DE1593209A1 - Verfahren zur 17alpha-Alkylierung von 20-Ketosteroiden der Pregnanreihe - Google Patents

Description

DR. ING. F. WUKSTHOFF OHKN θ DIPPING. G. PtTLS ·1 CQTTrtfl schweioehsthasse 2 DR.Ü.T.PBOHMANN I "VVi₁UvJ nurox 83 06 Bl PATENTANWALTS

ηοηοτητητ Kfliio»»

1A-30 773

Beschreibung zu der Patentanmeldung

Dr. Jüxpl,

ORGANON LABORATORIES LIMITED Grown House, London Road, Morden-Surrey, England

.betreffend

"Verfahren zur 17 Of -Alkylierung von 20-Ketosteroiden der Pregnanreihe".

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung in 17-Stellung alkylierter Steroide und einer Gruppe neuer Steroidverbindungen.

Es ist bekannt, daß £s± -20-Ketopragnanverbindungen durch Reduktion mit einem Alkalimetall, z. B. Lithium und flüssigem Ammoniak und anschließende Behandlung mit einem Alkylierungsmittel, z, B. einem Alkylhalogenid, in die entsprechenden 17O^-Alkyl-20-ketopregnanverbindungen übergeführt werden können. Diese sogenannte "reduzierende Alkylierung" ist unter anderem in dem Journ. Am. Chem. Soo. , Bd. 83, Seite 2965, beschrieben. Möglicherweise

009819/1833

verläuft diese Reaktion über das Alkalienolat, z. B. das L^thiumenolat. Sine analoge reduzierende Alkylierung kann, ausgehend von einer 17 0(-BrOm- oder i7°i-Hydroxy-20-ketopregnanverbindung, durchgeführt werden.

Überraschenderweise wurde jetzt gefunden, daß die 17-Alkylierung auch an einem Enolatsalz eines 20-Ketosteroids durchgeführt werden kann, das man z. B. durch Umsetzung eines /N^ -20-Ketons oder eines /\ ''^2O'-Enolesters, wie dem Acetat, mit einem Grignard-Reagens erhält, indem man das Enolatsalz mit einem Alkylhalogenid, vorzugsweise dem Jodid oder Bromid, zur Reaktion bringt.

Dieses Verfahren ist nicht nur neu, sondern weist auch wichtige Torzüge gegenüber bekannten Verfahren zur reduzierenden Alkylierung auf, da höhere Ausbeuten, gewöhnlich 50 bis 70 f>_f erhalten werden. Ferner ist es nach dem erfindungsgemäßen Verfahren möglich, nicht nur gesättigte

und/ Alkylgruppen, sondern auch ungesättigte oder substituierte Alkylgruppen einzuführen, was durch reduzierende Alkylierung nicht möglich war und eine neue Gruppe von 16 0(,17 (X-Dialkyl steroiden herzustellen, die durch reduzierende Alkylierung nicht leicht erhalten werden können. .

Bas Verfahren nach der Erfindung kann durch die nachstehenden Formelbilder dargestellt werden:

00 9819/1833

. R²MgX^

0HgI¹

OMgX' .R²

R³X".

worin .

B ein Acylrest,

R ein Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest,

R ein Yasserstoffatom oder ein niederer Alkylrest, vorzugsweise mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ,

1 R ein niederer, gesättigter oder ungesättigter, Alkylrest, vorzugsweise mit 1 bis 6 Kohlenstoff atomen, Tr ein niederer, gesättigter, ungesättigter und/oder substituierter niederer Alkylrest, vorzugsweise mit 1 bis 6

Kohlenstoffatomen und

X¹ und Xⁿ ein Halogenatom, z.B. ein Brom- oder Jodatom ist.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird vorzugsweise durchgeführt, indem man entweder den /\ '* '-Enolester, z. B. den

16

16

Essigsäureester oder das /\ -20-Ketosteroid mit einem

Grignard-Reagens zur Reaktion bringt und das erhaltene '*■ '-Enolatsalz mit einem Überschuß, gewöhnlich mit

009819/1833

!zumindest 4 Moläquivalenten, eines Alkyihalogenids behandelt, worauf wan das in 17#-Stellung substituierte Steroid duroh Zersetzung des Grignard-Komplexes in üblicher Weise isoliert. Es ist bekannt, daß man zur Begünstigung der Bildung des gewünschten Enolatsalzes aus einem j£± -20-Ketosteroid die Reaktion mit dem Grignard-Reagens vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten Kupfersalzes durchführt.

