DE2011559A1

DE2011559A1 - Verfahren zur Herstellung von 9 alpha-Chlor-llbeta-hydroxy steroiden

Info

Publication number: DE2011559A1
Application number: DE19702011559
Authority: DE
Inventors: Rainer Dr. 4619 Bergkamen; Kaspar Emanuel Dr. 4618 Kamen. MP Philippson
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1970-03-07
Filing date: 1970-03-07
Publication date: 1971-09-23
Also published as: GB1340769A; CH568337A5; YU34139B; DE2011559C3; FR2084260A5; DK129040C; NL7103080A; US3729495A; DK129040B; YU52071A; DE2011559B2; SU434650A3; JPS547791B1

Description

Verfahren zur Herstellung von 9ft-Chlor-.llß-hydroxysteroiden

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Stero-idverbindungen der Teilformel I
■■■■=.'■ H(

⁰Il

dadurch gekennzeichnet, daß man auf Steroidverbindungen der Teil- , formel II · ■

II

t-Butylhypochlorit in einem inerten, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel hoher Dielektrizitätskonstante in Gegenwart von Perchlorsäure einwirken laßt und gegebenenfalls anschließend im Verfahrensprodukt anwesende Acyloxygruppen oder freie Hydroxygruppen in an sich bekannter V/eise verseift bzw. mit der letztlich gewünschten Säure, verestert.

BAD ORIOINAL

— 2 —

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SCIIEKIIIG AG - 2 -

?Ü11559

Bekannt ist, dass bei der Umsetzung von ungesättigten Kohlenwasserstoffen mit t~Butylhypochlorit in Grepnwart von Schv/efei- oder Phosphorsäure die entsprechenden Schwefel- bzw. Phosphorsäurediester entstehen (J.Org.Chem. £5(1960)1835).

Weiterhin ist bekannt, dass t-Butylhypoehlorit bei Steroiden wie z. B. Cholesterin als Oxydationsmittel unter gleichzeitiger Chlorierung wirkt, wobei das 6iü-Chlor-4-cholesten-3-on entsteht (j.Am.Chem.Soo. ,75(1953)5489).

Nach dem U.S.P. 3 057 886 ist bekannt, dass wan zur Bildung eines 9a-Chlor-llß-hydroxy-Steroids wässrige unterchlorige Säure oder in Gegenwart von V/asser und einem inerten Lösungsmittel wie tertiäre Alkohole z. B. t-Butanol, Aether wie z. B. Diäthylather, Methylisopropylather, Dioxan und Ketone, gegebenenfalls in Gegenwart einer starken Säure auf die Δ ' -Doppelbindung von Steroiden der Pregnanreihe Il-Chloramide, IT-ChI orimide oder Carbonsäurederivate wie z. B. ET-Chloracetamid, einwirken lässt. Bei diesem Vcr- \ fahren entsteht neben dem gewünschten 9ct-Chlor-llß-hydroxy-Steroid als Nebenprodukt in beträchtlicher I-Ienge das unerwünschte 9a,llß-Dichlor-Steroid, das sich nur schwierig abtrennen lässt.

- 3 BAO ORIGINAL

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Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung von 9a-Ghlorllß-hydroxysterciden läßt nan t-Butylhypochlorit in einem ,inerten, nicht mit V/asser mischbaren Lösungsmittel, wie z. B. Nitrokohlenwasserstoffe, in Gegenwart von Perchlorsäure auf Δ""ν '-Steroide einwirken. ..

Es ist daher überraschend, daß bei der Einwirkung von t-Butylhypochlorit und Perchlorsäure in inerten, nicht mit V'asser r.iseh-

-1 -

baren Lösungsmitteln 9ot-Halogen-llß-hydroxysteroide praktisch rein und in sehr guter Ausbeute erhalten werden. Das erfindungsgenäSe Verfahren hat weiterhin den Vorteil·, daß keine nennensv/erten Hsbenreaktionen wie die 9a,llß-Dichlorierung und die Allylchlörierung, die zur 12a-Ghlor-A-^ ^-Verbindung führt, auftreten.

Die Reaktionstemperatur liegt im Bereich von.O C bis zur Zersetzungstemperatur des t-Butylhypochalogenits , vorzugsv/eise im Temperaturbereich zwischen O und 50 ⁰C. Unter Lösungsmitteln mit hoher Dielektrizitätskonstante sind solche Lösungsmittel zu verstehen, die eine Dielektrizitätskonstante von mindestens 25 bei 25 ⁰C haben. Beispielsweise seien genannt Nitromethan, Nitroäthan, Nitrobenzol usw.

Die sich gegebenenfalls anschließende Verseifung bzw. Veresterung erfolgt in an sich bekannter Vfeise.

