DE1618840A1 - 16-ss-Methylcorticosteronderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihrer Verwendung in Arzneipraeparaten - Google Patents
16-ss-Methylcorticosteronderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihrer Verwendung in ArzneipraeparatenInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07J75/00—Processes for the preparation of steroids in general
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Description
DJPL-CHEM. DR. ELISABETH JUNG DIPL-CHEM. DR. VOLKER VOSSiUS
DIPL1-PHYS. DR. JÖRGEN SCHJRDEWAHN
MÖNCHEN 23. 1 β 1 8 8 L Q
TELEFON 345067
TELEX 5-28688
Jan. 1970
u.Z.: C 522 (Dr.K/we)
ErH. SyUIßB * SOKS, IK
New YorJt, K.Y.r V.St.A
tmd T«rfahrtn nt
stellung sowie Ihre Verwendung in Irenelpräparaten **
7rlo.rit.Ht; 18» Januar 1966, V.St.A,, Hr. 521 399*
neue.
Die Erfindung betrifft/physiologieeh aktlire Yerbindunc·«
allgemeinen Formel
(I)
worin R ein WneeerstoffatOM, dit itest« H und R „ 41« gleich
oder untereohitdlioh sein können, eine Hydroxyl- oder Aoyloxy
gruppe und X ein Hslogenciton, vorsugevel·· ein Chlor-* Broia-
Neue Untsriagen lAn.yy.f^.znr.ι ait2 A
ANK Ä?0.
BADORiGINAU
oder Fluoratoa bedeuten ,und iiie Bindung zwischen dan Stellungen
1 und 2 oder 4 mud 5 eine gesättigte Bindung oder eine Doppelbindung
darstellen«
Die bevorsiiiSten Acylreste geraäö der Erfindung sind- diejenigen
von Kchlorwasserstoffcarbonsäuren sit weniger ale 12 Kohlenstoffatomen, wofür Beispiele die niedrigen Älkanoar bonsäur on-,
baiapielsveise Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure und dia
tarta-Penfeancarbonsäwr«n, die niedrigen Älkencarbonsäiir-sn, die
monooyclischen Arylea.i'faor.gätiEsn, s,B. Besifüoesäure unö die 2olu
säuren« die raonoeyolisoher». Tiisdrissii Arylalkanoar>onsHuren. bei
spielsweise Pheny lea si 2B?5ur 3 und ii-Plienyipropionsäursn, ula Cyo
loallcanoarbonsäuren unä die Cycloalfeenearfconaliuren sindc
Die srfindungsgeinäaen Veroindung-aa, sind wertvolle antsü/icliLrigs =
henmende oder antiinflaismntorischa Kittel, insbsswidere Tür
topiache Verwendung· Batnibap' liniv'ia besitzen ais Λζη überY-asuh^rv
den und nicht yorhersöhba^en Verteile daß sis unerwünscht» 2? η benvrirkun^en
in seringaras AusraaS auivieisaji als andere os*TÄ?i:'it;3
entzündungsheraaende oder ^».tiinflarsFiatorischs Verbindungen«,
Das AuamaO, in deia sia eine Verringerung der GrOiSi us?.d dsa Gewichtes der Thymusdrüse, Ablagerung von Leberglykogen, Erhöhung der Blutzuokerwertef adrenale Atrophie, Ausscheidung von
Natrium und Kalium oder Protainabbau verursachen, ist in je dem
Fall geringer, ala es fait balcannten ontsundun^sheiriiienden
Mitteln erreicht wird» 3ie drfindungegemä3sn Varbi^dungan kön->
nen für derartige Verabreichungen fornuliert werdan, wobei dia
Konzentration und Oder die Dosierung auf der Aktivität "der ,jeweiligen
VerbinduniS luid da^ Hedü^Lfiiasen uae Patienten
109823/1731
BAD ORIGINAL
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren sur Herstellung der neuen Verbindungen, welches In mehreren Stufen abläuft
Man geht dabei von einem 12A-Haloßen-i6-dehydrooortio08teron-21-acetat (Verbindung A) aus. Bas i6U-Methylderivat gemäß
