DE1643017A1 - Verfahren zur Herstellung von 6-Chlor-delta?-pregnadienen - Google Patents

Description

Verfahren zur Herstellung von 6~Chlor~A ' pregnadtenen

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Unter den ö-Chlor-A * -pregriadienen sind einige Vertreter mit therapeutisch wertvollen Eigenschaften bekannt. Genannt seien beispielsweise 6-Chlor-A ' ~pregnadien-17a-al-.j5_JI20-dion-acetat, o-Chlor-locumethyl-A ^J -pregnadien-^a-.ol-J, 20-dion und 6-Chlor-

4 6 ·

l,2a-methylen-A * -pregnadien-170-01-5,20-dion sowie deren

17-Acetate.

Diese Verbindungen wurden bisher ausschließlich aus den entsprechenden 6,7Ot-Epoxiden hergestellt. Zur Einführung eines 6-ständigen Chloratoms werden die 6,7o-Epoxide mit Chlorwasserstoffsäure nach den bekannten Regeln von Plattner-Pürst zu den 6ß-Chlor-7o-hydroxyverbindungen geöffnet und reagieren unter Wasseraustritt weiter zu den 6-Chlor-A ' -pregnadienen.

Es wurde nun gefunden, daß die bisher noch nicht bekannten, jedoch leicht zugänglichen entsprechenden 6,7ß-Epoxide mit Chlor-

'■ ■ 4 6 wasserstoff überraschenderweise ebenfalls in die 6-Ghlor-Ä ' pregnadiene übergehen. Der erfindungsgemäße Ablauf der Reaktion überrascht umsomehr, als man In Übereinstimmung mit der Regel

4 6 von Plattner und Purst die Bildung von 7-ChIOr-A^* -pregnadienen

hätte erwarten müssen.

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Die Erfindung betrifft demnach ein Verfahren zur Herstellung von

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D-Chlor-Δ * -pregnadienen der allgemeinen Formel

worin R₁. und R₂ Jedes für sich Wasserstoff oder beide gemeinsam eine Methylengruppe, R^ Wasserstoff, eine Methyl- oder eine freie oder veresterte Hydroxygruppe und R₁, eine freie oder veresterte Hydroxygruppe oder R und R₂, gemeinsam eine Dialkylmethylendioxy- oder Alkylpheny!methyl endioxygruppe oder Methylengruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein entsprechendes 6,7ß-Epoxid mit Chlorwasserstoffsäure behandelt und gegebenenfalls eine im Verlauf der Reaktion aus einer 1,2a- bzw. l6,17a-Methylengruppe entstandene lot- bzw. löa-Chlormethylgruppe mittels einer Base in die 1,20- bzw. 16,17«-Methylengruppe zurückverwandelt und gewünscht enfalls anschließend vorhandene, freie Hydroxygruppen verestert· · - ^ .

Die Öffnung des 6,7ß-Epoxids mit Chlorwasserstoffsäure unter Wasserabspaltung und Ausbildung der ö-Chlor-A -Gruppierung wird in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels durchgeführt. Als inerte Lösungsmittel kommen beispielsweise in Betrachts Carbonsäuren, wie Essigsäure, Kohlenwasserstoffe, wie Hexan, chlorierte Kohlen*· Wasserstoffe, wie Chloroform,oder Äther, wie Dioxan und Tetrahydrofuran. Bei Anwesenheit einer l,2o- bzw. l6,17o-Methylen-

