CH361802A - Verfahren zur Herstellung von Steroiden - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von SteroidenInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von Steroiden Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 41.4-Pregnadienen, besonders der neuen Verbindungen 6a-Methyl-dl.,4- pregnadien -17a,21 - diel - 3,11,20-trion, 6a-Methyl- d1.4-pregnadien-11P,17a,21-triol-3,20-dion sowie der 21-Ester dieser Verbindungen. Die neuen Verbindungen sind Hormone von Corticaltyp und haben eine kräftige antiarthritische Wirkung sowie ein Minimum an Nebenwirkungen.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von 41.4-Pregnadienen der Formel
EMI0001.0014
worin R' eine Niederalkylgruppe mit 1-6 Kohlen stoffatomen, X = O oder -OH und R Wasserstoff oder der Säurerest einer Kohlenwasserstoffcarbon- säure mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen bedeu ten, ist dadurch gekennzeichnet, dass man das 3,20- Diäthylenketal von 11-Oxy- bzw.
11-Oxo-44- pregnen-17a,21-diol-3,20-dion oder ein 21-Ester davon mit einer aromatischen Persäure in die ent sprechende 5a,6a-Oxydoverbindung überführt, diese mit einem Niederalkylmagnesiumbromid in das ent- sprechende 3,20-Diäthylendioxy-6ss-niederalkyl-5a- oxy-pregnan-Derivat überführt, dieses Derivat hydro- lysiert,
dehydratisiert und die Niederalkylgruppe um lagert und in dem erhaltenen d4-6a-Niederalkyl- steroid mittels eines Dehydrierungsmittels die'dl-Dop- pelbindung einführt. Ein Teil des Verfahrens gemäss der Erfindung, der zur Herstellung der 44-Verbindungen führt, wird durch die folgenden Formeln veranschaulicht:
EMI0002.0001
Zur Durchführung des erfindungsgemässen Ver fahrens kann z.
B. folgendermassen vorgegangen werden: Das 3,20-bis-Äthylenketal des Cortisons und des Hydrocortisons (Antonucci, J. Org. Chem. 18, 70, 1953, und Allen, J. A. C. S. 76, 6116, 1954) und insbesondere deren Ester, wie die 21-Acetate, werden mit einem geringen überschuss über das Mol- äquivalent einer aromatischen Persäure, wie Per-, in einem organischen Lösungsmittel, z. B. Chloroform, behandelt.
Man lässt die Mischung eine Zeit lang, beispielsweise 20 Stunden, stehen, bis die Titration der Perbenzoesäure anzeigt, dass etwa 1 Moläquivalent verbraucht ist. Das nach den üblichen Isolierungsoperationen erhaltene Produkt ist das entsprechende 5,6-Epoxyd des 21-Esters von Pregnan - 3,20 - äthylendioxy-17a,21-diol-11-on oder die entsprechende 11 Hydroxy-verbindung.
Die so erhaltenen Epoxyde werden dann in einem organischen Lösungsmittel, wie Benzol, mit einem Niederalkylmagnesiumbromid, vorzugsweise in Ätherlösung, behandelt. Nach etwa 6stündigem Kochen am Rückfluss wird die Benzolschicht abge trennt, der wässrige Rückstand mit einem organi schen Lösungsmittel, z. B. Äthylacetat, extrahiert und die kombinierte organische Lösung zur Trockne eingedampft.
Nach der Reinigung erhielt man die entsprechende 6ss Methyl-5a-hydroxysteroide. Durch Behandlung mit Mineralsäuren, wie verdünnte Schwe- felsäure, in Methanol oder Äthanol, lassen sich diese Derivate hydrolysieren, und es entsteht ein Gemisch von dem 44-Steroid und dem 5-Hydroxysteroid. Um die Wasserabspaltung vollständig zu machen, wird das Gemisch mit einer Base, wie Kaliumhy- droxyd, in Methanol, in einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur behandelt.
