DE2011559A1 - Verfahren zur Herstellung von 9 alpha-Chlor-llbeta-hydroxy steroiden - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 9 alpha-Chlor-llbeta-hydroxy steroidenInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von 9ft-Chlor-.llß-hydroxysteroiden
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Stero-idverbindungen
der Teilformel I
■■■■=.'■ H(
■■■■=.'■ H(
0Il
dadurch gekennzeichnet, daß man auf Steroidverbindungen der Teil- ,
formel II · ■
II
t-Butylhypochlorit in einem inerten, mit Wasser nicht mischbaren
Lösungsmittel hoher Dielektrizitätskonstante in Gegenwart von Perchlorsäure einwirken laßt und gegebenenfalls anschließend im Verfahrensprodukt
anwesende Acyloxygruppen oder freie Hydroxygruppen in an sich bekannter V/eise verseift bzw. mit der letztlich gewünschten
Säure, verestert.
— 2 —
109839/1722
SCIIEKIIIG AG - 2 -
?Ü11559
Bekannt ist, dass bei der Umsetzung von ungesättigten Kohlenwasserstoffen
mit t~Butylhypochlorit in Grepnwart von Schv/efei-
oder Phosphorsäure die entsprechenden Schwefel- bzw. Phosphorsäurediester entstehen (J.Org.Chem. £5(1960)1835).
Weiterhin ist bekannt, dass t-Butylhypoehlorit bei Steroiden wie
z. B. Cholesterin als Oxydationsmittel unter gleichzeitiger Chlorierung wirkt, wobei das 6iü-Chlor-4-cholesten-3-on entsteht
(j.Am.Chem.Soo. ,75(1953)5489).
Nach dem U.S.P. 3 057 886 ist bekannt, dass wan zur Bildung
eines 9a-Chlor-llß-hydroxy-Steroids wässrige unterchlorige Säure
oder in Gegenwart von V/asser und einem inerten Lösungsmittel wie
tertiäre Alkohole z. B. t-Butanol, Aether wie z. B. Diäthylather,
Methylisopropylather, Dioxan und Ketone, gegebenenfalls in Gegenwart
einer starken Säure auf die Δ ' -Doppelbindung von Steroiden der Pregnanreihe Il-Chloramide, IT-ChI orimide oder Carbonsäurederivate
wie z. B. ET-Chloracetamid, einwirken lässt. Bei diesem Vcr-
\ fahren entsteht neben dem gewünschten 9ct-Chlor-llß-hydroxy-Steroid
als Nebenprodukt in beträchtlicher I-Ienge das unerwünschte 9a,llß-Dichlor-Steroid,
das sich nur schwierig abtrennen lässt.
- 3 BAO ORIGINAL
109839/1722
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung von 9a-Ghlorllß-hydroxysterciden
läßt nan t-Butylhypochlorit in einem ,inerten,
nicht mit V/asser mischbaren Lösungsmittel, wie z. B. Nitrokohlenwasserstoffe,
in Gegenwart von Perchlorsäure auf Δ""ν '-Steroide
einwirken. ..
Es ist daher überraschend, daß bei der Einwirkung von t-Butylhypochlorit
und Perchlorsäure in inerten, nicht mit V'asser r.iseh-
-1 -
baren Lösungsmitteln 9ot-Halogen-llß-hydroxysteroide praktisch rein
und in sehr guter Ausbeute erhalten werden. Das erfindungsgenäSe
Verfahren hat weiterhin den Vorteil·, daß keine nennensv/erten Hsbenreaktionen
wie die 9a,llß-Dichlorierung und die Allylchlörierung,
die zur 12a-Ghlor-A-^ ^-Verbindung führt, auftreten.
Die Reaktionstemperatur liegt im Bereich von.O C bis zur Zersetzungstemperatur
des t-Butylhypochalogenits , vorzugsv/eise im
Temperaturbereich zwischen O und 50 0C. Unter Lösungsmitteln mit
hoher Dielektrizitätskonstante sind solche Lösungsmittel zu verstehen,
die eine Dielektrizitätskonstante von mindestens 25 bei
25 0C haben. Beispielsweise seien genannt Nitromethan, Nitroäthan,
Nitrobenzol usw.
Die sich gegebenenfalls anschließende Verseifung bzw. Veresterung erfolgt in an sich bekannter Vfeise.
09839/17 22
SCHERITTG AG
1S59
Als Ausgangsprodukte kommen Ay(i '-Steroide infrage, die die
bei Steroidverbindungen üblichen Substituenten enthalten. Beispielsweise
seien genannt freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppen, z. B. in 3-, 16-, 17- und/oder 21-Stellung,
freie oder funktionell abgewandelte Ketogruppen, z. B. in 3-Stellung, vorzugsweise niedere Alkylgruppen, z. B. in 1-, 7-,
16- und/oder 18-Stellung, Halogenatome, z. B. in 2-, 4-, 6-,
7-, 9- und/oder 16-Stellung. Ein gegebenenfalls.anwesendes
5-ständiges Wasserstoffatom kann 5a- oder 5ß-konfiguriert sein.