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gruppe wird gleichzeitig der Cyclopropanring unter Bildung einer la- bzw. loa^Chlormethylgruppe geöffnet, so daß man zur Rückbildung des Cyclopropanringes das Reaktionsprodukt anschließend noch mit einer Base behandeln muß. Als Basen kommen sowohl anorganische, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, alsauch organische Basen, wie Kollidin, Lutidin, Pyridin usw. in Frage. Bei Verwendung anorganischer Basen wird die Chlorwasserstoffabspaltung zweckmäßigerweise in alkoholischer Lösung vorgenommen. Als Reaktionstemperaturen sind vorzugsweise die Siedetemperaturen · der betreffenden Lösungsmittel geeignet» Der gewünschte Ring- " Schluß zum 1,2-Methylen kann aber auch durch bloße Filtration der-in einem organischen Lösungsmittel gelösten 1-Halomethylverbindung über Aluminiumoxid erfolgen, wobei die Anwendung erhöhter Temperaturen überflüssig wird·

Die Veresterung kann nach den bekannten Methoden durchgeführt werden. Speziell genannt seien der Umsatz mit Säureanhydrid bzw. -halogenid in Gegenwart saurer oder basischer Reagenzien oder der Umsatz mit der gewünschten Säure in Gegenwart von Tri- ä fluoressigsäureanhydrid«

Als Säurereste kommen alle die in Frage, die sich von solchen Säuren ableiten, die in der Steroidchemie gebräüchlicherweise für Veresterungen angewandt werden·-Bevorzugte Säuren sind die mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen, insbesondere niedere und mittlere aliphatische Carbonsäuren. Weiterhin können die Säuren auch ungesättigt, verzweigt, mehrbasisch oder lh üblicher Weise, z. B. durch Hydroxyl-, Aminogruppen oder Halogenatome,

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substituiert sein* Geeignet sind auch cycloaliphatische, aromatische, gemischt aromatisch-aliphatische oder heterocyclische Säuren, die ebenfalls in üblicher wieise substituiert sein können. Als bevorzugte Säuren zur Ausbildung des Acylrestes seien bei- ·- spielsweise genannt: Essigsäure, Propionsäure, Gapronsäure, önanthsäure, Undecylsäure, ölsäure, Trimethylessigsäure, Halogenessigsäure, Cyclopentylpropionsäure, Pheny!propionsäure, Phenylessigsäure, Phenoxyessigsäure, Dialkylaminoessigsäure., Piperidinoessigsäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure u.a.; ferner die gebräuchlichen anorganischen Säuren, wie z. B. Schwefel- und Phosphorsäure β

Die als Ausgangsstoffe des erfindungsgemäßen Verfahrens dienenden, in der Literatur bisher nicht beschriebenen 6,7ß-Epoxide werden beispielsweise wie folgt hergestelltί

hf.

Auf 8,0 g Δ ' -Pregnadien-^a-ol-^ao-dion-acetat in I50 ml Ameisensäure läßt man 2,5 ml tert.-Butylhypochlorit unter Rühren einwirken. Nach einer Reaktionszeit von einer halben Stunde auf dem Dampfbad und 3 weiteren Stunden bei Raumtemperatur wird die Reaktionslösung tropfenweise mit 15Ο ml Eiswasser versetzt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet. Das so erhaltene rohe 7<x-Chlor-A -pregnen-6ß,17ot-diol-3,20-dion-6-formiat«17-acetat wird in 50 ml Methanol gelöst, mit einer Lösung von 100 mg Kaliumcarbonat in 5 ml Wasser versetzt und 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Dann wird die Reaktionslösung mit Essigsäure neutralisiert und im Vakuum weitgehend eingeengt. Nach Eiswaspir^bl.||ng,;Wii^^der ausgefallene Niederschlag abge-

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saugt, gewaschen und getrocknet· Man erhält 2;5g 6,Tß-Oxido-A-pregnen-17a-.ol-5_i20-dion-aeetat_e

In analoger Weise werden die 6,7ß-Epoxide entsprechender 1,2 a-Methylen-, I,2a;i6,l7a-Dimethylen-*, loa-Methyl- und l6a-Hydroxyderivate hergestellt. Bei in l,2a-Stellung methylenierten Pregnadienen ist die Umsetzung mit terte-Butylhypöchlorit und Ameisensäure jedoch schon nach einer Stunde bei Raumtemperatur beendet e