Das Reaktions gemisch wird dann angesäuert, mit Wasser verdünnt und mit Methylendichlorid extrahiert. Eindampfen des Methylendichlorids und Chromatographie des Rückstandes ergeben das gewünschte 6a-Methyl- cortison und das 6a-Methylhydrocortison.
Das 6a Methylcortison und das 6a-Methylhydro- cortison werden durch Acylierung in die entspre chenden Ester der Art, wie man sie gewöhnlich im Gebiet der Steroide antrifft, übergeführt. Diese Ester sind im allgemeinen Kohlenwasserstoff carboxylsäureester mit weniger als 12 Kohlenstoff atomen, z. B. 21-Acetate, Trimethylacetate, Propio- nate, Cyclopentylpropionate, Butyrate, Benzoate usw.
Die üblichen Acylierungsverfahren schliessen, wie be kannt, die Behandlung der freien Alkoholverbindun gen mit Säurechloriden oder Säureanhydriden der gewünschten organischen Säuren, beispielsweise in Pyridin, ein.
Die Einführung der A'-Doppelbindung kann durch folgende Gleichung dargestellt werden:
EMI0003.0001
Zur Einführung der d1-Doppelbindung können das 6a-Cortison und das 6a-Hydrocortison, vorzugs weise in Form ihrer 21-Ester, z. B. der Acetate, am Rückfluss mit Selendioxyd, längere Zeit gekocht werden, vorzugsweise in t-Butanollösung, in Gegen wart einer kleinen Menge Essigsäure. Das Selen dioxyd kann auch bei andern Lösungsmitteln be nutzt werden.
Nach Reinigung durch Chromatogra- phie erhält man die entsprechenden 21 Ester des 6a-Methyl 41,4-pregnadien-17a,21-diol-3,11,20-trions und das 6a-Methyl-41.4_pregnadien-llss,17a,21-triol- 3,20-dion. Wenn zur Dehydrierung die Ester verwen det wurden, ergibt die übliche Verseifung der Acyl- oxygruppe bei C21 durch Einwirkung einer Base, wie Kaliumhydroxyd in Methanol,
das entsprechende 6a-Methyl-l-dehyd@rocortison und das 6a-Methyl-l- dehydrohydrocortison. Diese Verbindungen können auf bekannte Weise wieder verestert werden, bei spielsweise durch Behandlung der freien. Verbindung mit Anhydriden von Kohlenwasserstoffcarbonsäuren mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen, um die 21-Ester zu erhalten. Auf diesem Weg kann man dieselben Ester, wie vorhin erwähnt, von den A4-De- rivaten gewinnen.
<I>Beispiel 1</I> 5 g 21 Acetat von 3,20-Diäthylenketal von Cor- tison wurden mit 1,1 Moläquivalenten Perbenzoe- säure in Chloroform behandelt.
Die Mischung wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und dann die Perbenzoesäure titriert. Es ergab sich ein Verbrauch von 0,95 Äquivalenten Persäure. Die Lösung wurde mit Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne einge- dampft. Der Rückstand kristallisierte aus Chloro- form-Hexan und ergab das 5,6-Epoxyd des 21- Acetats von Pregnan-3,
20-cycloäthylendioxy-17a,21- diol-11-on.
Eine Lösung von 4 g dieser Verbindung in 200 ml thiophenfreiem Benzol wurde mit 20 ml einer Lösung von Methylmagnesiumbromid in Äther 6 Stunden am Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt und in Wasser eingegossen, welches Ammonium chlorid enthielt. Die Benzolschicht wurde abgetrennt, der wässrige Rückstand mit Äthylacetat extrahiert und die kombinierten organischen Lösungen zur Trockne verdampft.
Die Chromatographie in einer Kolonne mit 250 g neutralem Aluminiumoxyd ergab 6ss - Methyl - pregnan - 3,20 - bis -cycloäthylend'ioxy- 5a,17a,21-triol-11-on.
2,5 g dieses Diketals wurden in 500 ml Äthanol gelöst und mit 70 ml verdünnter, 8 l)/aiger Schwefel säure gemischt. Die Mischung wurde 40 Minuten am Rückfluss auf dem Dampfbad erhitzt, gekühlt und mit festem Natriumbicarbonat neutralisiert. Die Lö sung wurde filtriert und das Lösungsmittel im Va kuum weitgehend entfernt.