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SCHERITTG AG

1S59

Als Ausgangsprodukte kommen A^y(i '-Steroide infrage, die die bei Steroidverbindungen üblichen Substituenten enthalten. Beispielsweise seien genannt freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppen, z. B. in 3-, 16-, 17- und/oder 21-Stellung, freie oder funktionell abgewandelte Ketogruppen, z. B. in 3-Stellung, vorzugsweise niedere Alkylgruppen, z. B. in 1-, 7-, 16- und/oder 18-Stellung, Halogenatome, z. B. in 2-, 4-, 6-, 7-, 9- und/oder 16-Stellung. Ein gegebenenfalls.anwesendes 5-ständiges Wasserstoffatom kann 5a- oder 5ß-konfiguriert sein.

Bevorzugte Ausgangsprodukte sind Δ-^ '-Steroiäverbindungen der allgemeinen Formel III

—-Z

III , worin

Z für V/asserstoff oder eine Methylgruppe, Y für CH

3 =0

C=O

OR

.. .OR

und

CH₂OR J=O

...OR

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mit R in der Bedeutung von Wasserstoff oder eines "AcyIrestee*, steht. '^; ·■■-."

Als Säurereste R kommen Reste von physiologisch verträglichen. Säuren infrage· Bevorzugte Säuren sind Carbonsäuren"mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen, Die Carbonsäuren können-auch ungesättigt, ^verzweigt, mehrbasisch oder in üblicher Weise, z. B. durch Hydroxy- oder Aminogruppen oder Halogenatome, substituiert sein» Geeignet sind auch cycloaliphatische, aromatische, gemischt aromatisch-aliphatische oder heterocyclische Säuren, die ebenfalls in geeigneter Yfeise substituiert sein können. Solche Säuren sind z. B. ί Essigsäure, Propionsäure-, Buttersäure,. Valeriansäure, Capronsäure, Önanthsäure, Undecy!saure, Trimethylessigsäure, Diäthylessigsäure, t-Butylessigsäure, Phenylessigsäure, Cyclopentylpropionsäure, Ölsäure, Milchsäure, Mono-, Di- und IriChloressigsäure, Aminoessigsäure,Bernsteinsäure, Adipinsäure, Benzoesäure, Nicotinsäure, Perner kommen die gebräuchlichen anorganischen Säuren, wie z. B. Schwefel- und Phosphorsäure in Betracht. ■

Die erfindungsgemässen Verbindungen sind entweder selbst wertvolle Pharmazeutika, wie z. B. das bekannte Antiphlogisticum Clocortolon, oder dienen als Zwischenprodukte zur Herstellung derselben« . . ·-.--."

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern,

■ 1098397 1722 _ ₆ *■

SCHEIiIlIG AG - 6 - ^₁₁₁₁,,..

/υ» ιo o y

.'''oispiel 1

17,6 g 6a-Pluor-21-trimethyl£-cetoxy-lba-inetiiyl-l,4,9(ll)-pregnatrien-3,20-dion werden in 35 ml Nitroäthan suspendiert und auf 40 C erwärmt. Dazu gibt man 13,2 ml 1 η Perchlorsäure. Dann worden 5,9 ml t-Butylhypochlorit innerhalb von 20 Minuten so zugetropft, dass eine Temperatur von 45 ⁰G nicht überschritten wird. Man rührt noch 45 Minuten nach, lässt auf Raumtemperatur abkühlen, gibt 105 ml Metnanol hinzu, rührt die Suspension in 2,5 Liter Eiswasser ein und rührt 1,5 Stunden nach. Der ausgefallene niederschlag wird abgesaugt, gewasenen, getrocknet und Kit heiosem Methanol behandelt. Es werden 16,7 g 6a-i'¹luor-9a-chlor-llio-hydroxy-2i-trimethylacetoxy-l6a~methyl~l,4-pre£nadien-3,20-diori vom Schmelzpunkt 233 - 235 ⁰C (Zersetzung) erhalten.

Beispiel 2

440 mg 6a-Fluor-21~trimethyiaeetoxy-16a-methyl-l ,4,9(ll)-pregnatrien-3,20-dion werden in 4,5 ml Nitromethan suspendiert. Zu dieser Suspension werden bei -f-5 C erst 0,5 ml 1 η Perchlorsäure und danach 0,145 ml ΐ-Butylhypochlorit gegeben. Han rührt das Reaktionsgemisch 3,5 Stunden bei t5 ⁰C. Danach wird das 6a-Fluor~ 9a-chlor-llü-hydroxy-21-triraethylacetoxy-16a-iriöthyl-l,4-pregnadien-3}20-dion abgesaugt, mit wenig liitroraethan gewaschen, getrocknet, mit Methanol behandelt und erneut abgesaugt und getrocknet. Man erhält 310 mg vom Schmelzpunkt 233 - 235 C (Zersetzung).