Beispiele für zur Alkylierungsreaktion verwendbare Halogenverbindungen sind Halogenderivate von Methan, Ä'than, Propan, Isopropan, Butan, Pentan, Hexan, Propen, Buten, Hexen und Derivate derselben, die einen weiteren Substituenten, z. B,. eine Hydroxyl-, Acyloxy-, Carbalkoxygruppe oder ein weniger reaktionsfähiges Halogenatom, wie Chlor, enthalten.

Pur die Reaktion wird vorzugsweise ein aprotisohes lösungsmittel mit einer niederen Dielektrizitätskonstante, z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan, ein aliphatischer Äther, Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, oder das für die Alkylierungsreaktion verwendete Alkylhalogenid verwendet.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren kann man eine Gruppe neuer, biologisch aktiver, Verbindungen erhalten, wobei der Schlüssel, zu deren Herstellung die 17c(-Alkylierung eines über eine Grignard-Reaktion erhaltenen J^ '^ '-Enolatsalzes ist. Die Erfindung betrifft daher auch ein Verfahren zur

009819/1833

1593203

Herstellung neuer 17P(-Alkyl-20-keto-pregnanverbindungen und insbesondere von 16cX,17 (X ,Di-alkyl-20-ketopregnanverbindungen, worin die Alkylgruppe in 17 O(-Stellung gesättigt, ungesättigt und/oder substituiert und die Alkylgruppe in 16 D(-Stellung gesättigt oder ungesättigt sein kann.

Die Ausgangsstoffe können in 6-Stellung durch eine Alkylgruppe oder ein Halogenatom, in 7-Stellung durch eine Alkylgruppe und in 21-Stellung durch eine Hydroxyl- oder Acyloxygruppe substituiert sein. Im letzteren Palle ist · das während der Grignard-Reaktion entstandene Zwischenprodukt das 20,21-Dioxymagnesiumhalogenidsalz, welches nach der Behandlung mit einem Alkylhalogenid in das gewünschte i7D(-Alkylpregnan-21-ol-20-on-Derivat übergeführt wird.

Die wichtige Gruppe der so herstellbaren neuen Steroide kann durch die allgemeine Formel

009819/1833

dargestellt werden, in der

R ein gesättigter, ungesättigter oder substituierter Alkylrest, vorzugsweise mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,

ρ
R ein Wasserstoffatom oder ein gesättigter oder ungesättigter Alkylrest, vorzugsweise mit 1 "bis 6 Kohlenstoffatomen, Έτ ein Wasserstoff atom, ein Alkylrest oder ein Halogenatom, R ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest, Σ ein Wasserstoff- oder ein Fluoratom, T = H₂, H(OH) oder 0,

Z = H,OH oder OAcyl und

C₁ - Ο« und Og - Grj gesättigt oder ungesättigt sind.

Die erfindungsgemäß herstellbaren neuen Verbindungen können aue 20-Keto-^ -pregnen-Derivaten oder 20-Ketopregnan-Derivaten, worin die 16 (X-Stellung durch eine Alkyl- oder Alkenylgruppe substituiert sein kann und die andere Doppelbindungen, z. B. die /\-Doppelbindung oder Hydroxyl- oder Acyloxygruppen, z. B· in 3,11— und/oder 12-Stellung oder eine gehinderte oder geschützte Ketogruppe, ζ. Β. eine 11-Ketogruppe oder eine 3-Alkylidendioxygruppe enthalten können, hergestellt werden, indem man den 170(~Alkylsubstituenten nach dem erfindungsgemäBen Verfahren einführt. Die so erhaltenen 17 Oi -Alkyl- und 16 oi, 17 oi -Dialkyl-Derivate der

j 20-Ketopregnanverbindungen können weiter umgesetzt werden,

z. B. kann man Acyloxygruppen hydrolysieren, Hydroxylgruppen nach an sich bekannten Verfahren oxydieren und Zusätzliche Doppelbindungen in an sich bekannter Weise einführen.

