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Verfahren zur Herstellung von 9a-Fluor-11ß,17a,21-trihydroxy-3,20-diketo-41,4-pregnadien
oder 9 a-Fluor-17 a,21-dihydroxy-3,11,20-triketo-41,4-pregnadien bzw. 21-Estern
derselben Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 9:x -Fluor -
11/i,17_1,21 - trihydroxy - 3,20 - diketo-.41#4-pregnadien oder 9i-Fluor-17x,21-dihydroxy-3,11,
20-triketo-J 1#4-pregnadien bzw. 21-Estern derselben aus einem 91-Fluor-allopregnan-llß,17n:,21-triol-3,20-dion-21-acylat
oder -21-dihydrogenphosphat bzw. einem 9x-Fluor-allopregnan-17x,21-diol-3,11,20-trion-21-acylat
oder -21-dihydrogenphosphat.
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Diese neuen 9 Y-Fluorverbindungen werden nachstehend auch als 9x-Fluor-retrocortinverbindungen
und 9x-Fluor-hydroretrocortinverbindungen bezeichnet.
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Die Herstellung dieser neuen Verbindungen erfolgt erfindungsgemäß
in der Weise, daß man nach an sich bekannten Methoden ein 9x-Fluor-allopregnan-Ilß,17x,21-triol-3,20-dion-21-acylat
bzw. -21-dihydrogenphosphat oder ein 9x-Fluor-allopregnan-17x,21-diol-3,11,20-trion-21-acylat
bzw. -21-dihydrogenphosphat (Verbindung 1) mit etwa 2 Moläquivalenten Brom, insbesondere
in Gegenwart eines sauren Katalysators, umsetzt, die erhaltene 2,4-Dibromverbindung
(Verbindung 2) mit einem Dehydrobromierungsmittel, insbesondere einem tertiären
Amin, behandelt und gegebenenfalls ein etwa erhaltenes 9x-Fluor-1,4-pregnadien-llß,17t,21-triol-3,20-dion-21-acylat
bzw. ein 9a-Fluor-1,4-pregnadien-17x,21-diol- 3,11,20-trion-21-acylat (Verbindung
3) mit einer alkoholischen Alkalihydroxydlösung umsetzt oder das etwa erhaltene
9--,-Fluor- 1,4-pregnadien-1 lß,17-x,21-triol-3,20-dion bzw. das 9 x-Fluor-1,4-pregnadien-17a,21-diol-3,11,
20-trion (Verbindung 4) reacyliert.
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Es ist bekannt, in ein Steroid durch Behandlung mit Brom ein oder
mehrere Bromatome einzuführen, die so erhaltene Verbindung mit einem Mittel zur
HBr-Abspaltung zu behandeln und in der so erhaltenen Verbindung eine in 21-Stellung
vorhandene Acylgruppe zu verseifen. Nach diesem Verfahren lassen sich Verbindungen
herstellen, die eine Doppelbindung in 4-Stellung enthalten und der Cortisongruppe
angehören.
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Es ist auch bekannt, in dieser Weise in Steroide, die keine Sauerstoffunktion
in 11-Stellung und kein Halogenatom in 9-Stellung enthalten, zwei Doppelbindungen
in 1,4-Stellung einzuführen.
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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Steroiden,
die in 1,4-Stellung ungesättigt sind, in 9-Stellung ein Halogenatom und in
11 -Stellung eine Sauerstoffunktion aufweisen.
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Es war nicht zu erwarten, daß diese Verbindungen mit den erwähnten
9- und 11-Substituenten die Wirksamkeit der Cortisonverbindungen bei der Behandlung
von Arthritis haben würden, ohne die störenden Nebenwirkungen von Cortisopverbindungen,
wie Natrium- und Wasserretention, und als Folge davon metabolische Wirkungen, wie
Ödeme, zu zeigen.
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Mit dem Verfahren nach der Erfindung werden neue Verbindungen der
medizinischen Verwendung zugeführt, die unter anderem zur Vermeidung der genannten
Nebenwirkungen bei hoher Wirksamkeit in der Therapie von Arthritis und verwandten
Krankheiten eingesetzt werden können.
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Diese neuen 9x-Fluorverbindungen können durch folgende Formel dargestellt
werden:
Hierin ist R Wasserstoff, ein Acylrest oder die Dihydrogenphosphatgruppe
und Z eine Keto- oder ß-ständige Hydroxygruppe.
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Der Reaktionsverlauf ist im wesentlichen in dem Schema dargestellt,
in welchem R' eine Acyl- oder die Dihydrogenphosphatgruppe bedeutet und Z die obige
Bedeutung hat.
