DE1518494A1

DE1518494A1 - Verfahren zur Herstellung von Carbalkoxyhydrazonen der Androstanreihe

Info

Publication number: DE1518494A1
Application number: DE19651518494
Authority: DE
Inventors: Romano Deghenghi
Original assignee: Ayerst Mckenna and Harrison Inc
Current assignee: Wyeth Canada Inc
Priority date: 1964-07-28
Filing date: 1965-07-28
Publication date: 1969-08-07
Also published as: US3225072A; NL6509571A; FR4835M; GB1074468A

Description

DR. IWG. F. WtTBSTHOFF

8 MUNOHKW 9 SCHWEIGEHSTHASSE

ON 23 OS 31

PBOTXOTPATXHX MUMOHJtN

1A-30 246

B e s ο h ν e i b u ng

zu der Patentanmeldung Ayerst, McKenna & Harrison, limited Saint Laurent, Kanada

betreffend

Verfahren zur Herstellung von Garbalko:xyliydrazonen

der Androstanreihe

•Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Steroidverbindungen, insbesondere bezieht sie sich auf Androstanderivate.

Die neuen erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen sind potente anabolische Mittel mit niedriger maskulinisierender Wirkung (androgenicify) und besitzen folgende Formel;

,2

RO-GG-NH-N

wobei R aus der G-ruppe der niedrigen Alk7flgruppen mit 1 bis 3

1 ' 2

Kohlenstoffatomen j R , R und R aus der Ö-ruppe Wasserstoff und Methyl, Z aus der G-ruppe Wasserstoff und Ohlor ausgewählb

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ist und die gestrichelten Linien fakultative Doppelbindungen darstellen, Y Wasserstoff oder Fluor, und Z die 0- und D-Ringe 'des üblichen Steroidkems, zusammen mit deren entsprechenden Substituenten.

Die neuen erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen werden hergestellt durch Umsetzen eines Garbalkoxyhydrazins ,mit- dem entsprechenden 3-Keton in einem geeigneten Lösungsmittel und Isolieren des gewünschten 3-0arbalko:xyhydrazone. Ein geeignetes Lösungsmittel ist Eisessig und die Reaktion wird vorzugsweise mehrere Stunden bei Räumtermperatur durchgeführt .

ungewöhnliches Merkmal der Erfindung iat das Vorliegen unerwarteter und überraschender biologischer Eigenschaften bei den erfindun^sgeiuäS hergestellten neuen Verbindungen, die ein sehr günstiges anabolisch zu androvenes Verhältnis, im Allgemeinen über demjenigen der entsprechenden Ausgangsverbindungen besitzen.

Die aiiabolischen Mittel sind brauchbar bei der beschleunigten G-enesung nach Operationen, bei der Unterstützung der Stickstoffretention und beim Aufbau von. Protuinresei'ven', bei der Behandlung von MuHknlscliwi-iche, und bei der ßekünn-j.i'un?-"' schlechten Appetiüa, GM.liexia oder Oateopor.oöi«. FJio können subkutan verabreicht oder intramuskulär injiziert werden

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oder oral gegeben werden. Derartige anabolische Mittel sind jedoch auch sowohl für Tier als auch für Menschen zur Erhöhung des Körpergewichts brauchbar.

Die erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen zeigen eine hervorragende Trennung aiiabolisclier von androgener Wirkung, wie es durch das Gewichtsverhältnis des Levators ani zu ventraler Prostata gemessen wird, mit Verhältnissen grosser als. Gleichheit. Einige derzeit verfügbare anabolische liittel, die in der Medizin verwendet werden, sind durch das Verhältnis von Levator ani zu ventraler Prostata von weniger al γ2 gekeiinzeiciinet, was die große Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen anzeigt.

Die folgenden Beispiele dienen hier zur Erläuterung, jedoch nicht zur Begrenzung der Erfindung.

Beispiel 1

Zu 3,0 g Ketn;-=-ltestosteron in 50 ml Eisessig werden 3,0 g Carbäthoryhydrazin zugegeben, (O₂HcO.00.WH.KH₂). Die Mischung wird bei ßaumteinperatur 16 Stunden gehalten und . dann in Eis—Wasser eingegossen und das Produkt auf einem Filter gesammelt. Kristallisation aus Methylenchlorid-HeXanmisohuirergibt 17^-Methyl-4—anärostan-l^-ol-3-carbäthoxyhydrazon mit einem Schmelzpunkt von 168 - 170 0.

