Verfahren zur Darstellung des 44,5-3,11,20#Triketo#17(ss),21#dioxypregnens. Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur synthetischen Gewinnung des bekannten, therapeutisch wertvollen, in der Nebennieren- rinde vorkommenden Hormons 4 45- 3,11, 20- Triketo-17 (ss),
21-diogypregnenvon der Struk turformel
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Diese Formel enthält die Standard-Nume- rierung der Kohlenatoffatome : im nach- folgenden wird die Formel der Einfachheit halber in ihrer abgekürzten Form
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gebraucht. In der nachfolgenden Beschreibung wer den die stereochemischen Verhältnisse der Substituenten wie folgt zum Ausdruck ge bracht: 1.
Ein Substituent am Kohlenstoffatom 3, welcher sich in Transstellung zur Methyl- gruppe am Kohlenstoffatöm 10 befindet, ist mit (a) bezeichnet.
2. Ein am Kohlen stoffatom 17 befindlicher Substituent, dessen stereocbemische Konfigu ration mit derjenigen des natürlichen Neben- nierenhormons identisch ist, ist mit (ss), die epimere Konfiguration mit (a) bezeichnet. In den Strukturformeln ist die erstere Konfigu ration dadurch zum Ausdruck gebracht, daB der C-17-Substituent (z. B.
OH) auf die rechte Seite der C-17-Koblenstoffkette ge setzt wird, also beispielsweise
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die letztere Konfiguration dadurch, daB der Substituent oberhalb der Seitenkette ge schrieben wird, z. B.
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3. Die stereochemische Beziehung von Ring A und Ring B ist in den Formeln. durch einen ausgezogenen Strich angedeutet, wel cher einer Valenzverbindung in der Cis- Stellung entspricht.
Es wurde gefunden, daB das obige Hor mon in folgender Weise synthetisiert werden kann:
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In den obigen Formeln bedeuten R, R', R", R', R"", R'tt und R6 Acylresse, X, X' und X" Halogen, und M ein Alkahmetall- atom oder ein Erdalkalimetall/2.
3-Oxy-ll-keto-bisnorcholansäure (I) wird zur 3-Acyloxy-ll-keto-bisnorcholansäure (II) acyliert und diese mittels eines Halogenie- rungsmittels in das 3-Acyloxy 11-keto-bis- norcholansäure-halogenid (III) übergeführt,
welches bei der Behandlung mit einem Alkali- oder Erdalkahazid das Azid der 3-Acyloxy- 11-keto-bisnorcholansäure (IV) liefert. Durch Zersetzung dieses Azides mit verdünnt wässe riger Säure erhält. man das 3-Acyloxy-ll- keto-20-aminopregnan (V).
Behandlung dieser Verbindung (V) mit salpetriger Säure ergibt in der Hauptsache ein Gemisch von dl' zo-3-Acyloxy-ll-keto- pregnen (VI) und 420,"-3-Acyloxy-ll-keto- pregnen (VII) neben einer kleineren Menge 3-Acyloxy-ll-keto-20-oxypregnan (VIII). Die Menge der gewünschten, in der Mischung vor handenen Verbindung (VI)
kann durch Be handlung des Gemisches mit einem aroma tischen Sulfonsäurehalogenid und Abspal tung des aromatischen Sulfonsäurerestes mittels einer Base vergrössert werden. Auf das Gemisch der Verbindungen (VI) und (VII) oder (VI), (VII) und (VIII) lässt man dann Ozon einwirken, um bei der Zersetzung der entstandenen Ozonide 3-Acyloxy-11,17-di- ketoäthiocholan (IX)
und 3-Acyloxy-11- keto-17-formyläthiocholan (X) zu erhalten. Die Verbindung (X) wird zur 3-Acyloxy-ll- ketoäthiocholansäure (XI) oxydiert, welche durch Extraktion mittels Alkali von der Ver bindung (IX) getrennt wird.
Verbindung (IX) wird zum 3--Oxy-11,17- diketoäthiocholan (XII) verseift, das, mit Azetylen behandelt, 3,17 - Dioxy -11- keto- pregnin- (20) (XIII) liefert.
Diese Verbindung wird katalytisch zum 4 2 21- 3,17-Dioxy-ll- keto-pregnen (XIV) hydriert, dann zum d 2o,"- 3 -Acyloxy - 17 - oxy -11- keto-pregne n (XV) acyliert und das Acylderivat durch Halogenierung in das 417,20 _Acyloxy-11- keto-21-halo-pregnen (XVI)
übergeführt. Bei der Behandlung mit einem Alkali- oder Erd- alkalisalz einer organischen Säure liefert diese Verbindung 4".'0-3,21-Diacycloxy-ll- keto-pregnen (XVII), welches bei der Hyrlro- lyse 1'2 -3,21 Dioxy-ll-keto-pregnen (XVIII) ergibt.
