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Verfahren zur Herstellung von 2 -Alkyl- und 2 -Aralkylderiv aten des
d4-Pregnen-3,20-dions,d4-Pregnen-1 7 a-ol-3,20-dions, 44-Pregnen-21-ol-3,20-dions
bzw. d4-Pregnen-1 7 a,21-diol-3,20-dions Die vorliegende Erfindung betrifft ein
Verfahren zur Herstellung neuer 2-Alkyl- und 2-Aralkylderivate des d4-Pregnen-3,20-dions,
welche durch Oxy- oder Acyloxy@ gruppen in den Stellungen 17 und/oder 21 des Steroidmoleküls
weiter substituiert sein können, z. B. von 2-Alkyl- oder 2-Aralkyl-d4-pregnen-17a-ol-3,20-dionen
und deren 17-Estern, 2-Alkyl- oder 2-Aralkyl-d4-pregnen-21-ol=3,20-dionen und deren
21-Estern bzw. 2 Alkyl-oder 2 _.Aralkyl-d4-pregnen-17a,21-diol-3,20-dionen und deren
21-Estern und 17a,21-Diestern.
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Die erfindungsgemäß hergestellten neuen 2-Alkyl- oder 2-Aralkyl-d4-pregnen-3,20-dione
und 2-Alkyl= oder 2 .Aralkyl-d4-pregnen-17a-ol-3,20-dione sind neue wertvolle Hormone,
die eine Wirksamkeit der Hormone des Progestationaltyps besitzen. Die erfindungsgemäß
hergestellten neuen 2-Alkyl- oder 2-Aralkyl-d4-pregnen-21-ol-3,20-dione und 2-Alkyl-
oder 2-Aralkyl-d4-pregnen-17a-21-diol-3,20-dione sind wertvolle Hormone mit einer
Aktivität der Hormone des Corticaltyps. Außerdem sind alle neuen Verbindungen wertvolle
Therapeutika zur Hemmung der Herzfibrillen (cardiac fibrilation).
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Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von 2-Alkyl- und 2-Aralkylderivaten
des d4-Pregnen-3,20-dions, d4-Pregnen-17a-ol-3,20-dions, d4-Pregnen-21-ol-3,20-dions
bzw. d4-Pregnen-17a,21-diol-3,20-dions ist nun dadurch gekennzeichnet, daß man das
20-Äthylenketaldes d4-Pregnen-3,20-dions (Progesteron), d4-Pregnen-17a-ol-3,20-dions
(17-Oxyprogesteron), d4-Pregnen-17a,21-diol-3,20-dions (Reichsteins Verbindung S)
bzw. d4-Pregnen-21-ol-3,20-dions (11-Desoxycorticosteron) in bekannter Weise mit
Äthylformiat umsetzt, das erhaltene 2-Oxymethylenderivat in bekannter Weise mit
einem Alkyl- oder Aralkyljodid alkyliert bzw. aralkyliert, aus dem erhaltenen 2-Alkyl-2'-formylderivat
bzw. 2-Aralkyl-2'-formylderivat mit einer milden Base Kohlenmonoxyd abspaltet und
die 20ständige Ketalgruppe des genannten Formylderivates in bekannter Weise hydrolysiert
oder daß man die Eliminierung des Kohlenmonoxyds und Hydrolyse der 20 ständigen
Ketalgruppe in einer einzigen Stufe durch Behandlung mit Schwefelsäure in Methanol
durchführt.
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Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden durch die folgende
Formel dargestellt:
In dieser Formel steht R für eine Alkylgruppe, vorzugsweise eine niedrige Alkylgruppe,
wie die Methyl-, Äthyl- oder Propylgruppe, oder eine Aralkylgruppe, wie die Benzylgruppe.
R' steht für Wasserstoff, eine 0xygruppe oder eine Acylatgruppe, wie sie üblicherweisein
veresterten Steroidalkoholen vorkommen. Solche leiten sich meistens von Kohlenwasserstoffcarbonsäuren
mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen ab, wie Essigsäure, Propionsäure,'Cyclopentylpropionsäure,
Benzoesäure usw., R2 steht für die gleiche Gruppe wie R'.
Die nach
dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren Verbindungen -,verden entsprechend
den folgenden Gleichungen erhalten:
In der obigen Gleichung steht R wie oben definiert, und R3 und R4 stehen für Wasserstoff
oder die Oxygruppe.
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Die oben beschriebenen Ausgangsmaterialien sind entweder bekannt oder
können leicht und in üblicher Weise aus bekannten Verbindungen hergestellt werden.
So kann das 20-Äthylenketal des Progesterons aus Pregnenolon durch Reaktion mit
Äthylenglykol und anschließende Oppenauer-Oxydation und das 20-Äthylenketal des
17-Oxyprogesterons durch das Verfahren von julian u. Mitarbeiter, Journ. Amer. Chem.
Soc., 72 (1950), S. 367, erhalten werden. Das 20-Äthylenketal des d4-Pregnen-17a,
21-diol-3,20-dions kann nach dem Verfahren von Antonucci u. Mitarbeiter, Journ.
Org. Chem., 18 (1950), S. 70, und das 20-Äthylenketal des 44-Pregnen-21-ol-3,20-dions
durch das Verfahren von Von Euw u. Mitarbeiter, Helv. Chim. Acta, 38 (1955), S.