Der Rückstand wurde mit Äthylacetat aufgenommen, mit Wasser gewa schen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum vollständig zur Trockne einge dampft. Das rohe Produkt bestand aus einer Mi schung von dehydriertem Material und der 5 Hy- droxyverbindung. Um die Dehydrierung vollständig zu machen, wurde das Produkt in 100 ml Methanol, das 0,5g Kahumhydroxyd enthielt, gelöst,
und die Lösung wurde 1 Stunde bei 20 C unter Stickstoff stehengelassen. Dann wurde das Gemisch mit Essig säure neutralisiert, mit 400 ml Wasser verdünnt und mehrmals mit Methylendichlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasser freiem Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum zur Trockne verdampft.
Der Rückstand wurde durch Chromatographie in einer Kolonne von neutralem gewaschenem Aluminiumoxyd gereinigt. Man erhielt 6a-Methyl-44-pregnen-17a,21-diol-3,11,20-trion in reiner Form. 3 g dies so erhaltenen 6a Methyl- cortison wurden in 60 ml Pyridin gelöst und mit 5 ml Essigsäure behandelt. Das Reaktionsgemisch liess man 20 Stunden bei Raumtemperatur stehen und goss es dann in 300 ml Eiswasser.
Das rohe Produkt, das sich in kristalliner Form abschied, wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum über Schwe felsäure getrocknet. Durch Umkristallisieren aus Aceton-Äther erhielt man das 21 Acetat von 6a-Me- thyl-cortison.
3 g des 21 Acetats von 6a-Methyl-cortison wur den in 150 ml t Butanol gelöst, das 1,5 ml Essig säure enthielt, und die Lösung wurde mit 0,9 g Selendioxyd gemischt. Das Reaktionsgemisch wurde am Rückfluss 36 Stunden unter Stickstoff erhitzt, dann wurden 0,9 g Selendioxyd zugesetzt und der Rückfluss weitere 72 Stunden aufrechterhalten.
Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, vom Selen, das sich während der Reaktion gebildet hatte, abgegossen und das Selen mit ein wenig Athylacetat gewaschen. Die vereinigten Lösungen wurden durch Celit filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt.
Der Rückstand wurde in einem Gemisch von Benzol und Chloroform 8 :2 gelöst und die Lösung in. einer Kolonne von neutralem gewaschenem Aluminium oxyd chromatographiert, wobei man das Verhältnis von Chloroform in der Mischung der Lösungsmittel langsam ansteigen liess. Die mit Benzol-Chloroform 6 : 4 erhaltenen Fraktionen wurden aus Äther-Hexan umkristallisiert und ergaben das 21-Acetat von 6a Methyl-41,4-pregnadien-17a,21-diol-3,11,20-trion.
<I>Beispiel 2</I> Genau so wie in Beispiel 1 beschrieben, wurde aus dem Dicycloäthylenketal von Hydrocortison das 6a-Methyl-44-pregnen-11ss,17a,21-triol-3,20-dion (6a- Methyl-hydrocortison) hergestellt.
3 g 6a-Methyl-hydrocortison wurden nach dem Verfahren des Beispiels 1 acetyliert. Man erhielt das 21-Acetat von 6a Methyl-hydrocortison.
Die Dehydrierung des 21-Acetats von 6a-Methyl- hydrocortison mit Selendioxyd nach dem Verfahren des Beispiels 1 ergab das 21 Acetat von 6a-Methyl- dl.4-pregnadien-1 lss,17a,21-triol'-3,20-dion.
Auf dieselbe Weise wurde durch Umsetzung mit den entsprechenden Säureanhydriden, ausgehend von 6a-Methyl-cortison, das 21-Trimethylacetat von 6a- Methyl-cortison, das 21 Propionat von 6a-Methyl- cortison und das 21 Butyrat von 6a-Methyl-cortison und von 6a Methyl-hydrocortison das 21-Trimethyl acetat von 6a-Methyl-hyd@rocortison,
das 21-Pro- pionat von 6a Methyl-hydrocortison und das 21- Butyrat von<I>6a</I> Methyl-hydrocortison hergestellt.