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Die bei diesem Verfahren als Ausgangsmaterial verwendeten Verbindungen
sind 9a-Fluor-allopregnan-17x,21-diol-3,11,20-trion-21-acylate, wie 9x-Fluorallopregnan
- 17a,21 - diol - 3,11,20 - trion - 21 - acetat, 9a-Fluor-allopregnan-17x,21-diol-3,11,20-trion-21-propionat,
9a-Fluor-allopregnan-17a,21-diol-3,11,20-trion-21-dihydrogenphosphat, ferner 9x-Fluor-allopregnan
-1 lß,17a,21 - triol - 3,20 - dion - 21 - acylate, wie 9x - Fluor - allopregnan
-1 lß,17.x,21- triol - 3,20 - dion-21 - acetat, 9x - Fluor - allopregnan - 1 lß,17x,21
- triol-3,20 - dion - 21 - propionat, 9x - Fluor - allopregnanl lß,17a,21-triol-3,20-dion-21-dihydrogenphosphat.
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Die 9a-Fluor-allopregnan-17x,21-diol-3,11,20-trion-21-acylate und
9a-Fluor-allopregnan-l Iß,17ca,21-triol-3,20-dion-21-acylate werden zweckmäßig hergestellt,
indem man die entsprechenden Ester von Cortison bzw. Hydrocortison, d. h. 9a-Fluor-4-pregnenllß,17a-diol-3,11,20-trion-21-acylate
bzw. 9oc-Fluor-4,-pregnen-llß,17ca,21-triol-3,20-dion-21-acylate, in Gegenwart eines
Palladiumkatalysators mit Wasserstoff zur Reaktion bringt, wobei unter Hydrierung
der 4(5)-ständigen Doppelbindung die entsprechenden Allopregnanverbindungen gebildet
werden, ohne daß andere reduzierbare Bindungen im Molekül wesentlich beeinflußt
werden.
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Für die Herstellung der verfahrensgemäß eingesetzten Ausgangsstoffe
wird in vorliegender Erfindung Schutz nicht beansprucht.
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Die Bromierungsreaktion des erfindungsgemäßen Verfahrens wird ausgeführt,
indem man die Ausgangsverbindung in einem gegen Brom inerten Lösungsmittel, z. B.
einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder
Eisessig, löst und der entstandenen Lösung Brom zusetzt. Vorzugsweise wird die Bromierung
bei Raumtemperatur durchgeführt, indem man eine Lösung von Brom in Chloroform oder
Eisessig tropfenweise zu einer Lösung des Ausgangsstoffes in Chloroform zusetzt,
das eine kleine Menge Bromwasserstoff enthält. Das Produkt wird aus dem Bromierungsgemisch
zweckmäßig durch Abdampfen des Lösungsmittels gewonnen; das zurückbleibende Material
kann im Bedarfsfall gereinigt werden, indem man es aus einem Lösungsmittel, wie
Äthylacetat, umkristallisiert, wobei entsprechende 2,4-Dibrom-9a-fiuor-allopregnan-17x,21-diol-3,11,20-trion-21-acylate
erhalten werden.
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Die Dehydrohalogenierung der so gebildeten 2,4-Dibromverbindungen
wird ausgeführt, indem man diese mit einem tertiären Amin, wie Pyridin oder Collidin,
umsetzt. Im Bedarfsfall kann man als Dehydrohalogenierungsmittel auch ein stickstoffhaltiges
Ketonreagens, wie 2,4-Dinitrophenylhydrazin oder Semicarbazid, verwenden. Wenn man
als Dehydrohalogenierungsmittel ein tertiäres Amin verwendet, wird die Reaktion
zweckmäßig ausgeführt, indem man die Reaktionsteilnehmer (die 2,4-Dibromverbindungen
und das tertiäre Amin) unter Rückfluß etwa 1 Stunde erhitzt, wodurch die entsprechende
9x-Fluor-1,4-pregnadienverbindung gebildet wird. Die Isolierung dieses Produktes
aus dem Reaktionsgemisch erfolgt zweckmäßig, indem man das Gemisch kühlt und in
Eiswasser gießt, worauf die 9a-Fluor-1,4-pregnadienverbindung gewöhnlich ausfällt
und durch Filtration gewonnen wird. Im Falle der 21-Dihydrogenphosphate, die in
Wasser verhältnismäßig löslich sind, erhält man durch Verdünnung des Reaktionsgemisches
mit Wasser eine wäßrige Lösung, die man zuerst mit einem Überschuß eines Kationenaustauschharzes
vom Sulfonsäuretyp (im Wasserstoffzyklus) in Kontakt bringt, wodurch das tertiäre
Amin aus der Lösung adsorbiert wird, ond dann mit einem Anionenaustauschharz, um
das Bromion zu adsorbieren. Durch Eindampfen der entstehenden wäßrigen Lösung zur
Trockne wird das gewünschte 9a-Fluor -1,4-pregnadien-21-dihydrogenphosphat erhalten.