Diese letztere Verbindung wird par tiell verestert und der dabei erhaltene Mono ester (XIX) oxydiert, wobei die in 3-Stellung befindliche, nicht esterifizierte Hydroxyl- gruppe in die Ketogruppe verwandelt wird, so dass sich der Ester des 41'#2 -3,11-Diketo- 21-acyloxy-pregnens (XX) bildet.
Dieser wird verseift und das gebildete Ai'.äö-3,11- Diketo-21-oxy-pregnen (XXI) zum 4",20- 3,11-Diketo-21-acyl-oxy-pregnen (XXII) acy- liert. Hydroxylierung der Doppelbindung der letzteren Verbindung liefert das 3,11-Diketo- 17 (ss)-20, 21-trioxy-pregnen (XXIII),
das dann zum 3,11-Diketo-17(ss)-oxy-20,21-diacyloxy- pregnan (XXIV) acyliert wird. Die Bromie- rung dieser Verbindung ergibt das 3,11-Di- keto - 4 - bromo -17 (ss) - oxy - 20,21 - diacyloxy- pregnan (XXV). Diese Verbindung wird dann mit einem Mittel behandelt,
welches Abspaltung von Bromwasserstoff bewirkt. Dabei entsteht das 4 4.s-3,11-Diketo-17 (ss) -oxv-20,21-diacyloxy- pregnen (XXVI), das bei der Hydrolyse in d 4,5 - 3,11-Diketo-17 (ss), 20, 21-trioxy-pr egnen (XXVII) übergeht.
Partielle Acylierung der Verbindung (XXVII) ergibt 4 4',5 - 3,11-Di- keto - 17 (ss),20- dioxy- 21- acyloxy-pregnen (XXVIII), welches bei der Oxydation ein Gemisch von<B>A','-</B> 3,11,20-Triketo-17 (ss)-oxy- 21-acyloxy-pregnen (XXIX) und 44,5-3,11, 17-Triketo-androsten (XXX) liefert.
Die Ver bindungen (XXIX) und (XXX) weiden z. B. in an sich bekannter Weise auf chroma- tographischem Wege voneinander getrennt. Die Verbindung (XXIX) wird verseift, wo bei man das gewünschte Nebennierenhor mon<B>A','-</B> 3,11,20 - Triketc - 17 (ss),21 - dioxy - pregnen erhält.
Gegenstand des Patentes ist die Dar stellung des 4 4,5 - 3,11, 20-Tiiketo-17 (ss), 21- dioxy-pregnens aus 4' 5-3,11-Diketo-17(ss), 20,21-trioxy-pregnen. Das beanspruchte Ver fahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man d 4,5 - 3,11-Diketo -17 (ss), 20, 21-trioxy-pregnen mittels eines Acylierungsmittels in ein<B>J','-</B> <B>3,</B> 11- Diketo - 17 (ss),
20 - dioxy - 21-acyloxy- pregnen überführt, eine Lösung des erhal tenen Acylderivates bei einem pH zwischen 1 und 7 mit einem Oxydationsmittel behan delt, aus dem dabei entstandenen Gemisch von 4 4 5 - 3,11, 20-Trike to -17 (ss) -oxy-21-acyl- oxy-pregnen und 4' 5-3,11,17-Triketo-an- drosten das d','- 3,11,
20 -Triketo-17 (ss)-oxy- 21-acyloxy-pregnen abtrennt und diese letz- tere Verbindung zum d ','- 3,11, 20 - Triketo- 17(ss),21-dioxy-pregnen verseift. Der Ausgangsstoff des Verfahrens von der Formel
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<B>CH20H</B>
<tb> <B>CHOH</B>
<tb> 0<B>z\ <SEP> CH,</B> <SEP> OH <SEP> (im <SEP> Reaktionsschema
<tb> CH3I <SEP> I <SEP> als <SEP> Stoff <SEP> XXVII <SEP> bezeichnet)
<tb> I
<tb> 0- kann beispielsweise in der in der Beschrei bungseinleitung angegebenen Weise erhalten werden.
Zu seiner partiellen Acylierung zur Verbindung der Formel
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sind die von der Essig-, Propion-, Butter-, Valerian-, Capron- oder Caprinsäure, zweck mässig die von einer niedrigen aliphatischen Karbonsäure mit 6 oder weniger Kohlenstoff- atomen abgeleiteten Anhydride verwendbar.
Das Anhydrid kann ganz oder zum Teil durch die entsprechende Säure ersetzt sein, jedoch sind die Anhydride geeigneter. Das Acylie- rungsmittel wird vorteilhaft in wenigstens annähernd der theoretischen Menge verwen det; es wäre dagegen unvorteilhaft, es in er heblichem Überschuss über die äquimoleku- lare Menge hinaus zu verwenden, da sonst. die unerwünschte Diacyl-Verbindung auf tritt.
