DE1169928B - Verfahren zur Herstellung von 21-Brom-5ª‡- oder -5ª‰-pregnan-20-onen - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von 21-Brom-5a-oder -5ß-pregnan-20-onen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 21-Brom-5x- oder -5ß-pregnan-20-onen, die an den Ringen A, B, C, D substituiert sein können und der allgemeinen Teilformel entsprechen, worin das Fünfeck den Ring D des Steroidgerüsts und R' Wasserstoff' oder eine Hydroxylgruppe bedeutet.
• Diese Verbindungen können zur Herstellung von Corticosteroiden verwendet werden. Die in der Therapie angewendeten Corticosteroide haben eine 21-ständige Acyloxy- oder Hydroxygruppe und können im erstgenannten Fall leicht durch Umsetzung der verfahrensgemäß erhaltenen Bromderivate mit einem Alkalisalz einer organischen Carbonsäure in Dimethylformamid gemäß dem in Patent 1035 131 beschriebenen Verfahren hergestellt werden; die anschließende Verseifung der 21-acyloxylierten Verbindungen führt in bekannter Weise zu den entsprechenden 21-Hydroxyverbindungen.
• Bisher behandelte man im Fall von 17-Hydroxysteroiden zur Herstellung entsprechender 21-Bromderivate eine Lösung von 5x- oder 5ß-Pregnan-20-on, das keine 3-Ketogruppe enthielt, in einem chlorierten Kohlenwasserstoff' als Lösungsmittel mit einer Lösung von Brom im gleichen Lösungsmittel, wobei vorzugsweise Chloroform verwendet wurde. Man gelangte dabei zu einem Gemisch aus 21-Brom-, 21,21-Dibrom-und nicht umgewandelter Ausgangsverbindung, das schwer zu reinigen war und aus dem die 21,21-Dibromverbindung sorgfältig entfernt werden mußte, um anschließend ein nicht mit 21,21-Diacyloxyverbindung verunreinigtes 21-Acyloxyderivat zu erhalten.
• Man versuchte außerdem in einer homogenen Phase zu arbeiten, so daß große Lösungsmittelvolumen und daher eine umfangreiche Vorrichtung erforderlich waren; es war wichtig, daß die Lösungsmittel zurückgewonnen wurden. In der französischen Patentschrift 1 127 897 wurde gezeigt, daß diese Nachteile bei 17-Hydroxysteroiden teilweise behoben werden können, wenn man zu dem unpolaren Lösungsmittel einen geringen Anteil Äthanol zugibt und in der Lösung zunächst einen Komplex mit Chlor- oder Bromwasserstoff bildet; die Ausbeuten an reinem 21-Bromderivat sind aber nicht hoch, wenn man auf Grund der angegebenen Ausbeuten an 21-Acetoxyderivat und dessen Reinheitsgrad urteilt: Das 21-acetoxylierte Derivat wird nach dem Verfahren der französischen Patentschrift 1 127 897 in noch nicht vollständig reinem Zustand (98°/g) in einer Ausbeute von maximal 59,5 °/o erhalten; die nach dem Verfahren der vorliegenden Erfindung herstellbaren 21-Bromverbindungen ermöglichen es dagegen, eine analysenreine 21-Acetoxyverbindung in einer Ausbeute, die eindeutig über 600/, liegt, zu erhalten.
• Während die nach dem Verfahren der genannten französischen Patentschrift erhaltenen Produkte nur einen erhöhten Mengenanteil an dem gewünschten, in 21-Stellung substituierten Produkt enthalten, erfordert das aus der nach dem Verfahren der Erfindung hergestellten 21-Bromverbindung erhaltene acetoxylierte Produkt weder eine zusätzliche Reinigung noch wiederholte Umkristallisationen.
• Wenn das zu bromierende 5a- oder 5ß-Pregnan-20-on in 17-Stellung nicht durch eine Hydroxygruppe substituiert ist - wie es der Fall ist, wenn man Desoxycorticosteronacetat aus 3-Hydroxy-5a- oder -5ß-pregnan-20-on oder n-Dehydrocorticosteron aus einem 3-Hydroxy-5ec- oder -5ß-pregnan-11,20-dion herstellen will -, wird nach den vorstehend erwähnten, bekannten Verfahren außerdem zwangläufig das erste Bromatom vorwiegend in 17-Stellung eingeführt; es muß schließlich entfernt werden, so daß zwei zusätzliche Verfahrensstufen erforderlich sind.