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Wenn man zur Dehydrohalogenierung ein stickstoffhaltiges Ketonreagens,
wie 2,4-Dinitrophenylhydrazin oder Semicarbazid, verwendet, wird die Ausgangsverbindung
z. B. mit 2,4-Dinitrophenylhydrazin oder Semicarbazid vorzugsweise in Eisessig bei
einer Temperatur von etwa 50 bis 55°C zur Reaktion gebracht, wodurch als Zwischenverbindung
das 3-(2,4-Dinitrophenylhydrazon) bzw. 3-Semicarbazon des 9x-Fluor-1,4-pregnadiens
gebildet wird, das Eisessig-Reaktionsgemisch wird dann mit Wasser verdünnt und gekühlt,
worauf das 3-(2,4-Dinitrophenylhydrazon) bzw. 3-Semicarbazon ausgefällt, abfiltriert
und getrocknet wird. Das 3-(2,4-Dinitrophenylhydrazon) bzw. 3-Semicarbazon wird
hydrolysiert, indem man es ohne weitere Reinigung, in Eisessig gelöst, in Gegenwart
einer Carbonylverbindung, wie Brenztraubensäure, auf eine Temperatur von etwa 80
bis 85°C erhitzt, wobei das 9a-Fluor-1,4 -pregnadien-17x,21-diol-3,11,20-trion bzw.
9a-Fluor-1,4-pregnadien-llß,17x,21-triol-3,20-dion gebildet wird.
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Zu den 9x-Fluor-1,4-pregnadienverbindungen, die bei der Dehydrohalogenierung
erhalten werden, gehören 9"x-Fluor- 1,4-pregnadien-17x,21-diol-3,11,20-trion-21-acylate,
9x-Fluor-1,4-pregnadien-17x,21-diol-3,11,20-trion-21-dihydrogenphosphat sowie 9a-Fluor-1,4-pregnadien-11ß,17a,21-triol-3,20-dion-21-acylate
und 9a-Fluor-1,4-pregnadien-llß,17x,21-triol-3,20-dion-21-dihydrogenphosphat.
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Erhaltene 9oc-Fluor-1,4-pregnadien-21-acylate werden gegebenenfalls
mit der Lösung eines Alkalihydroxydes, wie Kaliumhydroxyd, in einem Alkohol, insbesondere
einem niederenAlkanol, wieÄthanol oder Methanol, hydrolysiert. Diese Hydrolyse wird
vorzugsweise ausgeführt, indem man das 9a-Fluor-1,4-pregnadien-acylat in einem Gemisch
von Benzol und methanolischem Kaliumhydroxyd löst und die entstandene Lösung bei
Raumtemperatur etwa 10 Minuten stehenläßt; hierauf wird die Lösung mit Eisessig
angesäuert und das Benzol im Vakuum abgedampft. Die durch diese Hydrolyse erhaltenen
Verbindungen sind 9x-Fluor-1,4-pregnadien-17a,21-diol-3,11,20-trion und 9a-Fluor-1,4-pregnadien-l
1ß,17a,21-triol-3,20-dion.
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Das erhaltene 9a-Fluor-1,4-pregnadien-17a,21-diol-3,11,20-trionbzw.
9x-Fluor-1,4-pregnadien-1 lß,17a,21-triol-3,20-dion wird gegebenenfalls mit einem
Acylierungsmittel, z. B. einem niederen Alkansäureanhydrid, wie Essigsäureanhydrid,
Propionsäureanhydrid oder tert.-Butylacetylchlorid, in Gegenwart eines tertiären
Amins, wie Pyridin, zur Reaktion gebracht, wodurch man entsprechende 9x-Fluor-1,4-pregnadien-17x,21-diol-3,11,20-trion-21-acylate
und 9x-Fluor-1,4-pregnadien-l 1ß,17a,21-triol-3,20-dion-acylate erhält.
Beispiel
1 Man löst 202 mg 9x-Fluor-allopregnan-17x,21-diol-3,11,20-trion-21-acetat in 15
cm3 Chloroform und setzt dem entstandenen Gemisch tropfenweise 4,3 cm3 einer O,OOllnormalen
Lösung von Brom in 10 cm' Chloroform zu. Diese Lösung läßtman etwa 15 Stunden bei
Raumtemperatur stehen und dampft dann die Chloroformlösung im Vakuum zur Trockne
ein, wodurch 2,4-Dibrom-9x-fluor-allopregnan-17x,21-diol-3,11,20-trion-21-acetat
erhalten wird.