Formel X wird erfindungsgemäg durch Behandlung dee Auegansematerials, beispielsweise ISe—Fluor-ie-dehydrooorticosteron-21-aoetat mit Diazomethan» Erhitzen, des dabei erhaltenen
16*, ITk-Methylenaaoderivatβ (Verbindung B) auf 140 bis 17O°C
und Hydrieren des entstandenen 12«t/-Fluor-i6-methyl-i6<-aehydrocortioosteron-21 -acetate (Verbindung C) zu 12*-Fluor-I6ßnethylcorticosteron-21-acetat (Verbindung D) hergestellt»
Die Hydrierung kann fortgesetzt werden, bis 2 MoläquiYalente
in dem ReaJktlonsgemisoh verbraucht sind, wobei eich 12cC-Fluor-163-iae thyl-11JJ, 21 -dihydroxy-^-pregnan-?»20->dion-21 -ao ttat
(Verbindung F) ergibt. Das Zwischenprodukt 1St-HaIoßen-160-nethylcortioosteron-21-acetat wird gemäß der Erfindung mit
einer Base, beispielsweise Kaliumcarbonat,, tu einen 12ft-HalogejT-I6ß-£aethylcortioo8teron (Verbindung B) hydrolysiert.
Die I-Dehydrocorticoeteroit-Zwiechenprodukte (Verbindung G)
werden geond der Erfindung duroh Broniertn dee 12Ä-Halogen-16ß-methyl-11 rJ, 2 t-dihydroxy-5e6-pregnan»3, 2O-dlon-21 -acetat-
10982 31173
BAD ORIGINAL
Zwischenproduktes und anschließende doppelte Halogenwasserst
off abspaltung hergestellt. Dieses Zwischenprodukt kann dann
in der vorstehend aufgeführten Weise unter Bildung eines 12a-BÄlogen-16ß-raethyl-1-äehydroeortieosterons
(Verbindung H) als Endprodukt hydrolysiert werden. Wenn andere Ester als das
Acetat der vorstehen! aufgeführten 11ß-Hydroxy!verbindungen
gewünscht werden, können sie in üblicher Weise« 8.B* durch
Behandlung mit den gswünschten Säureanhydrid oder Acy!halogenid
in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in einer organischen Base, wie Pyridia, hergestellt werden.
In dem folgenden Reaktioneschema und den folgenden Beispielen
wird die Erfindung weiterhin erläutert. Die Temperaturen sind
in 0C angegeben.
R* * O-Acyl
X s Halogen
X s Halogen
109823/173 1
BAD ORIGINAL
BAD ORIGINAL
J) R5 m O-Acyl
E R5 « OH
109823/1731
161 88A0
12tt-Flttor-16α. 17a~mcthylenazocortlco3teron»21-»acetat
Ein Strom von Diazomethan, «reicher durch Zugabe einer Lösung von N-Methyl-N-nitroso-p-toluolsulfonamid in Äther tu einer
warmen lösung von Kaliumhydroxyd in einem wäßrigen Gemisch aus Methanol und Äther erhalten wurde und der mittels Stickstoff überspült wurde, wurde in eine Lösung aus 200 ag 12a-Fluor-ie-dehydrocorticosteron-gi-aoetat in 10 ml Tetrahydrofuran und 10 ml Äther eingeleitet, bis das Biasomethan nicht
mehr entfärbt wurde« Nach 16 Stunden wurde der Niederschlag abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet, der aus 12a-KLuor-16a, 17a~metbylena&ocortioos t er on-21 -acetat bestand·
1 gq-Iluor-16-methyl-i 6-dehydgooortioo»teron-21 -acetat
In einem Rundkolben wurden 100 ng 12a-?luor-16a,17a-methylenasoeortiooeteron-21-aeetat unter vermindertem Druck (<
1 mm) erhitst, bis Stickstoff entwicklung beobachtet wurde· Die Badtemperatur wurde bei dieser Temperatur während 10 Minuten gehalten, worauf λμτ|« nach der Abkühlung des Rückstand in Chloroform gelöst und durob Chromatographie gereinigt wurde, wobei
12a-Pluor-16-3ðyl-16-dehydrooortiooeteron-21-aoetat erhalten
wurde.