_ 7 „

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3 CHEBOG AG - 7 - ' ? Π 1 1 S 5 9 ■'

Beispiel 3

440 mg ea-Pluor^l-triinetliylacetoxy-löa-methyl-l, 4,9(Il)-pregnatrienv 3,20-dion werden in 4,5 ml liitrobenzol suspendiert und auf t5 ⁰C abgekühlt. Dazu gibt man erst 0,5 ml 1 η Perchlorsäure und dann "0,145 ml t-Butylhypochlorit und rührt danach das Reaktionsgemisch noch 3,5.Stunden bei. f 5 ⁰C. Nach Beendigung der Reaktion werden 15 ml Methanol hinzugefügt und das ausgefallene Produkt abgesaugt, gewaschen, getrocknet, mit Hethanöl behandelt, erneut abgesaugt und getrocknet. Es werden 380 mg 6a-Fluor~9a-chlo.r-llß-hydroxy-21-trimethylacetoxy-16a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 233 - 235 ⁰O (Zersetzung) erhalten» ·.

Beispiel 4

2,3 g 6a-Pluor-21-hexanoyloxy-16a-methyl-l,4,9(ll)-pregnatrien-^ 3,20-dion werden in 2,3 ml llitroäthan suspendiert und auf 40 ⁰G erwärmt. Dazu gibt man erst 1,7 ml 1 η Perchlorsäure und danach 0,75 ml t-Butylhypochlorit und rührt anschliessend das Reaktionsgemisch 30 Minuten bei 40 ⁰G. Danach werden 11,5 ml hinzugefügt, noch 5 Minuten gerührt und dann die Lösung langsam in 350 ml Wasser, das 570 mg Natriumsulfit enthält, eingegossen. Man rührt mehrere Stunden bei 0 C und saugt den ausgefallenen Niederschlag ab, wäscht mit Wasser neutral, trocknet und kristallisiert aus Aceton/Hexan um. Es werden 1,7 g6a-Iⁿluor-9oc-ehlor-llß-hydroxy-21-hexanoyloxy-16a-raethyl-l,4-pregnadien-3,20-dion vom Sclinielzpunkt 157 - 159 °C erhalten.

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Beispiel 5

772 mg 17a-Hydroxy-21-aeetoxy-4,9(ll)-pregnadien-3»20-dion werden in 1,55 ml Hitroäthan suspendiert, auf 40 G erwärmt, erst mit 0,74 ml i η Perchlorsäure und dann mit 0,29 ml t-Butylhypochlorit versetzt, Han rührt das Reaktionsgemisch 30 Minuten bei 40 ⁰C, kühlt auf Raumtemperatur ab, versetzt mit 8 ml Methanol, rührt 5 Minuten nach und giesst das Reaktionsgemisch in 250 ml Wasser, das 0,5 g Natriumsulfit enthält, Es wird noch 2 Stunden gerührt, anschliessend der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet, das Rohprodukt mit Methanol gewaschen und aus Aethanol umkristallisiert. Es wird 9cc-Chlor-llß-_r 17a-dihydroxy-21-acetoxy-4-pregnen~3,20-dion vom Schmelzpunkt 192 - 194 ⁰C (Zersetzung) erhalten.

Beispiel 6

Analog Beispiel 6 wird 17a,21-Dihydroxy-4,9(11)-pregnadien-3,20-dion mit t-Butylhypochlorit umgesetzt, tfobei 9a-Ghlor-llß,17a_y21· trihydroxy~4-pregnen-3,20-d:

(Zersetzung) erhalten wird.

™ trihydroxy~4-pregnen-3,20-dion vom Schmelzpunkt 224 - 226 ⁰C

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Claims

Patentansprüche

l) Verfahren zur Herstellung von Sterqidverbindungen der Teil formel Γ

ei

dadurch gekennzeichnet, daß man auf entsprechende .Δ ^ '-Steroide der Teilformel II

11

II

t-Butylhypochlorit in einem inerten, mit Wasser.nicht mischbaren Lösungsmittel hoher Dielektrizitätskonstante in Gegenwart von Perchlorsäure einwirken läßt und gegebenenfalls anschließend.im Verfahrensprodukt anwesende A.cyloxygrupperL oder freie Hydroxygruppen in an sich bekannter Weise verseift und mit der letzt-' lieh gewünschten Säure verestert.. .

- 10 -

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SCHEiiliiG AG

2Ü11559
2) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gelcermaeichnet, daß

man von A^' ''-Steroiden der allgemeinen Formel ±11 ausgeht,

* N

0'

-^v

III

worin Z für Wasserstoff oder eine Methylgruppe und Y für

CII

CH₂OR

CH₂OR

C=O , 0=0 _f C=O

und

/^c\

V_x..OH

V. ..0Ii

mit R in der Bedeutung von Wasserstoff oder eines Acylrestes, steht.

1 0 9 8 3 3 / ΓΠ 2 ,