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Man löst diese 2,4-Dibromverbindung ohne Reinigung in 25 cm3 Eisessig
und setzt zur Lösung 282 mg 2,4-Dinitrophenylhydrazin hinzu. Die entstandene Lösung
wird unter Stickstoff 2 Stunden auf 50 bis 55'C erhitzt und anschließend in der
üblichen Weise zu dem gewünschten 9x-Fluor-1,4-pregnadien-17x,21-diol-3,11,20-trion-21-acetat-3-(2,4-dinitrophenylhydrazon)
aufgearbeitet. Dieses rohe Hydrazon wird mit 17,5 cm3 90°/oiger wäßriger Brenztraubensäure
und 3,5 cm3 Eisessig vermischt und das Gemisch unter Stickstoff etwa 51/2 Stunden
auf eine Temperatur von etwa 80 bis 85°C erhitzt, wobei man rührt. (Eine klare Lösung
wird nach etwa 45minütiger Erhitzung des Gemisches erhalten.) Die Lösung wird dann
im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt und die zurückbleibende Lösung mit einer
großen Menge Chloroform verdünnt. Das ausfallende feste Material wird abfiltriert
und das Chloroformfiltrat mit zwei Anteilen Wasser, drei Anteilen verdünnter wäßriger
Kaliumbicarbonatlösung und schließlich einem weiteren Anteil Wasser ausgezogen.
Durch Eindampfen dieser gewaschenen Chloroformlösung zur Trockne erhält man 9x-Fluor-1,4-pregnadien-17a,21-diol-3,11,20-trion.
F. = 275 bis 282°C (unter Zersetzung).
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Diese Verbindung wird mit Essigsäureanhydrid und Pyridin in 9x-Fluor-1,4-pregnadien-17x,21-diol-3,11,20-trion-21-acetat
umgesetzt (das hier auch als 9x-Fluor-retrocortin-21-acetat bezeichnet wird). F.
= 265 bis 275'C (unter Zersetzung).
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Das in diesem Beispiel als Ausgangsmaterial verwendete 9x-Fluor-allopregnan-17x,21-diol-3,11,20-trion-21-acetat
kann aus 4-Pregnen-9oc-fluor-17x,21-diol-3,11,20-trion-21-acetat hergestellt werden.
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Beispiel 2 9x - Fluor- allopregnan - l lß,17a,21- t riol - 3,20-dion-21-acetat,
erhalten durch Hydrierung von 9x-Fluorhydrocortison-acetat, wird durch Umsetzung
mit Brom in 2,4-Dibrom-9a-fluor-allopregnan-llß,17a-21-triol-3,20-dion-21-acetat
umgewandelt. Dieses wird dann mit 2,4-Dinitrophenylhydrazin umgesetzt und das als
Zwischenprodukt gebildete 2,4-Dinitrophenylhydrazon in Gegenwart von Brenztraubensäure
zu 9a-Fluor-1,4-pregnadien- l lß,17a,21-triol-3,20-dion hydrolysiert. Diese Verbindung
wird in an sich bekannter Weise mit Essigsäureanhydrid und Pyridin zu 9a-Fluor-1,4-pregnadien-1
lß,17a,21-triol-3,20-dion-21-acetat umgesetzt (das hier auch als 9x-Fluorhydro-retrocortin-21-acetat
bezeichnet wird).
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Dieses Beispiel wird im einzelnen wie folgt durchgeführt Man löst202
mg9x-Fluor-allopregnan-1 lß-17x,21-triol-3,20-dion-21-acetat in 15 cm3 Chloroform
und setzt zu dem entstandenen Gemisch tropfenweise 4,3 cm3 einer O,OOllnormalen
Lösung von Brom in 10 cm3 Chloroform zu. Man läßt die Lösung bei Raumtemperatur
etwa 15 Stunden stehen und dampft die Chloroformlösung im Vakuum zur Trockne ein,
wodurch 2,4-Dibrom-9x-fluor-allopregnan-1 lß,17x,21-triol-3,20-dion-21-acetat erhalten
wird. Die 2,4-Dibromverbindung wird ohne Reinigung in 25 cm3 Eisessig gelöst. Zu
der Lösung setzt man 282 mg 2,4-Dinitrophenylhydrazin zu. Die entstandene Lösung
wird unter Stickstoff 2 Stunden auf 50 bis 55°C erhitzt und sodann in üblicher Weise
zu dem gewünschten 9a-Fluor- 1,4-pregnadien- l lß,17x,21-triol-3,20-dion 21-acetat-3-(2,4-dinitrophenylhydrazon)
aufgearbeitet. Dieses rohe Hydrazon wird mit 17,5 cm3 90°/oiger wäßriger Brenztraubensäure
und 3,5 cm3 Eisessig vermischt und das Gemisch unter Stickstoff etwa 51/2 Stunden
auf eine Temperatur von etwa 80 bis 85'C unter Rühren erhitzt. Eine klare Lösung
wird nach etwa 45minütigem Erhitzen des Gemisches erhalten. Die Lösung wird nun
im Vakuum auf ein kleines Volumen eingedampft und die zurückbleibende Lösung mit
einer großen Menge Chloroform verdünnt. Der ausfallende feste Stoff wird abfiltriert
und das Chloroformfiltrat mit zwei Anteilen Wasser, drei Anteilen verdünnter wäßriger
Kaliumbicarbonatlösung und schließlich einem weiteren Anteil Wasser extrahiert.
