durch 30 Mi nuten rückfliessendes Sieden mit methanolischem Ka liumcarbonat hydrolysiert, wobei man 4,3 g 17a-Methyl- -pregna-5-en-30-ol-20-on erhielt.
1,2 g dieser Verbindung wurden in 20 ml trockenem Toluol und 6 ml Cyclohexanon gelöst und die Lösung destilliert, bis sie wasserfrei war. Hierauf wurde eine Lö sung von 0,66 g Aluminiumisopropoxyd in trockenem To luol der warmen Lösung hinzugefügt, diese anschliessend 30 Minuten zum rückfliessenden Sieden erwärmt und 10
Minuten langsam destilliert. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung mit einer wässrigen Lösung von 2,5 g Eignet tesalz behandelt und mit Wasserdampf destilliert, bis keine mit Wasserdampf flüchtigen Produkte mehr übergingen. Der feste Rückstand wurde filtriert, in Äther gelöst, die Ätherlösung über Natriumsulfat getrocknet, die getrocknete Lösung durch eine kurze Säule von Aluminiumoxyd laufen gelassen und das Produkt aus Äther Hexan kristallisiert, wobei man 850 mg l7a-Methyl-pro- gesteron erhielt.
Beispiel 2
Einer 2 m-Lösung von Methylmagnesiumjodid in 100 ml Äther wurde unter Rühren eine Lösung von 20 g Pregn -5,17(20)-dien-3,13,20-diol-diacetat in Äther zugegeben.
Während der Zugabe schieb sich etwas Feststoff aus.
Das Rühren wurde 5 Stunden fortgesetzt und anschlies send das Reaktionsgemisch 15 Stunden bei 200C stehen gelassen. Hierauf wurde der Äther allmählich abdestilliert und durch Tetrahydrofuran, wobei man das Volumen fast konstant hielt, ersetzt, bis vollständige Lösung eingetreten war. Zu dieser Zeit war der Kp. 620C erreicht. Die ge kühlte Lösung wurde unter Rühren sorgfältig mit 50 ml Äthyljodid behandelt und nach zwei stündigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch 10 Tage bei 18 bis 200C stehen gelassen. Das Gemisch wurde hierauf in eine 10% ige Ammoniumchloridlösung gegossen, das Produkt mit Äther extrahiert und der Extrakt mit verdünnter Chlorwasserstoffsäurelösung, Wasser, einer Natriumbisulfitlö sung und hierauf mit Wasser bis zur Nautralität gewaschen.
Der Extrakt wurde getrocknet und eingedampft, wobei man einen Gummi erhielt, der über Nacht bei 200C mit einem Pyridin-Essigsäureanhydridgemisch acetyliert wurde und das Acetat mit Äther extrahiert. Das Produkt wurde an Silikagel chromatographiert. Durch Elution mit l % Äther in Benzol erhielt man einen Feststoff, der aus
Methanol kristallisierte, wobei man 5,9 g 17O-Äthyl- -pregn-5-en-3,-ol-20-on-acetat erhielt.
Nach der in dem vorhergehenden Beispiel beschrie benen Verfahrensweise wurd diese Verbindung in 17cc- -Äthyl-progesteron übergeführt.
In analoger Weise wurden 6x,170c-Dimethy1-progeste- ron, 17,oc-Propyl-desoxycorticosteronacetat und 1 7z-Me- thyl-l l-hydroxy-progesteron hergestellt.
Beispiel 3
Eine Lösung des Magnesium-Al7e02)-Enolatsalzes von 16X-Methyl-pregn-5-en-30-ol-20-on, hergestellt durch Be handlung von 32 g Pregn-5,16-dien-3S-ol-20-on mit einer
0,96 m-Lösung von Methylmagnesiumbromid in 900 ml
Tetrahydrofuran unter Stickstoffatmosphäre in Gegen wart von 2,5 g Kupfer-(I)-bromid. wurde sorgfältig unter
Kühlen mit 200 ml Methyljodid behandelt und nach 5 stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Re aktionsgemisch 5 Tage stehen gelassen. Das Produkt wur de durch Zersetzung des Grignard-Komplexes mit einer 10%igen Ammoniumchloridlösung und anschliessende
Extraktion mit Äther isoliert.
Der gewaschene und ge trocknete Extrakt wurde eingedampft und das Produkt aus Methanol kristallisiert, wobei man 17 g 16x,17,-Di- methyl-pregn-5-en-3X-ol-20-on erhielt, die nach der Verfahrensweise von Beispiel 1 in 160:,17 imethyl-proge- steron übergeführt wurden.