Bevorzugte Ausgangsprodukte sind Δ-^ '-Steroiäverbindungen
der allgemeinen Formel III
—-Z
III , worin
Z für V/asserstoff oder eine Methylgruppe, Y für CH
3 =0
C=O
C=O
OR
.. .OR
und
CH2OR J=O
...OR
109839/ 1 722
mit R in der Bedeutung von Wasserstoff oder eines "AcyIrestee*,
steht. '; ·■■-."
Als Säurereste R kommen Reste von physiologisch verträglichen.
Säuren infrage· Bevorzugte Säuren sind Carbonsäuren"mit bis zu
15 Kohlenstoffatomen, Die Carbonsäuren können-auch ungesättigt,
^verzweigt, mehrbasisch oder in üblicher Weise, z. B. durch
Hydroxy- oder Aminogruppen oder Halogenatome, substituiert sein»
Geeignet sind auch cycloaliphatische, aromatische, gemischt
aromatisch-aliphatische oder heterocyclische Säuren, die ebenfalls
in geeigneter Yfeise substituiert sein können. Solche Säuren
sind z. B. ί Essigsäure, Propionsäure-, Buttersäure,. Valeriansäure,
Capronsäure, Önanthsäure, Undecy!saure, Trimethylessigsäure,
Diäthylessigsäure, t-Butylessigsäure, Phenylessigsäure, Cyclopentylpropionsäure, Ölsäure, Milchsäure, Mono-, Di- und
IriChloressigsäure, Aminoessigsäure,Bernsteinsäure, Adipinsäure,
Benzoesäure, Nicotinsäure, Perner kommen die gebräuchlichen anorganischen Säuren, wie z. B. Schwefel- und Phosphorsäure in
Betracht. ■
Die erfindungsgemässen Verbindungen sind entweder selbst wertvolle
Pharmazeutika, wie z. B. das bekannte Antiphlogisticum Clocortolon, oder dienen als Zwischenprodukte zur Herstellung
derselben« . . ·-.--."
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern,
■ 1098397 1722 _ 6 *■
SCHEIiIlIG AG - 6 - ^1111,,..
/υ» ιo o y
.'''oispiel 1
17,6 g 6a-Pluor-21-trimethyl£-cetoxy-lba-inetiiyl-l,4,9(ll)-pregnatrien-3,20-dion
werden in 35 ml Nitroäthan suspendiert und auf 40 C erwärmt. Dazu gibt man 13,2 ml 1 η Perchlorsäure. Dann worden
5,9 ml t-Butylhypochlorit innerhalb von 20 Minuten so zugetropft,
dass eine Temperatur von 45 0G nicht überschritten wird.
Man rührt noch 45 Minuten nach, lässt auf Raumtemperatur abkühlen, gibt 105 ml Metnanol hinzu, rührt die Suspension in 2,5 Liter Eiswasser
ein und rührt 1,5 Stunden nach. Der ausgefallene niederschlag wird abgesaugt, gewasenen, getrocknet und Kit heiosem Methanol
behandelt. Es werden 16,7 g 6a-i'1luor-9a-chlor-llio-hydroxy-2i-trimethylacetoxy-l6a~methyl~l,4-pre£nadien-3,20-diori
vom Schmelzpunkt 233 - 235 0C (Zersetzung) erhalten.
440 mg 6a-Fluor-21~trimethyiaeetoxy-16a-methyl-l ,4,9(ll)-pregnatrien-3,20-dion
werden in 4,5 ml Nitromethan suspendiert. Zu dieser
Suspension werden bei -f-5 C erst 0,5 ml 1 η Perchlorsäure und
danach 0,145 ml ΐ-Butylhypochlorit gegeben. Han rührt das Reaktionsgemisch
3,5 Stunden bei t5 0C. Danach wird das 6a-Fluor~
9a-chlor-llü-hydroxy-21-triraethylacetoxy-16a-iriöthyl-l,4-pregnadien-3}20-dion
abgesaugt, mit wenig liitroraethan gewaschen, getrocknet,
mit Methanol behandelt und erneut abgesaugt und getrocknet. Man erhält 310 mg vom Schmelzpunkt 233 - 235 C (Zersetzung).