Durch Eindampfen dieser gewaschenen Chloroformlösung zur Trockne erhält man 9x-Fluor-1,4-pregnadien-llß,17x,21-triol-3,20-dion,
das mit Essigsäureanhydrid und Pyridin zu 9x-Fluor-1,4-pregnadien-1 lß,17a,21-triol-3,20-dion-21-acetatumgesetzt
wird.
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Das in diesem Beispiel als Ausgangsstoff verwendete 9x-Fluor -allopregnan-
l Iß,17x,21 - triol -3,20 - dion-21-acetat kann durch katalytische Hydrierung von
9a-Fluor-hydrocortison-acetat hergestellt werden.
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Beispiel 3 Man löst 1 g 9x-Fluor-allopregnan-llß,l7cc,21-triol-3,20-dion-21-acetat
in 35 cm3 Eisessig und setzt der Lösung 5 Tropfen einer 0,95normalen Lösung von
Bromwasserstoff in Eisessig zu. In diese Lösung wird Eisessig, der 2 Moläquivalente
Brom (bezogen auf die Steroidverbindung) enthält, und nach beendeter Bromaufnahme
eine weitere Menge von 6 cm3 der 0,95normalen Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig
eingetragen. Die entstandene Lösung wird etwa 21/2 Stunden auf Raumtemperatur gehalten.
Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen und das ausgefallene Material abfiltriert
und getrocknet. Man erhält so 2,4-Dibrom-9x-fluor-allopregnanllß,17x,21-triol-3,20-dion-21-acetat.
Die 2,4-Dibromverbindung wird mit 2 cm3 Collidin und 5 cm' Dimethylformamid vermischt
und das Gemisch unter Rückfluß etwa 100 Minuten erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird
gekühlt und zwischen Dichlormethan und verdünnter wäßriger Salzsäure verteilt. Die
Dichlormethanschicht wird mit verdünnter wäßriger Salzsäure und dann mit Wasser
gewaschen, bis sie neutral und von Dimethylformamid frei ist. Das Lösungsmittel
wird von der gewaschenen Dichlormethanschicht im Vakuum abgedampft und das zurückbleibende
Material chromatographisch gereinigt, wodurch man im wesentlichen reines 9x-Fluor-1,4-pregnadien-1
lß,17a,21-triol-3,20-dion-21-acetat erhält; Fp. 237 ° C; MD = -;-100,9'C
in Aceton; UV-Absorptionsspektrum: 2maz in Methanol = 239 rn#t (log E 4,19); Am""
in Schwefelsäure = 310 m#t (log E 4,06) und 262,5 m#t (log E 4,l8); Ultrarot-
Absorptionsspektrum:
2max = 2,92 #t, 3,02 p., 5,74 #t, 5,82 N, 6,0 #L, 6,12 #L, 6,21 #t, 11,18
@.
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Beispiel 4 Man vermischt 8 g 2,4-Dibrom-9a-fluor-allopregnan-1 lß,17oc,21-triol-3,20-dion-21-acetat,
erhaltennach Beispiel 2 oder 3, mit 18 cm3 Collidin und 45 cm3 Dimethylformamid
und erhitzt das Gemisch unter Rückfluß etwa 100 Minuten. Das Reaktionsgemisch wird
abgekühlt und zwischen Chloroform und 2,5normaler wäßriger Salzsäure verteilt. Die
Chloroformschicht wird mit verdünnter wäßriger Salzsäure, mit 5°/oiger wäßriger
Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen, bis sie neutral und von Dimethylformamid
frei ist. Das Lösungsmittel wird von der gewaschenen Chloroformschicht im Vakuum
abgedampft, wodurch man 6,19 g rohes 9x-Fluor-1,4-pregnadien-l 1ß,17oc,21-triol-3,20-dion-21-acetat
erhält. Man löst 6,15 g dieses Rohproduktes in 135 cm3 eines 2:1 -Gemisches von
Benzol und Chloroform und leitet die Lösung durch eine Säule von 258 g neutralem
Aluminiumoxyd. Das entstehende Adsorbat wird mit Chloroform eluiert, das Chloroformeluat
im Vakuum zur Trockne eingedampft und das zurückbleibende Material aus Aceton umkristallisiert,
wodurch man im wesentlichen reines 9a-Fluor-1,4-pregnadien-llß,17a,21-triol-3,20-dion-21-acetat
erhält; Fp.236°C; [a]n
= +100,9°C in Aceton; UV-Absorptionsspektrum: @,max
in Methanol = 239 m#t (a 15400); Am,"" in Schwefelsäure = 310 m#t (a 10400) und
263 m#t (a 13 300).