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Beispiel 2

Zu 200 mg 17*i-Äthyl-19-n6r-18-methyl-4-andr-osten-Γ^ί-ol-3-on in 5 ml Essigsäure werden 200 mg öarbäthoxyhydrazin" zugegeben und die Mischung 22 Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Das Aufarbeiten nach Beispiel 1 liefert 17«5t-Äthyl-19-nor-18-methyl~4-androsten-li7^-ol-3-carbäthoxyhydrazon als feste Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 206 - 208⁰C.

Beispiel 3 '

Zu 1,0 g l'K.-Methyl-9ii-fluor-4-androsten-l^^>,l^r^i-diol- ' 3-on in Methylenchlorid (15 ml) und Essigsäure (20 ml) gelöst werden 1,0 g Oarbäthoxyhydrazin gegeben. Das Aufarbeiten nach den vorhergehenden Beispielen gefolgt von einer chromatographischen Reinigung auf Kieselerde gibt 17u£-Methyl-9fl(-f luor-4-androsten-lIl^, l^r^-diol-3-carbäthoxyhydrazon.

Wird Carbcnethoxyhydrazin (OH^O.OO.NH.liHg) für oarbäthoxyhydrazin verwendet, so erhält man das entsprechende 3-öarbomethoxyhydrazon.

Beispiel 4

Die folgenden Ausgangsprodukte werden mit den angegebenen Hydrazinderivaten nach den oben beschriebenen Verfahren behandelt und so die entsprechenden !Endprodukte erhalten:

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BAD ORlGiNAt

Ausgang sverb indung.

Hydrazinderivat RO-CO-NH-NHU

Endprodiakt

aoL-Met hy l-17/-pr opi onoxy androstan-3-on

l-en-3-on

r&t-Äthyl-19-nortestosteron 4--0hlor-testosteronacetat

Testosteronpropionat

19-Nortestosteron

R-OH, -

R=

Ii=CH., -

R=P₂H₅

R=CH^ -

R=C₂H₅

R=C

3^H7 l^/-Hydroxy-5id-andröstan 3-carbomethoxyhydrazon

17/i-Hy dr oxy- 5t^-and r 0 s t an 3-0 arb e t lioxyhy dr az on

3-oarbopropo2yliydrazon

5it-androstan-3-earbäthoxyhydrazon ί

l-Methyl-l^-ac et oxy-5?d-

androst-l-en-3-oarbäthoxyhydrazon

nor-4-androöt.en-3-oarboinetlioxyliydrazon

androöten-3-carbäthoxyhydrazon

17X-Methyl-4-hydroxy-4-

17/-Propionoxy-4-androsten-3-carbometh.oxyhydrazon .

l^f-Propionoxy-4-androsten-3-oarbäthoxyhydrazon

17/-Hydroxy-19-nor-4-androsten-3-carbopropoxy- hydrazon

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Bevorzugte Endprodukte sind rK-Methyl-4-androsten- ^3-carbäthoxyhydrazon, l^-Äthyl-19-nor-18-metliyl~ 4~androsten-r^-ol-3-carbätlioxyhydrazon, 17s(-inethyl-9odfluor-4-androsten-ll/i, 17/-diol-3-earbätho:xy:h.ydrazon, 17o( -Methyl-9«i -f luor-4~andr os t en-iyi, 17/-di ol-5-carbomethoxyhydrazon, 17/-Hydroxy~5^~androstan-3-oarbomethoxyhydrazon, 17^-Hydroxy-5ö(-andro atan-3-carbäthoxyhydrazon, 174~Hjdroxy-5)(-androötan-3-carbopropox3'"h.ydrazon, aoC-Methyl-l^-propionoxy-5sA-androstan-3-oarbäth.oxyliydrazon_} l-Meth.yl~r^-ace'toxy-^- andr ost-l-en-3-carbäthoxyhydrazon, 1% -Äthyl-17^-liydr oxy-19-nor-4-androsten-3-carbomethoxyhydrazon, 4-Chlor-l¹^- acetoxy-4~androsten-3-carbätb.ox2/'h.ydrazonj 17X -Me thy 1-4-hydroxy-4-androsten-17/^~ol-3-carbätlioxyhydrazon, Ylß-Propionoxy-4~androsten-3-carbomethoxyhyärazan^v _} 17^-Propionoxy-4-androsten-3-carbäthoxyh.ydrazon_> und androsten-3-Garbopropoxyliydrazon.