• Es wurde nun gefunden, daß man die vorerwähnten Nachteile vermeiden kann, wenn man in Methanol nach vorheriger Einwirkung eines enolisierenden Mittels bromiert; dabei gelangt man im Fall von 17-Hydroxy-ausgangssteroiden direkt zu der gewünschten reinen 21-Bromverbindung, ohne Bildung eines 21,21-Dibromderivats, und wenn man als Ausgangsverbindung ein in 17-Stellung nicht hydroxyliertes 20-Ketosteroid verwendet, erhält man vorwiegend das gewünschte 21-Bromderivat.
• Als enolisierendes Mittel kann man starke Säuren, z. B. p-Toluotsulfonsäure oder Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoffgas, oder Säurechloride, wie Acetylchlorid, verwenden. Man kann entsprechend der Löslichkeit des Ausgangsketosteroids in homogener oder heterogener Phase arbeiten; die eventuelle Unlöslichkeit des Ketosteroids stört die Umsetzung keineswegs, so daß man stets in einem geringen Volumen arbeiten kann. Nach beendeter Umsetzung gießt man in Wasser und trennt das erhaltene 21-Bromketosteroid durch Filtrieren oder Dekantieren ab. Die Verbindung ist im allgemeinen nach einfachem Waschen mit Wasser ausreichend rein.
• Die Umsetzung geht wahrscheinlich gemäß folgendem Schema vor sich Das verfahrensgemäß verwendete Methanol gestattet die Bildung der Verbindung IV als Intermediärprodukt, dessen Substitution durch ein zweites Bromatom unmöglich ist. Die Umsetzung geht leicht bei 0 bis 50°C vor sich; die optimale Temperatur scheint bei etwa 30°C zu liegen.
• Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren. Beispiel 1 21-Brom-3,N, 17x-dihydroxy-5ß-pregnan-20-on Man versetzt eine Suspension von 2 g 3x,17x-Dihydroxy-pregnan-20-on in 10 ccm auf 27 @ C erhitztem Methanol unter mechanischem Rühren mit 0,1 ccm wasserfreiem Methanol, das 20°/o trockenen Chlorwasserstoff enthält, und regt dann die Bromierung durch Zugabe von einigen Tropfen Brom an. Man wiederholt dieses Anregungsverfahren nochmals nach dem Verschwinden des Broms und gibt dann in 30 bis 40 Minuten 1 g Brom hinzu, ohne daß man die Temperatur der Reaktionsmischung über 26 bis 28'C ansteigen läßt. Das Steroid ist nach 20 Minuten vollständig aufgelöst. Man bestätigt das Ende der Bromierung mit Jodkalium-Stärke-Papier und gießt unter mechanischem Rühren in eine Mischung aus Wasser und Eis, die 0,2 ccm im Handel erhältliches Natriumbisulfit enthält, um den geringen Bromüberschuß zu zerstören. Die freigesetzte Bromwasserstoffsäure wird durch Zugabe einer Lösung von Natriumbicarbonat in Wasser bis zum px-Wert 7 neutralisiert. Man rührt noch einige Zeit, wobei man die Temperatur bei etwa O' C hält, filtriert und wäscht mit heißem Wasser, bis im Waschwasser kein Halogenid mehr feststellbar ist. Die Ausbeute beträgt 2,47 g (100°/a der Theorie) reines 21-Brom-3a,17,x-dihydroxy-pregnan-20-on vom F. = 219' C und [a]',' = -!