| Analyse für C23H290sF: |
| Berechnet ... C 65,70; H 6,95; |
| gefunden ... C 65,66, H 6,74. |
Beispiel 5 Man löst0,5g9x-Fluor-1,4-pregnadien-l lß,17x,21-triol-3,20-dion-21-acetat,
erhalten nach Beispiel 3 oder 4, in einem Gemisch von 5 cm3 Benzol und 5 cm3 I,lnormaler
methanolischer Kalilauge und läßt die Lösung bei Raumtemperatur etwa 10 Minuten
stehen. Die Lösung wird dann mit Essigsäure angesäuert, das Benzol im Vakuum abgedampft
und das zurückbleibende Material aus Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält im
wesentlichen reines 9x-Fluor-1,4-pregnadienlIß,17oc,21-triol-3,20-dion (das hier
auch als 9a-Fluorhydro-retrocortin bezeichnet wird). F. = 269 bis
280'C
(unter
Zersetzung).
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Beispiel 6 Man löst 1 g 9a-Fluor-allopregnan-17a,21-diol-3,11,20-trion-21-acetat
in 35 cm3 Eisessig und setzt der Lösung 5 Tropfen einer 0,95normalen Lösung von
Bromwasserstoff in Eisessig zu. In diese Lösung trägt man eine 2 Moläquivalente
Brom (bezogen auf die Steroidverbindung) enthaltende Eisessiglösung und -nach beendeter
Bromaufnahme -weitere 6 cm3 der 0,95normalen Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig
ein. Die entstandene Lösung wird etwa 21/2 Stunden auf Raumtemperatur gehalten.
Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen und das ausgefallene Material abfiltriert
und getrocknet.
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Das so erhaltene 2,4-Dibrom-9x-fluor-allopregnan-17a,21-diol-3,11,20-trion-21-acetat
wird mit 2 cn13 Collidin und 5 cm3 Dimethylformamid vermischt und das Gemisch etwa
100 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt und
zwischen Dichlormethan und verdünnter wäßriger Salzsäure verteilt. Die Dichlormethanschicht
wird mit verdünnter wäßriger Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen, bis sie neutral
und von Dimethylformamid frei ist. Das Lösungsmittel wird von der gewaschenen Dichlormethanchicht
im Vakuum abgedampft und das zurückbleibende Material chromatographisch gereinigt,
wodurch man im wesentlichen reines 9a-Fluor-1,4-pregnadien-17x,21-diol-3,11,20-trion-21-acetat
erhält.
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Man löst 0,5 g dieser Verbindung in einem Gemisch von 5 cm3 Benzol
und 5 cm3 l,lnormaler methanolischer Kalilauge und läßt die Lösung bei Raumtemperatur
etwa 10 Minuten stehen. Die Lösung wird dann mit Essigsäure angesäuert, das Benzol
im Vakuum abgedampft und das zurückbleibende Material aus Äthylacetat umkristallisiert.
Das so erhaltene 9a-Fluor-1,4-pregnadien-17a,21-diol-3,11,20-trion ist praktisch
rein.
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Beispiel 7 50 Teile Eisessig werden zu einer Lösung von 0,5Teilen9x-Fluor-allopregnan-17x,21-diol-3,11,20-trion-21-dihydrogenphosphat
(das hier auch als 9x-Fluorretrocortan-21-phosphat bezeichnet wird) in 5 Teilen
Chloroform zugesetzt. Nach Eintragen einiger Tropfen einer O,lnormalen Lösung von
Bromwasserstoff' in Essigsäure fügt man zu der erhaltenen Lösung unter Rühren tropfenweise
bei Raumtemperatur eineLösung von 2 Moläquivalenten Brom (bezogen auf das 9a-Fluor-retrocortan-21-phosphat)
in 2 Teilen Eisessig hinzu. Die umgesetzte Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingedampft
und das zurückbleibende Material mit niedrigsiedendem Petroläther verrieben. Das
unlösliche Produkt wird isoliert und getrocknet, wodurch man etwa 0,4 Teile 2,4-Dibrom-9a-fluorallopregnan-17a,21-diol-3,11,20-trion
- 21- dihydrogenphosphat erhält.
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0,5 Teile dieser Verbindung werden unter Rückfluß 1 Stunde mit 10
Teilen Collidin erhitzt; das Reaktionsgemisch wird im Vakuum zur Trockne eingeengt,
der Rückstand in Wasser gelöst und die Lösung dann durch eine Säule geleitet, die
200 Teile eines stark sauren Ionenaustauschharzes enthält. Die erhaltene Lösung
wird lyophilisiert, wodurch man 9x-Fluor-1,4-pregnadien-17a,21-diol-3,11,20-trion-21-dihydrogenphosphat
erhält.