Beispiel 1 ■

500 mg 6,7ß-Oxido-l,2a-methylen-A -pregnen-17a-ol~;5,2Q-dion-acetat (F. 241-242° C) werden in 25 ml Eisessig mit trockenem Chlorwasserst off gas gesättigt und 20 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Es wird in Eiswasser eingerührt, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt und in Methylenchlorid aufgenommen· Die organische Phase wird mit Nätriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum zur Trooknegedampft. Das so erhaltene rohe ö-Chlor-lct-chiorinethyl-A ' -pfegnadien-17C^||i-ol- ä 5,20-dion-acetat wird in 20 ml Kollidin 30 Minuten unter, einem Stickstoffstrom unter Rückfluß erhitzt· Danach wird in Äther aufgenommen, mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum zur Trockne gedampft. Es werden, nach Auftrennuhg über präparative Dünnschichtchromatographie und Umfcristaiiisation aus Isopropyläther, 290 mg 6-0ωόΡ-«1,2α-methylen-Δ * -pregnadien-l7&-ol-3,2O...dion-acetat vom Schmelzpunkt 198,5■ - 199*5° C erhalten. *
W: € ₂₈₅ = 17 600 ORIGINAL INSPECTED

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Beispiel 2

400 rag 6,.7ß-0xido-l, 2ct-methylen-A-pregnen-17O-O1-3, 20-dionacetat werden in l6 ml absolutem Dioxan mit 5,6 ml 4,4 n-Chlorwass er st off säure in Dioxan versetzt und 90 Minuten bei Baumtemperatur stehengelassen. Danach wird in Eiswasser eingerührt, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, neutral gewaschen und getrocknet*

Das so erhaltene Substanzengemisch von 6-Chlor-l,2oc-methylen-Δ * -pregnadien-170-01-3,20-dion-acetat und 6-Chlor-ia-chlor-

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methyl-Δ ' -pregnadien-17ot-ol-3,20-dion-acetat wird in I5 ml Kollidin 30 Minuten in einem Stickstoffstrom unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird dann wie in Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet und gereinigt. Es werden 245 mg 6-Chlor-l,2a-

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methylen-Δ * -pregnadien-lTO-ol-^,20-dion-acet.at vom Schmelzpunkt 199 - 200° C erhalten.
UV.: & _Oo, = 17 600

Beispiel 3

1,2 g 6,7B-OxIdO-1,2a-methylen-A -pregnen~17a-ol-3,20-dioncapronat werden in 60 ml- Eisessig mit trockenem Chlorwasserstoff gesättigt und 20 Stunden bei Raumtemperatur·stehengpLassen. Die Reaktionslösung wird dann in Eiswasser eingerührt, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt und in Methylenohlorid aufgenommen. Die mit Natriumhydrogencarbpnatlösung und Wasser gewaschene und über Natriumsulfat getrocknete organische Phase wird zur Trockne gedampft. Das so erhaltene rohe 6-Chlor-

4 6
1 o-ohlormethyl-'A ' -pregnadlen-lTa-fOl^, 20-dion-capronat wird

ORIGtNA-LlNSPECTHO 109816/1966 - .... " "^?"

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in 15 ml Benzol gelöst und auf eine mit 15 g Aluminiumoxid (basisch, Aktivitätsstufe II) beschickte Säule gegeben. Man läßt die Säule 15 Stunden bei Raumtemperatur stehen und eluiert dann mit Benzol 0,6 g 6-Chlor-l,2a-methylen-A * -pregnadien-^o-ol-3,20-dion-capronat als Öl.
W.: * ₂g₂ = 17 200

Beispiel 4 .-

45O mg ö^ß-Oxido-loöc-methyl-l^a-methylen-A -pregnen-170-ol-3,20-dion-acetat werden - unter den in Beispiel 1 beschriebenen Bedingungen- in 6-Chlor-l6a-methyl-l,2a-methylen-A" ' -pregnadien-17a-ol-5,20-dion-acetat überführt. Ausbeute:215 mg vom Schmelzpunkt 204 - 206° C.