- 57 _-L- 3 (c = 10/, in Chloroform), das 19,3 bis 19,4°/a Brom (theoretisch 19,33 °/o) enthält. Beispiel 2 21-Brom-3 x,17x-dihydroxy-5f-pregnan-11,20-dion Man versetzt 16 ccm Methanol unter mechanischem Rühren mit 4 g 3x,17x-Dihydroxy-pregnan-11,20-dion, wobei man die Temperatur der Suspension auf etwa 30°C erhöht. Man gibt 0,2 ccm absolutes Methanol, das 20°/o wasserfreien Chlorwasserstoff enthält, hinzu, regt die Bromierung so an, wie es im Beispiel 1 beschrieben wurde, und versetzt dann in 40 bis 50 Minuten mit 1,92 g Brom, wobei man von außen so kühlt, daß die Temperatur der Reaktionsmischung 30°C nicht übersteigt. Man zerstört das überschüssige Brom durch Zugabe von 1,92 g in 20 ccm Wasser aufgelöstem Natriummetabisulfit, rührt einige Zeit, gibt eine Mischung von Eis und Wasser hinzu, filtriert, wäscht die Verbindung mit einer Mischung aus gleichen Teilen Dichloräthan und Wasser, dann mit Wasser, bis die Waschwässer halogenidfrei sind, und trocknet. Man erhält 4,86 bis 5 g 21-Brom-3x,17:x-dihydroxy-pregnan-11,20-dion (2°/a Wasser) (97 bis 1000/0 der Theorie) vom F. = 218 bis 219'C und [x]ö = 80 ± l° (c = 0,5°/o in Chloroform). Die Verbindung enthält 19,1 °;'o Brom (theoretisch 19,3 °/o). Beispiel 3 21-Brom-3x-hydroxy-5ß-pregnan-20-on 10g Pregnan-3_1-o1-20-on werden unter mechanischem Rühren in 70 ccm reinem Methanol bei etwa 30°C aufgelöst und mit 4 Tropfen Acetylchlorid versetzt; dann gibt man 0,3 ccm einer Lösung von Brom in Methanol hinzu, die 12,2'/, Brom enthält. In weniger als einer Minute tritt vollständige Entfärbung ein. Man regt die Bromierung von neuem mit 0,3 ccm der gleichen Lösung an und versetzt dann, sobald die Entfärbung eingetreten ist, stets bei 30°C in 16 bis 18 Minuten mit 46,5 ccm der gleichen Lösung von Brom in Methanol derart, daß niemals überschüssiges Brom in der Lösung vorhanden ist (die Lösung soll nicht rot werden). Schließlich wird die Lösung gelborange, und die Absorptionsgeschwindigkeit verlangsamt sich. Man bestätigt mit Jodkalium-Stärke-Papier, daß überschüssiges Brom vorhanden ist, und gießt die Lösung rasch in eine Mischung aus Wasser und Eis. Das 21-Bromderivat kristallisiert. Man hält 1 Stunde bei 0 bis +5°C, saugt ab, wäscht mit Wasser und trocknet. Das erhaltene Produkt kann als solches für die hier nicht beanspruchte 21-Acetoxylierung verwendet werden. Bei der Reinigung einer Probe durch Umkristallisieren aus Isopropyläther erhält man mit mehr als 60°/oiger Ausbeute 21-Brom-3a-hydroxypregnan-20-on vom F. (auf dem Block) = 139 bis 140°C und [a] ö = -r 125 _T 1,5° (c = 0,5 °/o in Chloroform).

  Analyse: C"Has02Br, Molekulargewicht = 413,4.

  Berechnet ... C 63,46, H 8,37, Br 20,110/,;

  gefunden ... C 63,5, H 8,3, Br 20,8 °/o.

  Die Verbindung wurde in der Literatur bisher nicht beschrieben.
• Beispiel 4 21-Brom-3a-hydroxy-5ß-pregnan-11,20-dion Man arbeitet wie im vorhergehenden Beispiel, ausgehend von einer Lösung von 10,6 g 3a-Hydroxypregnan-11,20-dion in 70 ccm Methanol. Nach der Zugabe von einigen Tropfen Acetylchlorid und der Anregung der Bromierung, wie im Beispiel 3 beschrieben, gibt man 50,5 ccm einer Lösung von Brom in Methanol in der gleichen Konzentration und unter den gleichen Bedingungen wie im Beispiel 3 hinzu. Nach dem Ausfällen in Eiswasser und dem Trocknen erhält man 12,5 g 21-Brom-3a-hydroxy-5p-pregnan-11,20-dion als Rohprodukt, das durch hier nicht beanspruchte Acetoxylierung mit Natriumacetat in Dimethylformamid eines 21-Acetoxy-3oc-hydroxy-pregnan-11,20-dion, eine Zwischenverbindung bei der Synthese von Corticosteron, in über 63°/oiger Ausbeute liefert.