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Das in diesem Beispiel als Ausgangsstoff' verwendete 9ca-Fluor-allopregnan-17a,21-diol-3,11,20-trion-2l-dihydrogenphosphat
kann folgendermaßen hergestellt werden: 600 mg Palladiumoxyd werden zu einer Suspension
von 7,25 g von 9a-Fluor-4-pregnen-17x,21-diol-3,11,20-trion-21-acetat in 600 cm3
Methanol zugesetzt. Das Gemisch wird bei einem Druck von etwa 2,8 at mit Wasserstoff
zur Reaktion gebracht, wobei man die Reaktionsteilnehmer etwa auf Raumtemperatur
hält. Die Wasserstoffabsorption hört nach etwa einer halben Stunde auf; die Menge
an absorbiertem Wasserstoff entspricht 1 Mol. Man filtriert vom Reaktionsgemisch
den Katalysator ab und wäscht ihn gründlich mit Chloroform. Man vereinigt Filtrat
und Waschauszüge, setzt einige Tropfen äthanolischen Chlorwasserstoffs zu und dampft
die entstandene Lösung im Vakuum zur Trockne ein. Das zurückbleibende Material wird
in Chloroform gelöst und die Lösung erneut zur Trockne eingedampft. Das zurückbleibende
Material wird dann zweimal aus Aceton umkristallisiert, wodurch man etwa 6 g im
wesentlichen
reines 9a-Fluor-3,11,20-triketo-17a-hydroxyl-21-acetoxy-allopregnan
erhält (das hier auch als 9a-Fluor-retrocortan-21-acetat bezeichnet wird).
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Man löst 5 g 9,x-Fluor-retrocortan-21-acetat in einem Gemisch von
50 cm3 Benzol und 50 cm 3 l,lnormaler methanolischer Kalilauge und läßt die Lösung
bei Raumtemperatur etwa 10 Minuten stehen. Die Lösung wird dann mit Essigsäure angesäuert,
das Benzol im Vakuum abgedampft und das zurückbleibende Material aus Äthylacetat
umkristallisiert, wodurch man im wesentlichen reines 9a-Fluor-3,11_20-triketo-17a,21-dihydroxyl-allopregnan
erhält (das hier auch als 9a-Fluor-retrocortanbezeichnet wird).
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Ein Gemisch von 2 Teilen 9a-Fluor-retrocortan und 4 Teilen des Dioxolans
von Mesityloxyd in 15 Teilen trockenem Tetrahydrofuran wird mit 0,13 Teilen konzentrierter
Schwefelsäure behandelt und bei Raumtemperatur etwa 2 Stunden gerührt. Man kühlt
das Gemisch dann auf 0°C und läßt es etwa 16 Stunden stehen. Die Säure wird mit
Pyridin neutralisiert und das Produkt durch Zusatz von Petroläther ausgefällt. Das
ausgefällte Material wird abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert, wodurch
man im wesentlichen reines 9a-Fluor-3,11,20-triketo-17a,21-dihydroxyl-allopregnan-3-äthylen-cycloketal
(hier auch als 9oc-Fluor-retrocortan-3-äthylen-cycloketal bezeichnet) erhält.
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Ein Gemisch von 3,5 Teilen 9x-Fluor-retrocortan-3-äthylen-cycloketal
in 24 Teilen Pyridin wird auf 0°C gekühlt. Zu dem gekühlten Gemisch setzt man 14
Teile Methansulfonylchlorid und hält das Gemisch 3 Stunden auf 0° C. Dann gießt
man das Reaktionsgemisch in Eiswasser, worauf sich das Produkt als Feststoff abscheidet,
der abfiltriert, getrocknet und aus Aceton umkristallisiert wird, wodurch man im
wesentlichen reines 9a-Fluor-3,11,20-triketo-17x,21-dihydroxyl-allopregnan- 3 -
äthylen-cycloketal-21-methansulfonat erhält (das hier auch als 9x-Fluor-retrocortan-3-äthylen-cycloketal-21-methansulfonat
bezeichnet wird).
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Ein Gemisch von 1,5 Teilen 9ca-Fluor-retrocortan-3-äthylen-cycloketal-21-methansulfonat,
1,1 Teilen Natriumjodid und 140 Teilen Äthanol wird unter Rückfluß etwa 30 Minuten
erhitzt. Das gesamte Reaktionsgemisch wird filtriert und die filtrierte Lösung im
Vakuum auf etwa 100 Teile eingedampft. Zu dieser konzentrierten Lösung setzt man
100 Teile Wasser hinzu und dampft das so erhaltene wäßrige Gemisch so weit ein,
daß eine wäßrige Suspension von etwa 150 Teilen erhalten wird. Diese Suspension
wird filtriert und das feste Material mit Wasser gewaschen und getrocknet, wodurch
man 21-Jod-9x-fluor-3,11,20-triketo-17oc,21-dihydroxyl-allopregnan-3-äthylen-cycloketal
erhält (das hier auch als 21-Jod-9oc-fluorretrocortan-3-äthylen-cycloketal bezeichnet
wird).