Die beiden bei der Oxydation der monoacylierten Verbindung gleichzeitig sich bildenden Verbindungen der Formeln
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können durch fraktionierte Kristallisation, zweckmässiger auf chromatographischem Wege voneinander getrennt werden.
Die Tatsache, dass sich der in 17-Stellung befin dende Substituent
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CH20-Acy <SEP> 1 <SEP> CH20--Acyl
<tb> I <SEP> I
<tb> CHOH <SEP> zum <SEP> Substituenten <SEP> CO
<tb> @@OH <SEP> @OH oxydieren lässt, ist besonders überraschend, da frühere Oxydationsversuche an ähnlich gebauten polynukleären Verbindungen stets zur Abspaltung der Seitenkette geführt ha ben. Die Oxydation wird zweckmässig bei Zimmertemperatur mittels eines starken Oxydationsmittels, z. B. Chromtrioxyd, in einer niedrigen aliphatischen Monokarbon säure mit weniger als 6 Kohlenstoffatomen oder in Azeton vorgenommen.
Der bei der Verseifung des A' s-3,11,20-Triketo-17(ss)- oxy-21-acyloxy-pregnens entstehende End stoff des Verfahrens ist auch unter den Be- zeichnungenKendallsVerbindung E , Reich steins Verbindung Fa und Wintersteiners Verbindung F bekannt.
<I>Beispiel:</I> 179,5 mg d4@1 -3,11-Diketo-17(ss)-20,21- trioxy-pregnen wurden in 0,5 cm3 absolutem Dioxan unter Erwärmung gelöst. Die Lösung wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt, mit einer Mischung von 63,5 mg Pyridin und 68,5 mg Essigsäureanhydrid behandelt urd über Nacht bei Zimmeitemperatur stehen gelassen. Hierauf wurde Wasser zugefügt, die Mischung im Vakuum eingeengt und mit Chloroform extrahiert.
Die Chloroformlösung wurde mit Wasser gewaschen, zur Trockne eingedampft und der Rückstand durch Chromatographie gereinigt. Das so in 90% Ausbeute erhaltene 21-lvlonoacetat zeigte einen Schmelzpunkt von 172-174 C.
Eine Lösung von 165 mg d 4 s - 3,11-Di- keto-17 (ss),20-dioxy-21-acetoxy-pregnen in 13 cm3 Eisessig und 2 cm3 Wasser wurde auf 11 C abgekühlt und mit 85 mg Chromsäure in 1,6 cm3 Wasser (bei einem pH = 2) behan delt. Die Lösung wurde während 15 Minuten auf<B>11'</B> C, dann während 75 Minuten auf 24 C gehalten.
Der Überschuss an Chrom säure wurde mit wenigen Tropfen einer ver dünnten Natriumsulfitlösung neutralisiert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Chloroform extra hiert, die Chloroformlösung zunächst mit einer verdünnten Lösung von. Natriumkar bonat und dann mit Wasser gewaschen und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in einer geringen Menge Benzol aufgelöst und in einer Kolonne chro- matographiert, welche 5 g neutrales, vorher bei 150 C aktiviertes Aluminiumoxyd oder Tonerde enthielt.
Das Eluieren der chemi schen Verbindung aus der Kolonne erfolgte durch Zugabe von je 20 cm3 betragenden Mengen von Lösungsmitteln, der Reihe nach absolutem Äther, Äther - Chloroform - Mi schungen mit einem zunehmenden Gehalt an Chloroform, und schliesslich mit reinem Chloroform. Jede Fraktion wurde besonders aufgearbeitet.
Die ersten Fraktionen bestan den aus d 4,5 - 3,11,17-Triketoandrosten mit einem Schmelzpunkt von 222-224 C und einer spezifischen Drehung von (aD) = + 281" während die letzten Fraktionen aus 4 4 5- 3,11, 20-Triketo-17 (ss)-oxy- 21-acetoxy-preg- nen mit einem Schmelzpunkt von 235 bis 238 C und einer Drehung von (aD) = + 164 bestanden.
Zur Messung der spezifischen Drehung der letzteren Verbindung wurde als Lösungsmittel Azeton verwendet.
500 mg des Azetates wurden, in 100 cm3 Methanol gelöst, mit einer Lösung von 0,5 g Kaliumkarbonat i n 5 cm3 Wasser bei Zimmer- temperatur 24 Stunden behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 0,5 cm3 Essig säure angesäuert und im Vakuum auf ein ge ringes Volumen eingeengt. Nach Zugabe von Wasser wurden 328 mg kristallisiertes d',5- 3,11,20 - Triketo-17 (ss),21-dioxy-pregnen er halten.
Das Produkt wurde aus Azeton um kristallisiert und besass einen Schmelzpunkt von 208-214 (korrigiert).