_ 7 „
109839/1722
3 CHEBOG AG - 7 - ' ? Π 1 1 S 5 9 ■'
440 mg ea-Pluor^l-triinetliylacetoxy-löa-methyl-l, 4,9(Il)-pregnatrienv
3,20-dion werden in 4,5 ml liitrobenzol suspendiert und auf t5 0C
abgekühlt. Dazu gibt man erst 0,5 ml 1 η Perchlorsäure und dann
"0,145 ml t-Butylhypochlorit und rührt danach das Reaktionsgemisch
noch 3,5.Stunden bei. f 5 0C. Nach Beendigung der Reaktion werden 15 ml
Methanol hinzugefügt und das ausgefallene Produkt abgesaugt, gewaschen, getrocknet, mit Hethanöl behandelt, erneut abgesaugt und
getrocknet. Es werden 380 mg 6a-Fluor~9a-chlo.r-llß-hydroxy-21-trimethylacetoxy-16a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion
vom Schmelzpunkt 233 - 235 0O (Zersetzung) erhalten» ·.
2,3 g 6a-Pluor-21-hexanoyloxy-16a-methyl-l,4,9(ll)-pregnatrien-^
3,20-dion werden in 2,3 ml llitroäthan suspendiert und auf 40 0G
erwärmt. Dazu gibt man erst 1,7 ml 1 η Perchlorsäure und danach
0,75 ml t-Butylhypochlorit und rührt anschliessend das Reaktionsgemisch 30 Minuten bei 40 0G. Danach werden 11,5 ml hinzugefügt,
noch 5 Minuten gerührt und dann die Lösung langsam in 350 ml
Wasser, das 570 mg Natriumsulfit enthält, eingegossen. Man rührt
mehrere Stunden bei 0 C und saugt den ausgefallenen Niederschlag
ab, wäscht mit Wasser neutral, trocknet und kristallisiert aus
Aceton/Hexan um. Es werden 1,7 g6a-Inluor-9oc-ehlor-llß-hydroxy-21-hexanoyloxy-16a-raethyl-l,4-pregnadien-3,20-dion
vom Sclinielzpunkt 157 - 159 °C erhalten.
109839/172-2
772 mg 17a-Hydroxy-21-aeetoxy-4,9(ll)-pregnadien-3»20-dion werden
in 1,55 ml Hitroäthan suspendiert, auf 40 G erwärmt, erst mit
0,74 ml i η Perchlorsäure und dann mit 0,29 ml t-Butylhypochlorit
versetzt, Han rührt das Reaktionsgemisch 30 Minuten bei 40 0C,
kühlt auf Raumtemperatur ab, versetzt mit 8 ml Methanol, rührt
5 Minuten nach und giesst das Reaktionsgemisch in 250 ml Wasser,
das 0,5 g Natriumsulfit enthält, Es wird noch 2 Stunden gerührt,
anschliessend der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet, das Rohprodukt mit Methanol gewaschen
und aus Aethanol umkristallisiert. Es wird 9cc-Chlor-llß-r
17a-dihydroxy-21-acetoxy-4-pregnen~3,20-dion vom Schmelzpunkt
192 - 194 0C (Zersetzung) erhalten.
Analog Beispiel 6 wird 17a,21-Dihydroxy-4,9(11)-pregnadien-3,20-dion
mit t-Butylhypochlorit umgesetzt, tfobei 9a-Ghlor-llß,17ay21·
trihydroxy~4-pregnen-3,20-d:
(Zersetzung) erhalten wird.
™ trihydroxy~4-pregnen-3,20-dion vom Schmelzpunkt 224 - 226 0C
109839/1722 - 9 -
Claims (2)
- Patentansprüchel) Verfahren zur Herstellung von Sterqidverbindungen der Teil formel Γeidadurch gekennzeichnet, daß man auf entsprechende .Δ ^ '-Steroide der Teilformel II11IIt-Butylhypochlorit in einem inerten, mit Wasser.nicht mischbaren Lösungsmittel hoher Dielektrizitätskonstante in Gegenwart von Perchlorsäure einwirken läßt und gegebenenfalls anschließend.im Verfahrensprodukt anwesende A.cyloxygrupperL oder freie Hydroxygruppen in an sich bekannter Weise verseift und mit der letzt-' lieh gewünschten Säure verestert.. .- 10 -109839/1722SCHEiiliiG AG2Ü11559
- 2) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gelcermaeichnet, daßman von A^' ''-Steroiden der allgemeinen Formel ±11 ausgeht,* N0'-^vIIIworin Z für Wasserstoff oder eine Methylgruppe und Y fürCIICH2ORCH2ORC=O , 0=0 f C=Ound/c\Vx..OHV. ..0Iimit R in der Bedeutung von Wasserstoff oder eines Acylrestes, steht.1 0 9 8 3 3 / ΓΠ 2 ,
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E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
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