12a-Pluor-»16B-methyloortioosteron-21-aoetat
Eine ~^tffe« -f®m 10Os^ ^a-Fluor-ie-fflethyl-ie-dehydrooortioo-
in 20 ml Methanol wurde bei Raumtemperatur
10 9 8 2 3/1731
BAD ORIGINAL
BAD ORIGINAL
über 50 mg eines Katalysators mit 25 $>
Palladium auf Calciumcarbonat reduziert. Nachdem 1 Moläquivalent Wasserstoff aufgenommen war» wurde die Umsetzung abgebrochen, der Katalysator
filtriert und das Piltrat zur Irockne gebracht. Bei der Reinigung des Rückstandes durch Plattenchromatographie wurde 12a-Pluor->16S-methylcorticosteron-21-acetat erhalten·
12a-Pluor-16ß-methyl-11fi.21-dihydroxv-5a-pregnan-3.20-dlon«»
21-acetat
Entsprechend dem Verfahren nach Beispiel 3, jedoch unter Fort*
setsung der fydrierung, bis 2 Moläquivalente Wasserstoff verbraucht waren, wurde 12a-?luor-16iHBethyl-11£,21-dihydro:sy-5ot-pregnan-3, 2O-dion-21 -acetat erhalten·
12tt—Pluor—16ß—niethyl—1—dehy^yocorticosteron—21—aoetat
Unter Rühren wurde eine Lösung von 370 mg 12a-Pluor-16ö-nethyl-11i3,21«dibydro3Qr-5a-pregnan'-3f20~dion-21-acetat in 15 ml Chloroform und 0,15 ml Essigsäure auf CfC abgekühlt und einige Tropfen
einer Lösung von 292 mg Brom in 5 ml Essigsäure zugesetzt. Nachdem Entfärbung erfolgt war, wurde der Rest der Bromlösung tropfenweise unter Rühren zugesetzt. Nach 5 Hinuten wurde eine Lösung von 170 mg Natriumacetat in 3 ml Wasser zugegeben, worauf
einige Tropfen einer wäßrigen Natriumbisulfitlösung zur Zerstörung von eventuell verbliebenem freien Brom zugegeben wurde.
Das Gemisch wurde dann mit Wasser verdünnt und mit Chloroform
109823/1731
BAD ORIGiNAU
BAD ORIGiNAU
extrahiert. Das Chloroform wurde aufeinanderfolgend mit Wasser, 5#-iger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und
unter vermindert em Druck bei einer temperatur unterhalb 350C
eingedampft. Der Rückstand wurde dann in 10 ml Dimethylformamid gelöst und dann 1 g Natriumbromid zugegeben und das Gemisch unter Stickstoff bei Raumtemperatur während 1 Stunde
gerührt. 0,5 ml Dimethy!anilin wurden dann zugefügt und das
Gemisch auf 1350C während 2»5 Stunden unter Stickstoff erhitst.
Sann wurde abgekühlt und das Gemisch langsam unter Rühren zu einem Gemisch aus 0,35 ml konzentrierter Salzsäure in 15 ml
Wasser sugegeben. Der Niederschlag wurde bei 10% während 3
Stunden gerührt, dann filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet· Bei der Umkristallisation des Niederschlages aus
Aeeton-Hexa.il wurde ^a-Pluor-ieß-methyl-i-dehydrooorticpsteron~21-»acetat erhalten.