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Man suspendiert etwa 0,75 Teile 21-Jod-9a-fluorretrocortan-3-äthylen-cycloketal
und 0,6 Teile Silberdibenzylphosphat in 150 Teilen Benzol und entfernt Wasser, indem
man das Gemisch auf 75 Teile eindampft. Das erhaltene konzentrierte Benzolgemisch
wird unter Rückfluß etwa 16 Stunden erhitzt und in heißem Zustand filtriert, um
das Silberjodid von der Benzollösung abzutrennen. Die filtrierte Benzollösung wird
zu einem schweren Sirup eingedampft und in einer minimalen Menge Benzol (etwa 4
Teile) erneut gelöst. Die Benzollösung wird dann mit Petroläther verdünnt, um eine
Kristallisation des Materials zu bewirken, das abfiltriert und getrocknet wird,
wodurch man 9rx-Fluor-3,11,20-triketo-17x,21-dihydroxyl-allopregnan-3-äthylen-cycloketal-21-dibenzylphosphat
erhält (das hier auch als 9a-Fluor-retrocortan-3-äthylencycloketal-21-dibenzylphosphat
bezeichnet wird).
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Eine Lösung von 0,5 Teilen 9x-Fluor-retrocortan-3-äthylen-cycloketal-21-dibenzylphosphat
in 100 Teilen Äthanol, das 2 Teile N-Methyl-morpholin enthält, wird bei Atmosphärendruck
bei 25°C in Gegenwart von etwa 0,5 Teilen eines vorreduzierten Palladiumoxydkatalysators
hydriert. Wenn (ermittelt durch Aufnahme von 2 Mol Wasserstoff) die Hydrierung beendet
ist, wird der Katalysator vom Reaktionsgemisch abfiltriert und das Filtrat, welches
das N-Methylmorpholin-Salz von 9a-Fluor-retrocortan-3-äthylencycloketal-21-phosphat
enthält, im Vakuum zu einem Sirup eingedampft. Der Sirup wird in Wasser gelöst und
die wäßrige Lösung mit Äthylacetat und Äther gewaschen, um in diesen organischen
Lösungsmitteln lösliche Verunreinigungen zu entfernen. Die wäßrige Lösung wird dann
zur Trockne eingedampft, wodurch man das N-Methyl-morpholin-Salz von 9aFluor-3,11,20-triketo-17a,21-dihydroxyl-allopregnan-3-äthylen-cycloketal-21-phosphat
erhält (das hier auch als 9a:-Fluor-retrocortan-3-äthylen-cycloketal-21-phophat
bezeichnet wird).
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Das N-Methyl-morpholin-Salz von 9a-Fluor-retrocortan-3-äthylen-cycloketal-21-phosphat
wird in Aceton gelöst, das eine kleine Menge verdünnter wäßriger Salzsäure enthält,
und die Lösung unter Rückfluß etwa 15 Minuten erhitzt. Anschließend wird im Vakuum
eingedampft, wodurch man 9a-Fluor-3,11,20 - triketo - 17a,21 - dihydroxyl - allopregnan-21-phosphat
erhält (das hier auch als 9a-Fluor-retrocortan-21-phosphat bezeichnet wird).
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Beispiel 8 Man setzt 50 Teile Eisessig einer Lösung von 0,5 Teilen
9a - Fluor - allopregnan - 11/3,17a,21 - triol-3,20-dion-21-dihydrogenphosphat in
5 Teilen Chloroform zu und trägt dann einige Tropfen einer 0,1 normalen Lösung von
Bromwasserstoff' in Essigsäure ein. Unter Rühren setzt man der erhaltenen Lösung
tropfenweise bei Raumtemperatur eine Lösung von 2 Moläquivalenten Brom (bezogen
auf das Ausgangssteroid) in 2 Teilen Eisessig zu. Die Lösung wird dann im Vakuum
zur Trockne eingedampft, die zurückbleibende Substanz mit niedrigsiedendem Petroläther
verrieben und das unlösliche Produkt isoliert und getrocknet, wodurch man etwa 0,4
Teile 2,4-Dibrom-9a-fluor-allopregnan-1 lß,17oc,21-triol-3,20-dion-21-dihydrogenphosphat
erhält.
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0,5 Teile dieser Verbindung werden unter Rückfluß 1 Stunde mit 10
Teilen Collidin erhitzt; das Reaktionsgemisch wird im Vakuum zur Trockne eingeengt,
der Rückstand in Wasser gelöst und die Lösung dann durch eine Säule geleitet, die
200 Teile eines stark sauren Ionenaustauschharzes enthält. Die erhaltene Lösung
wird lyophilisiert, wodurch man 9a-Fluor-1,4-pregnadien-1 lß,17a,21-triol-3,20-dion-21-dihydrogenphosphat
erhält.
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Das in diesem Beispiel als Ausgangsstoff verwendete 9a - Fluor - allopregnan
-1 lß,17x,21- triol - 3,20 - dion-21-dihydrogenphosphat kann nach den Angaben des
Beispiels 7 hergestellt werden.