009819/1833

Das erfindungsgemäfle Verfahren zur Herstellung dieser . Verbindungen weist große Vorzüge gegenüber anderen Verfahren zur Alkylierung in 17-Stellung auf, da es jetzt aöglioh 1st» 16 oi, 17 ö(-Di-alkyl~20~ketopregnanverbindungen zu erhalten. Die bekannten Verfahren zur Herstellung -von 16,17-disubsti tuierten 20-Ketoverbindungen duroh reduzierende Alkylierung

1 ß

von 2\ -16-Alkyl-20-keto-pregn*nverbindungen führt zu den therapeutisch weniger wichtigen 16fl,17 ß-Dl-alkylverbindungen.

Die Erfindung wird anhand nachstehender Beispiele näher erläutert:

Beispiel 1

Einer 2 m-Lösung von Hethylmagnesiumbromid in 100 ml Äther wurde eine Lösung von 7,5 g Pregna-5»17(2O)-dien-3ß,20-diol-di-acetat in Ither unter Rühren zugegeben. lach Zugabe von etwa der halben Menge begann eioh ein Feststoff abzuscheiden. Sas Rühren wurde 5 Stunden fortgesetzt und anschließend das Reaktionsgemlsoh 16 Stunden bei 20° C stehen gelassen. Hierauf wurde der Ither abdestilliert und zdt gleicher Geschwindigkeit duroh tetrahydrofuran ersetzt, bis der Kp. 62° C erreicht und vollständige Lösung eingetreten war. Die gekühlte Lösung wurde unter Rühren vorsichtig zdt 37s5 ml Methyljodid behandelt, wodurch ein feststoff auBfiel. Bas Reaktionsgemisch wurde 12 Tage unter gelegentlichen

009819/1833

Rühren bei 18 bis 20° O stehen gelassen. Hierauf wurde das Gemisch in eine 10 $ige Ammoniumchloridlösung gegossen und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäurelösung, Wasser, einer Natriumbisulfitlösung und mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Das gummiartige Produkt wurde über Nacht bei 20° C mit einem Gemisch aus Pyridin und Essigsäureanhydrid acetyliert und das Acetatgemisch mit Äther isoliert. Das rohe Acetat wurde an Silikagel chromatographiert. Durch Elution mit 1 56 Äther in Benzol erhielt man ein Produkt, das aus Methanol-Methylenchlorid kristallisierte, wobei man 4,8 g 17(X-Methylpregn-5-en-3ß-ol~20-on-acetat erhielt. Das Acetat wurde durch 30 Minuten rückfließendes Sieden mit methanolischem Kaliumcarbonat hydrolysiert, wobei man 4,3 g 17p( -Methylpregna-5-en-3ß-ol-20-on erhielt.

1,2 g dieser Verbindung wurden in 20 ml trockenem Toluol und 6 ml Cyclohexanon gelöst und die Lösung destilliert, bis sie wasserfrei war. Hierauf wurde eine lösung von 0,66 g Aluminiumisoproporyd in trockenem Toluol der warmen Lösung hinzugefügt, diese anschließend 30 Minuten zum rückfließenden Sieden erwärmt und 10 Minuten langsam destilliert. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung mit einer wässrigen Lösung von 2,5 g Seignettesalz behandelt und mit Wasserdampf, destilliert, bis keine mit Wasserdampf flüchtigen Produkte mehr übergingen.

009819/1833

Der feste Rückstand wurde filtriert, in Äther gelöst, die Ätherlösung über Natriumsulfat getrocknet, die getrocknete Lösung durch eine kurze Säule von Aluminiumoxyd laufen gelassen und das Produkt aus Äther-Hexan kristallisiert, wobei man 850 mg 17 (X-Methyl-progesteron erhielt.