12C-FlUOr-16ß-methylcorticoateron
Zu einer sauerstofffreien Lösung yon 100 mg 12a-Pluor-16ßmethyloortico8teron~21-acetat in 10 ml Methanol wurde 1,0 ml
einer sauerstofffreiexi wäßrigen 10£-igen Kaliuncarbonatlusung
sugegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur unter Stiokstoff während 1 Stunde stehengelassen. Sie Lösung wurde dann mit
10^-lger Essigsäure neutralisiert und langsam alt Wasser verdünnt« Die sich abscheidenden Kristalle wurden abfiltriert,
mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 12a-riuor-16ß-niethalcorticosteron erhalten wurde·
109823/1731
BAD ORIGINAL
Entsprechend den Verfahren der Beispiele 1, 2, 3, 4 und 5 gelangte man unter Verwendung von 12a~Brom-16~dehydrocorticoateron
oder 12^ChIoZr-I ö-dehydrocorticosteron anstelle von
12Ot-FIuOr-16-dehydroeorticosteron als Ausgangsmaterial über
folgende Produkte: 12ot-Broia-16a,17a~2nethylenazocortlcosteron-21
«acetat , 12a-Chlor~16a,1Ta-methylenazocortlcosteron-21-acetat,
12ft-Brom-16-jnetliyl-16-dehydrocorticos beron-21-acetat,
12a-0hlor«16-methyl~16-dGhydrocorticosteron-21-acetat, 12a-Brom-16ß-methylc
orticos teron-21 -acetat, 12a-Chlor~1 ßß-ioethylcor
tic osteron-21-acetat, 12a«Brom-16fl-methy1-11ß,21-dihydroxy-5a-pregnan-5
B 20-dion-21 «acetat f 12a- Chlor-16ß-.methyl-110,21-
Uber dihydroxy-5a-pregnan-3 y 20-dion-21-acetat /12a-Broia-16ß-methyl-1-dehydrocorticosteron^i-acetat,
12a-öhlor«16ß-methyl-1-dehydrocorticosterln~21-acetat
zvl ^a-Brom-iöÖ-iDethylcortioosteron
bzw. 12a-Ghlor-i6ß-niethyl-corticosteron·
12tt-Jluor-1 eg-netbyl-i-'dehydrocortloosteron .
Entsprechend dem Verfahren naoh Beispiel 6, jedoch unter Verwendung von 12a-Pluor-16Ö-nethyl-1-dehydrocorticosteron-21-acetat anstelle von 12a-Pluor-16Ö-raethylcorticoeteron-21-acetat wurde das ^a-Pluor-ieß-aethyl-i-dehydrooortioosteron
erhalten.
10 9 8 2 3/1731
Claims (1)
- PatentansprücheVerbindung der allgemeinen Formel(D1 2worin R ein Y/ässerstoffatom, * die Reste R und R gleich oder unterschiedlich sein können und Hydroxyl- oder Acyloxygruppen und X ein Halogenatom bedeuten, und die Bindungen zwischen den Stellungen 1 und 2 oder 4 und 5 eine gesättigte Bindung oder eine Doppelbindung darstellen«Z, Verbindung nach Anspruch 1, Formel (I), worin R ein Wasserstoff atonf R eine Hydroxylgruppe, H eine Acetoxygruppe, X eine Fluorgruppe bedeuten, und die 1,2-Bindung gesättigt und die 4,5-Bli:dung ungesättigt ist, mit der Bezeichnung 12K/-Fluor-16ß-iuethylcorticost.eron-21 -aoetat.3ο Verbindung nach Anspruch 1, Formel (I), worin die Reste R,1 9 und R, R /X die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung besitzen,und die 1,2-Stellung und dl· 4,5-Steilung gesättigt sind, mit der Bezeichnung 12<u-Pluor-ii6ß-methyl-1iflj) 21-dihydroxy- -3,20»dion~21-aoetat.BAD ORIGINfAL4. Verbindung naoh Anspruch 1, Formel (I), worin die liest« H»12·R, R und X die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung besitzen, und die 1,2-Bindunj und die 4,5*~ Bindung ungesättigt sind, mit der Bezeichnung