Insbesondere werden, die Verbindimgen I^ -Meth.yl-4-androsten-17y^-ol-3-car biI-blioiO/-hy 17o(-Äthy 1-19 ~nor-18-metliyl~4-andr ost en~17_i/i-ol-3 oarbätnoxyliydrazon;

oarbäthoxj/hydrazon j

carbomethoxyhydrazon;

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BAD ORIGINAL

TU~Ätliyl-l^r^-hydro2Qr-19~nor-4-andr ο st en-3-carbomethosyhydrazon;

17/$ -Propionosj'"—/}.-androst en-3-oarbometh.oxyliydrazon; 17oC-Hydr oxy-19-nor-4-andr ο st en-3-carb opr op oxyliydraz on; bevorzugt#

Patentansprüche

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Claims

PatentansprU c.h e

1, Verfahren zur Herstellung eines öarbalkoxyhydrazone der allgemeinen Formel '

RO-OO-NH-I'

wobei R aus der Gruppe der niedrigen Alkylgruppen mit 1 bis 3

12 3 Kohlenstoffatomen ausgewählt ist, R , R und R aus der Gruppe Wasserstoff und Methyl, X aus der Gruppe Wasserstoff und Chlor, und Y aus Wasserstoff und Fluor, und Z die 0-und D-Ringe eines Steroidkernes darstellen zusammen mit den entsprechenden Substituenten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Oarbalkoxyhydrazin der allgemeinen Formel,

RO-OO-TIH-WH₂ -

wobei R die obige Bedeutung besitzt, mit einem Androstanderivat der Formel,

■ - ■ *

,3

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BADORlGiNAL ,

12 3
wobei R₁-RjR, X, Y und Z die obige Bedeutung besitzen, in eineminerten Lösungsmittel umsetzt und das Oarb'alkoxyhydrazon gewinnt.
2. Verfahren nach Anspruch. 1 , dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion bei Raumtemperatur durchführt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch g e k e η η ζ e 1 c h η e t, daß man als Lösungsmittel Essigsäure verwendet. '"■·-.-
4. Verfaliren zur Herstellung eines .Garbalkoxyiiydrazons einer Steroidverbindung, wobei das Hydrazon aus der Gruppe l^rK-Methyl-4-androsten-17/-ol-3-carbalko^hydrazon_> 17öi-

Ä'thyl-19-nor-18-methyl-4-androsten-17/^-ol-3-carbalkoxyhydrazon, l^-Methyl-goi-fluor^-androsten-ll^ lT/^-diol-3-carbalkoxyhydrazon, 17^-Hydr oxy-5p(.-andro stan-3-carbalkoxyhydrazon, 2,?(-Methyl-17/^-propionoxy-5i<-androstan-3-carbalko2yhydrazon, l-Methyl-17_/^-acetoxy-5)i-androst-l-en-3-carbalkoxyhydrazon, ll^C-Äthyl-17/^-hydroxy-19-nor-4-androsten-3-carbalkoxyhydrazon, 4-Ghlor-17/^-acetoxy-4-androsten-3-carbalkoxyhydrazon, l^rfcC-Methyl-4-hydroxy-4-androsten-17/-ol-3-carbalkoxyhydrazon, 17c^-Propionoxy-4-androsten-3-carbalkoxyhydrazon und
hydrazon ausgewählt ist, wobei der Carbalkoxyrest 1 bis 3

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Kohlenstoffatome enthält, dadurch gekennz ei chn e t, daß man das entsprechende 3-Ketoandrostanderivat mit einem ι Carbalkoxyhydrazin 'der allgemeinen Formel

. EO-OO-M-IH₂

umsetzt, wobei R eine niedrige Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, in einem inerten Lösungsmittel und dann das "Carbalkoxyhydrazon gewinnt.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dai3 man die Umsetzung bei Baumtemperatur durchführt.
6. Verfahren nach Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel Essigsäure verwendet.

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