In analoger Weise wurden 16-Äthyl-17oc-methyl-pro- gesteron, 16X-Butyl-17x-methvl-progesteron, 1 6Methyl-
1 7a-äthyi-progesteron, 6a.16r.,17fc-Trimethyl-progesteron, 6cc-Methyl- 160s-äthyl-170c-methyl-progesteron, 7 1 6, 17a- -Trimethyl-progesteron und 7, 1 6-Dimethyl- 1 6-äthyl- -progesteron hergestellt.
Beispiel 4
56 ml einer 0,95 m-Lösung von Methylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran wurden unter Rühren auf 5 bis 70C abgekühlt und mit einer Suspension von 400 mg Kupfer-(II)-acetat in Tetrahydrofuran unter Stickstoffatmosphäre behandelt und nach 15 Minuten eine Lösung von 5 g Pregna-5,16-dien-3S,21-diol-20-on-diacetat in Tetrahydrofuran langsam zugegeben, wobei man die Tem- peratur des Reaktionsgemisches unter 100C hielt.
Das Rühren wurde fortgesetzt und nach 1,5 Stunden das Kühlbad entfernt und die Lösung im Verlaufe weiterer, 1,5 Stunden auf Raumtemperatur aufwärmen gelas sen. Die Lösung wurde neuerlich auf 70C abgekühlt und
100 ml Methyljodid wurden vorsichtig zugegeben, wobei man zunächst die Temperatur auf unter 100C hielt. Nach beendeter Zugabe des Methyljodids liess man die Temperatur der Lösung auf Raumtemperatur ansteigen und erwärmte anschliessend 3 Tage zum rückfliessenden Sieden. Die Lösung wurde hierauf zur Entfernung des Mc thyljodids bis zum Kp. 630C destilliert und nach dem Abkühlen der Rückstand in 300 ml einer eiskalten Lösung, enthaltend 10 g Ammoniumchlorid und 2,5 g Natriumthiosulfat, gegossen.
Das Produkt wurde mit Äther extrahiert und der Extrakt mit einer 5%igen Ammoniumchloridlösung, Wasser, einer 2n Chlorwasserstoffsäurelösung und hierauf mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen. Der getrocknete Extrakt wurde über Nacht mit einem Gemisch aus Pyridin und Essigsäureanhydrid bei Raumtemperatur acetyliert und das acetylierte Produkt mit Hilfe von Äther isoliert. Der getrocknete Extrakt wurde mit Hexan verdünnt und nach dem Abdestillieren des Äthers die verbliebene Hexanlösung durch eine kurze Aluminiumoxydsäule geführt. Das Eluat und die Waschwasser wurden vereinigt und auf ein kleines Volumen eingeengt, wobei man 3,6 g eines Rohproduktes erhielt, das aus Methanol kristallisiert wurde. Man erhielt so 2,4 g 16a,17a-Dimethyl-pregn-5-en-3X8,21-diol-20-on-diacetat.
Diese Verbindung wurde durch Behandlung mit Aluminiumisopropoxyd in die entsprechende A4-3 -Ketover- bindung übergeführt.
Auf gleiche Weise wurden 16sc-Äthyl-l 7icc-methyl-des- oxycorticosteron, 1 occ-Propyl-l 7a-äthyl-desoxycorticoste- ron und 6M,17a-Dimethyl-Iff5a-äthyl-desoxycorticosteron hergestellt.
PATENTANSPRUCH I
Verfahren zur 170c-Alkylierung von 20-Ketosteroiden der Pregnanreihe, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Al7(20)-20-Magnesiummonohalogenid-enolat eines 20-Ketosteroids der Pregnanreihe mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
R-X worin R ein gesättigter, ungesättigter und/oder substituierter
Alkylrest, und X ein Halogenatom ist, zur Reaktion bringt.
UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet dass man als Lösungsmittel ein aprotisches Lösungsmittel mit niederer Dielektrizitätskonstante verwendet.
2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man 17a-Alkylsteroide der Pregnanreihe der Formel
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bzw. deren 1,2-und/oder 6,7-Dehydroderivate herstellt, in welcher Formel R1 ein gesättigter, ungesättigter oder substituierter Alkyl rest, vorzugsweise mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Ro ein gesättigter oder ungesättigter Alkylrest, vorzugs weise mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, R3 ein Wasserstoffatom. ein Alkylrest oder ein Halogen atom, R4 ein Wasserstoff oder ein Alkylrest, X ein Wasserstoff- oder ein Fluoratom, Y H(H), H(OH) oder die Oxogruppe, und Z Wasserstoff, OH oder OAcyl ist.
PATENTANSPRUCH II
Nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I hergestellte Verbindung.