• Wird die Bromierung mit 60 g der gleichen Ausgangsverbindung durchgeführt, so erhält man das 21-Bromderivat in kristallisierter Form (Ausbeute 100 °/o), woraus durch hier nicht beanspruchte Weiterverarbeitung die reine 21-Acetoxyverbindung mit einer Ausbeute von 88 °/o hergestellt werden kann. Beispiel s Herstellung von 21-Brom-3p,17oc-dihydroxy-20-keto-5a-pregnan In einen Dreihalskolben bringt man 2000 g 3ß,17a-Dihydroxy-20-keto-5a-pregnan und 101 Methanol unter Rühren ein. Man setzt dann 100 ccm einer methanolischen HCl-Lösung mit einem Gehalt von 20"/, trockenem Chlorwasserstofl'gas und dann 1 ccm Brom zu. Nach der Entfärbung setzt man innerhalb von 40 Minuten 1008 g Brom zu. Die Lösung wird hellgelb und am Ende der Reaktion gelborange. Man gießt die Lösung unter gutem Rühren auf ein Gemisch von Wasser und Eis. Man neutralisiert die Suspension durch Zugabe einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung. Man rührt noch 2 Stunden und filtriert dann den Niederschlag ab. Man saugt ab, reinigt durch Anteigen mit Wasser und trocknet.
• Man erhält so 2474 g 3p,17a-Dihydroxy-20-keto-21-brom-5a-pregnan, was der theoretischen Ausbeute (1000/,) entspricht. F. = 228'C. Br: 19,3 bis 19,40/, (Theorie: 19,33°/a). Wassergehalt: < 0,2°/o.
• Das Bromderivat kann durch hier nicht beanspruchte Weiterverarbeitung in einer Ausbeute von 94 °/o in das reine 21-acetoxyllerte Derivat übergeführt werden.
• Das 21-Acetat besitzt die folgenden Kennzahlen: F. = 236°C. [a]n = -f-44° (c = 10/0 in Äthanol). Das Produkt ist mit dem von G. R o s e n k r a n z und Mitarbeiter (J. Am. Chem. Soc., 1950, Bd. 72, S. 4081), beschriebenen identisch.
• In den vorhergehenden Beispielen kann man die Art des Enolisierungsmittels variieren und andere als die erwähnten 5a- oder 5p-Pregnan-20-one verwenden.

Claims (4)

1. Patentansprüche: 1. Verfahren zur Herstellung von 21-Brom-5a-oder -5p-pregnan-20-onen, die an den Ringen A, B, C, D substituiert sein können und der allgemeinen Teilformel: entsprechen, worin das Fünfeck den Ring D des Steroidgerüsts und R' Wasserstoff' oder eine Hydroxylgruppe bedeutet, durch Umsetzung eines entsprechenden Pregnan-20-ons mit Brom, d a -durch gekennzeichnet, daß man eine Lösung bzw. Suspension eines entsprechenden 5a-oder 5p-Pregnan-20-ons in Methanol nach vorheriger Einwirkung eines enolisierenden Mittels mit Brom umsetzt und das gebildete 21-Brom-20-ketosteroid durch Ausfällen in Wasser isoliert.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man nach der Umsetzung. das überschüssige Brom mit einem Reduktionsmittel, insbesondere Natriumbisulfit oder Natriummetabisulfit, zerstört und die gebildete Bromwasserstoff säure neutralisiert.
3. 3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als enolisierendes Mittel eine starke Säure oder ein Säurechlorid verwendet.
4. 4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man als Pregnan-20-on 3oc,17x-Dihydroxy-pregnan-20-on, 3a,17oc-Dihydroxy-pregnan-11,20-dion, 3oc-Hydroxy-pregnan-20-on oder 3oc-Hydroxy-pregnan-11,20-dion verwendet. In Betracht gezogene Druckschriften: Deutsche Auslegeschrift Nr. 1015 801; französische Patentschrift Nr. 1 127 897.