Beispiel 2

Einer 2 m-Lösung von Methylmagnesiumjodid in 100 ml Äther wurde unter Rühren eine Lösung von 20 g Pregn-5,17(20)■ dien-3ß,2O-diol-diacetat in Äther zugegeben. Während der Zugabe schied sich etwas Feststoff aus. Das Rühren wurde 5 Stunden fortgesetzt und anschließend das Reaktionsgemisch 15 Stunden bei 20° G stehen gelassen. Hierauf wurde der Äther allmählich abdestilliert und durch Tetrahydrofuran, wobei man das Volumen fast konstant hielt, ersetzt, bis vollständige Lösung eingetreten war. Zu dieser Zeit war der Zp. 62 0 erreicht. Die gekühlte Lösung wurde unter Rühren sorgfältig mit 50 ml Äthyljodid behandelt und nach 2-stündigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch 10 Tage bei 18 bis 20 C stehen gelassen. Das Gemisch wurde hierauf in eine 10 $ige Ammoniumchloridlösung gegossen, das Produkt mit Äther extrahiert und der Extrakt mit verdünnter Chlorwasserstoffsäurelösung, Wasser, einer Natriumbisulfitlösung und hierauf mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen. Der Extrakt wurde getrocknet und eingedampft, wobei man einen Gummi erhielt, der über Nacht bei 20° C mit einem

009819/1833
BAD ORIGINAL

Pyridin-EBsigsäureanhydridgemisch acetyliert wurde und das Acetat mit Äther extrahiert. Das Produkt wurde an Silikagel chromatographiert. Durch Elution mit 1 $> Äther in Benzol erhielt man einen Feststoff, der aus Methanol kristallisierte, wobei man 5|9 g 17(?(-Äthyl-pregn-5--en-3ß-ol-20-on-acetat erhielt.

Nach dem in dem vorhergehenden Beispiel beschriebenen Verfahren wurde diese Verbindung in 17 (X-Äthyl-progesteron übergeführt.

In analoger Weise wurden 6 (X,i7c^-Dimethyl-progesteron, ^(X-Propyl-desoxycorticosteronacetat und 17 &-Methyl-11ßhydroxy-progesteron hergestellt.

Beispiel 3

Eine Lösung des Magnesium-^ ^ '-Enolatsalzes von 160(-Methyl-pregn-5-en-3ß-ol-20-on, hergestellt durch Behandlung von 32 g Pregn-5,16-dien-3ß-ol-2O-on mit einer 0,96 m-Lösung von Methylmagnesiumbromid in 900 ml Tetrahydrofuran unter Stickstoffatmosphäre in Gegenwart von 2,5 g Kupfer-(I)-bromid, wurde sorgfältig unter Kühlen mit 200 ml Methyl;}odid behandelt und nach 5-stündigem Rühren, bei ^; Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch 5 Tage stehen gelassen. Das Produkt wurde durch Zersetzung des Grignard-Komplexes mit einer 10 #igen Ammoniumchloridlösung und anschließende Extraktion mit Äther isoliert. Der gewaschene

009819/1833
BAD ORiGJNAL

und getrocknete Extrakt wurde eingedampft und das Produkt aus Methanol kristallisiert, wobei man 17 g'160f,17$-Dimethylpregn-5-en-3ß-ol-20-on erhielt, die nach dem Verfahren von Beispiel 1 in 16o(,17o(-Dimethyl-progeeteron übergeführt wurden.

In analoger Weise wurden 16 <X-ithyl-17 progeBteron, 16o(-Butyl-170(-aethyl-progeBteron_> 16ö(-Methyl-17 OC-äthyl-progesteron, 6(*, 16 o(, 17<X -Trimethyl-progesteron, 6 0< »Methyl-16 O< -äthyl-17 <* -methyl-progest eron, 7 <*, 16 <*, 17 C* -Trimethyl-progesteron und 7 <*, 16 o(-Dimethyl-16 Oi-äthylprogesteron hergestellt,

Beispiel 4

56 ml einer 0,95 m-Iösung von Methylmagneeiumbromid in Tetrahydrofuran wurden unter Rühren auf 5 bis 7° C abgekühlt und mit einer Suspension von 400 mg Kupfer-(II)-aoetat in Tetrahydrofuran unter Stlekstoffatmosphäre behandelt und nach 15 Minuten eine Wauag von 5 g Pregna-5>16-dien-3 ß,21-diol-20-on-di%cetat In Tetrahydrofuran langsam zugegeben, wobei man die Temperatur des Reaktlonsgeaiaohea unter 10° C Melt.