costeron-21-acetat..5. Verbindung naoh Anspruch 1f formel (I)» worin die Reste R, H1 f X und die 1,2- und 4,5-Bindungen die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung besitzen und Br eine Hydroxylgruppe bedeutet, mit der Bezeichnung 12*-Fluor-i6ß-inethylcortieosteron.6. Verbindung nach Anspruch 1, Formel (I),„ worin die Reste R, R1 P X die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung besitzen und die 1,2-Bindung und die 4»5-Bindung ungesättigt sind» und R^ eine Hydroxylgruppe bedeutet e nit der Bezeichnung 12#c-Pluor-1 öii-Oethyl-i-dehydrocorticosteron.7. Verbij:dungen der allgeuieinen Formel(B)109823/1731BAD ORIGINALworin V? und R4 Hydroxyl- oder Acyloxy^ruppen und X ein Halogenatom bedeuten·8· Verbindung nach Anspruch 7» worin ir eine Hydroxylgruppe, Sr eine Aeetoxygruppe und X ein Pluoratoia bedeuten, mitder Bezeichnung,1Tfe-methylenazooortiooeteron-9« Verbindungen der allgemeinen Forael(C)worin R , R und X die in Anspruch 7 angegebenen Bedeutungen besitzen.1Oe Verbindung nach Anspruch 9* daduroh gekennzeichnet, daß R* eine Hydroxylgruppe, R4 eine Acetoxygruppe und X ein Fluoratom ist, zeit der Bezeichnung 12*—Fluor~16-aethyl-I6~dehydrocortioo8teron>21-acetat·11· Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel109823/1731 BAD ORIGINAL(A)worin K einen Aoyloxyreet bedeutet und X die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, mit Diazomethan zu einer Verbindung der Formel(B)umgesetzt wirdp worin Ir miä X die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen f a&ß diese Verbindung zu einer Verbindung der Formel109823/1731 BAD ORIGINAL·worin R^ und X die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, durch Erhitzen überführt wird» worauf diese Verbindung zu einer Verbindung der FormelCH2R4(D)worin R4 und X die vorstehend angegebenen Bedeutungen be· sitzen, hydriert*gegebenenfalls diese Verbindung zu einer Verbindung derFormel9 8 2 3/1731
BAD ORIGINAL1818840(P)worin Ii und X die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, hydriert wird, worauf diese Verbindung zu einer Verbindung der Formel(G)worin R4" und X die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, dehydriert wird,worauf die dabei erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls zu einer Verbindung dor Formel109823/1731BAD ORIGlNAtGlI2OHworin X die vorstehend ausgegebene Bedeutung beeitst und die BindUTi^tE Bwiselien i®aa Stellwi(-;«n 1 und 2 oder 4 und 5 -!Infaehbinduagea ©ä©a? B©pp®ilii»dusigs!i sind, hydrolysiert und
gegebenenfalls üi& 11-lffdro3i3rlgruppe acyliart wird·12· Vefffahr&ß $ia©h tospimsSa i%$ a&aumni g@k®rifiaeichnet.» daU Ver-"bindu^s©»-? ii!ü d@E3E S sls?- llaeasyst^fffetoi»» R eine Hydroxylgruppe ρ ti ®im® fc®Q%m?jgm$W& ?53id X aisi ^Iweraton darstellt,i-lägiimmg gsaäiätigt -oae dia 4*5~Bindung13·m}®k ©la® Verbindung ge~BAD ORIGINAL
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|---|---|---|---|
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Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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Family Applications (1)
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|---|---|---|---|---|
| US3049556A (en) * | 1958-11-12 | 1962-08-14 | Merck & Co Inc | Improved process for the production of fluoro hydroxy steroids |
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- 1967-04-14 FR FR102739A patent/FR6324M/fr not_active Expired
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| US3384637A (en) | 1968-05-21 |
| NL6700653A (de) | 1967-07-19 |
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| GB1178481A (en) | 1970-01-21 |
| CH483414A (fr) | 1969-12-31 |
| GB1178482A (en) | 1970-01-21 |
| FR1508029A (fr) | 1967-12-29 |
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