UV: £_2Bl =17 300

Beispiel5

800 mg 6,7ß-Oxido-l6a,17oudimethylmethylendiOxy-l,2a-methylen-Δ -pregnen-3,20-dion werden - unter den in Beispiel 2 beschriebenen Bedingungen - in 6-Chlor-l6a,l7a-dimethylmethylendioxy-1,2oc-methylen-Δ * -pregnadien-3,20-dion überführt. Ausbeute: 655 mg vom Schmelzpunkt 297 - 50O⁰ C.
UV:£ g_8l= 17 100

Beispiel 6

4 ■■■"'"

600 mg 6,7ß-0xido-l,2a-methylen-A -pregnen~17a-ol-j5,20-dion (F: 28O -'285° C) werden - unter den-in Beispiel 1 beschrie-

■ ' . -8- P.996/50.3.1967

benen Bedingungen - in 6-Chlor-l,2a--methylen-A * -pregnadien-17a-ol-«5*20-dion überführt» Ausbeute: 351 mg vom Schmelzpunkt 240 - 242° C,

^ = 17 200

Beispiel 7

120 mg 6,7ß-Oxido-A -pregnen-^o-ol-;?, 20-dion-acetat werden - unter den in Beispiel 1 beschriebenen Bedingungen - in

u (Z ■■■■·.

6-Chlor~A * -pregnadien-^o-ol-^,20-dion-acetat überführt.

Ausbeuteϊ 76 mg vom Schmelzpunkt 20J - 205° C. UV: f₂₈₄ = 22 700

Beispiel 8

4
90 mg 6,713-Oxido-l6a-methyl-A Tpregnen-170-01-3,20-dion-acetat werden - unter den in Beispiel 1 beschriebenen Bedingungen in 6-Chlor-l6a-methyl-A ' -pregnadien-17α-ol-3,20-dion überführt, Ausbeute: 57 mg vom Schmelzpunkt 19I - 192° C. UV: ^₂₈₄ = 22 100

Beispiel 9

4 100 mg 6,7ß-Oxido-l,2a;l6_J17o-dimethylen-A -pregnen-^^O-dion werden - unter den in Beispiel 1 beschriebenen Bedingungen - in 6-Chlor-l,2α;16,17cudimethylen-A ' -pregnadien-3,20-dion überführt. Ausbeute: 4j mg vom Schmelzpunkt 23Ο - 23I⁰ C. uv: ^₂₈₂ = 17 100

ORlGINAl. INSPECTEO

1 Q 9 81 fi / 1 '-H^

Claims (1)

1. *996/30.3.1967

   Pa tent a η s ρ ν u c h

   hf. ""■-'■-Verfahren zur Herstellung von 6-ChIOr-A * -pregnadlenen der allgemeinen Formel

   ^ ο

   --R₂

   worin R, und R₂ jedes für sich Wasserstoff oder beide gemeinsam eine Methylengruppe., R^ Wasserstoff, eine Methyl« oder eine freie oder veresterte Hydroxygruppe und Rk_ eine freie oder veresterte Hydroxygruppe oder R, und R^, gemeinsam eine Dialkylmethylendioxy- oder Alkylphenylmethylendioxygruppe oder Methylengruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß M man ein entsprechendes 6,JB-Epoxid mit Chlorwässerstoffsäure behandelt und gegebenenfalls eine im Verlauf der Reaktion aus einer 1,2a- bzw. 16,1706-Methylengruppe entstandene la- bzw. loa-Chlormethylgrüppe mittels einer Base in die 1,2a- bzw. 16,17a-Methylengruppe zurückverwandelt und gewünscht enfalls anschließend vorhandene freie Hydroxygruppen verestert.

   QRlGINAi INSPECTED

   109816/1966