Sas Rühren wurde fortgesetzt und nach 1,5 Stunden das Kühlbad entfernt und die Lösung Im Verlaufe weiterer.1,5 Stunden auf Raumtemperatur aufwärmen gelassen. Die Lösung

009819/1833

wurde neuerlich auf 7° C abgekühlt und 100 ml Methyl;)odid wurden vorsiohtig zugegeben, wobei man zunächst die Temperatur auf unter 10° 0 hielt. Nach beendeter Zugabe des Methyljodids ließ man die Temperatur der Lösung auf Raumtemperatur ansteigen und erwärmte anschließend 3 Tage zum rückfließenden Sieden. Die Lösung wurde hierauf zur Entfernung des Methyl^odids bis zum Kp. 63° C destilliert und nach dem Abkühlen der Rückstand in 300 ml einer eiskalten Lösung, enthaltend 10 g Ammoniumchlorid und 2,5 g Natriumthiοsulfat, gegossen. Das Produkt wurde mit Äther extrahiert und der Extrakt mit einer 5 #igen Ammoniumchloridlösung, Wasser, einer 2 n-Chlorwasserstoffsäurelösung und hierauf mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen. Der getrocknete Extrakt wurde über Nacht mit einem Gemisch aus Pyridin und Essigsäureanhydrid bei Raumtemperatur acetyl!ert und das acetylierte Produkt mit Hilfe von Xther isoliert. Der getrocknete Extrakt wurde mit Hexan verdünnt und nach dem Abdestillieren des Äthers die verbliebene Hexanlösung durch eine kurze Aluminiumoxydsäule geführt. Das Eluat und die Waschwasser wurden vereinigt und auf ein kleines Volumen eingeengt, wobei man 3,6 g eines Rohproduktes erhielt, das aus Methanol kristallisiert wurde.. Man erhielt so 2,4 g 16 σ(,17θ( -Dimethyl-pregn-5-en-3ß,21-diol-20-on-diacetat.

009819/1833

Diese Verbindung wurde durch Behandlung mit Aluminium-

isopropoxyd in die entsprechende ^ -3-Ketoverbindung übergeführt.

Auf gleiche Weise wurden 16 ^-Äthyl-17 ci-methyl-desoxycorticosteron, 160(-Propyl-^C^ -äthyl-desoxycorticosteron und 6 (X, 17o( -Dimethyl--16 c^-äthyl-desoxyoorticosteron
hergestellt.

Pat entansprüohe
009819/1833

Claims (3)

Patentansprüche

1. Verfahren zur 17^-Alkylierung von 20-Ketosteroiden der Pregnanreihe, dadurch gekennzeichnet , daß man ein J^ ^^²⁰^-20-Grignard-Enolat eines 20-Ketosteroids der Pregnanreihe mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

R - X ,

worin

R ein gesättigter, ungesättigter und/oder substituierter

Alkylrest und

Σ ein Halogenatom ist, zur Reaktion bringt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch, gekennzeichnet , daß man als Ausgangsprodukt das durch

1 ß
Reaktion eines /\^ -20-Ketosteroids mit einem Alkylmagnesium-

halogenid erhaltene 20-Grignard-Enolat der entsprechenden 16{X-Alkyl-^ '' ^O-hydroxyverbindung der Pregnanreihe verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man als Lösungsmittel ein aprotisch.es

009819/1833

ORfQrMAL INSPECTED

-fS

Lösungsmittel mit niederer Dielektrizitätskonstante verwendet.

4· Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet , daß nan neue 17&-Alkylsteroide der Pregnanreihe, der allgemeinen Formel

herstellt, in der

R₁ ein gesättigter, ungesättigter oder substituierter »Alkjl-

rest, vorzugsweise mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,

R₂ ein gesättigter oder ungesättigter Alkylrest, vorzugsweise

mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,

R- ein passerstoffatom, ein Alkylrest oder ein Halogenatom,

R. ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest,

X ein Wasserstoff- oder ein Fluoratom,

Y = H₂, H(OH) oder 0,

Z = H₁OH oder OAcyl ist und

- C₂ und

gesättigt oder ungesättigt sind

009819/1833