Eine Suspension von 1 g des 21 Acetats von 6a- Methyl-l-dehydrocortison in 100 ml Methanol wurde auf 0 C abgekühlt und unter Stickstoff und dauern dem Rühren mit einer Lösung von 100 mg Kalium hydroxyd in 2 ml Wasser versetzt. Die Mischung wurde 1 Stunde bei 0 C unter Stickstoff gehalten, mit Essigsäure angesäuert und unter vermindertem Druck eingedampft. Zu dem Rückstand wurde Wasser hinzugefügt und der Niederschlag aus Aceton Hexan umkristallisiert.
Man erhielt 6a-Me- thyl 41.4-pregnadien-17a,21-d'iol-3,11,20-trion.
Auf gleiche Weise erhielt man durch Verseifung der Acetoxygruppe bei C-21 des Acetats von 6a Me- thyl-l-dehydro-hydrocartison, erhalten nach Beispiel 1, 6a-Methyl-d1.4-pregnadien-11ss,17a,21-triol-3,20- dion.
Durch Veresterung, im wesentlichen wie für das 6a-Methyl-cortison und 6a-Methyl-hydrocortison be schrieben, aber ausgehend vom 6.a-Methyl-l-dehydto- cortison und 6a-Methyl-l-dehydro-hydrocortison, er hielt man durch Umsetzung mit den entsprechenden Säureanhyd'riden das 21 Acetat von 6a-Methyl-1-dehydro-cortison, das 21-Trimethylacetat von 6a-Methyl-l-dehydro- cortison,
das 21 Propionat von 6a-Methyl-l-dehydro-cortison, das 21-Butyrat von 6a-Methyl-l-dehydro-cortison, das 21 Acetat von 6a-Methyl-l-dehyd'ro-hyd'ro- cortison das 21-Trimethylacetat von 6a-Methyl-l-dehydro- hydrocortison, das 21-Propionat von 6a-Methyl-l-dehydro-hyd'ro- cortison und das 21-Butyrat von 6a-Methyl-l-dehydro-hydro- cortison.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von d1.4-Pregnadienen der Formel EMI0004.0106 worin R' eine Niederalkylgruppe mit 1-6 Kohlen stoffatomen, X - O oder -OH und R Wasserstoff oder den Säurerest einer Kohlenwasserstoffcarbon- säure mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen bedeu ten, dadurch gekennzeichnet, dass man das 3,20- Diäthylenketal von 11-Oxy- bzw.11-Oxo-44- pregnen- 17a,21 - diol - 3,20 - dion oder ein 21-Ester davon mit einer aromatischen Persäure in die ent sprechende 5a,6a-Oxydoverbindung überführt, diese mit einem Niederalkylmagnesiumbromid in das ent sprechende 3,20-Diäthylend'ioxy-6ss-niederalkyl-5a- oxy-pregnanDerivat überführt, dieses Derivat hydro- lysiert,dehydratisiert und die Niederalkylgruppe um lagert und in dem erhaltenen d4-6a-Niederalkyl- steroid mittels eines Dehydrierungsmittels die d1-Dop- pelbindung einführt. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man als aromatische Persäure Perbenzoesäure verwendet. 2.Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man als Dehydrierungsmittel Selendioxyd in Gegenwart von t-Butanol und Essig säure benutzt. 3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man die Hydrolyse, die Wasser abspaltung und die Umlagerung des 6ss Methyl-5a- ol-steroids durch Behandlung mit Schwefelsäure in einem niedrigen aliphatischen Alkohol und nachfol gender Umsetzung mit Kaliumhydroxyd vornimmt.
Applications Claiming Priority (1)
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH361802D CH361802A (de) | 1956-08-25 | 1957-08-14 | Verfahren zur Herstellung von Steroiden |
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| Country | Link |
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-
1957
- 1957-08-14 CH CH361802D patent/CH361802A/de unknown
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