1423, erhalten werden.
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Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die genannten
Ketale in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie wasserfreiem Benzol, suspendiert
und mit Äthylformiat und Natriumhydrid gemischt. Die Reaktionsmischung wird dann
längere Zeit, etwa 3 Tage, in einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach der Zersetzung
des überschüssigen Hydrids und Zugabe von Eiswasser bilden sich zwei Schichten,
wobei sich das gewünschte Oxymethylenderivat in der wäßrigen Schicht in Form des
Natriumsalzes befindet. Nach Abtrennung der wäßrigen Schicht, Ansäuern und Reinigung
wird das gewünschte 20-Äthylenketal des 2-Oxymethylenderivates erhalten.
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Die durch die obige Stufe erhaltenen Produkte werden zusammen mit
Natriumhydrid in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, suspendiert
und mit einem organischen jodid behandelt, vorzugsweise einem niedrigen Alkyl- oder
Aralkyljodid, wie Methyl-, Äthyl,-Propyl- oder Benzyljodid, indem längere Zeit (etwa
24 Stunden) erhitzt, gegebenenfalls unter Rückfluß erhitzt wird. Vorzugsweise wird
die Behandlung unter einer Atmosphäre von Stickstoff durchgeführt; nach 24 Stunden
wird weiteres jodid zugegeben und 48 weitere Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann
wird nochmals jodid zugegeben und das Erhitzen unter Rückfluß für eine Gesamtzeit
von etwa 72 Stunden fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wird nun abgekühlt und mit
einer verdünnten Base gewaschen, um nicht umgesetztes Ausgangsmaterial zu entfernen.
Nach Abtrennung, Verdunsten der organischen Schicht und Kristallisation des Rückstandes
der organischen Schicht werden die 20-Äthylenketale der 2-Alkyl oder 2-Benzyl-2'-formyl-derivate
des d 4-Pregnen-3,20-dions, 4 4-Pregnen-17a-ol-3,20-dions, 4 4-Pregnen-17a, 21-diol-3,20-dions
bzw. d 4-Pregnen-21-ol-3,20-dions erhalten.
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Die so hergestellten 2-Alkyl- oder 2-Benzyl-2'-formylderivate werden
dann mit einer schwachen Base, vorzugsweise aktivierter Tonerde (vom chromatographischen
Typ) mit alkalischer Reaktion, behandelt. Diese Behandlung erfolgt, indem eine benzolische
Lösung des Derivates durch eine Kolonne der Tonerde durchgeleitet und nach etwa
einem Tag das Produkt aus der Kolonne mit einem organischen Lösungsmittel, wie Äthylacetat,
eluiert wird. Die nach der Kristallisation erhaltenen Produkte sind die 20-Äthylenketale
der 2-Alkyl- oder 2-Benzylderivate des d 4-Pregnen-3,20-dions, d 4-Pregnen-17a-ol-3,20-dions,
4 4-Pregnen-17a 21-diol-3,20-dions bzw.d 4-Pregnen-21-ol-3,20-dions. Die 20-ständige
Ketalgruppe wird dann mit einer Mineralsäure in Methanol in die 20ständige Ketogruppe
umgewandelt, wodurch die 2a-Allkyl- oder 2a-Benzylverbindungen erhalten werden.
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Anstatt der zweistufigen Entfernung des Kohlenmonoxyds und Hydrolyse
der 20-Ketalgruppe kann diese Umwandlung auch in einer einzigen Stufe mit allerdings
geringeren
Ausbeuten durchgeführt werden, indem die 2-Alkyl- oder 2-Benzyl-2'-formylverbindungen
direkt mit einer Mineralsäure, wie Schwefelsäure, kurze Zeit unter Rückflußbedingungen
behandelt werden.
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Die 2a-Alkyl- oder 2a-Benzylverbindungen werden durch die üblichen
Veresterungsverfahren in die in der Steroidchemie üblichen Ester umgewandelt. Zur
Herstellung der 21-Ester der 2a-Alkyl- oder 2a-Benzylderivate des 4 4-Pregnen-17a
21-diol-3,20-dions werden die freien Alkohole mit Säureanhydriden in Pyridin oder
Acylhalogeniden behandelt. Dadurch werden die Ester des genannten Typs erhalten,
d. h. solche von Kohlenwasserstoffcarbonsäuren mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen.
Zur Veresterung der 17a-ständigen Oxygruppe des 2a-Alkyl- oder Benzyl-d 4-pregnen-17a-ol-3,20-dions
wird die freie Verbindung mit einem Acylierungsmittel, wie einem Säureanhydrid,
in Gegenwart einer Säure wie p-Toluolsulfonsäure behandelt.
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Die folgenden Beispiele veranschaulichen das erfindungsgemäße Verfahren.
Beispiel 1 a) Es wurde eine Suspension von 10g des 20-Monoäthylenketals des Progesterons
in 500 ccm wasserfreiem und thiophenfreiem Benzol mit 10g Äthylformiat und 3 g Natriumhydrid
gemischt und die Mischung 3 Tage in einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Der Überschuß
an Hydrid wurde durch vorsichtige Zugabe von 15 ccm Methanol und anschließende Zugabe
von 300 ccm Eiswasser zersetzt. Es wurden zwei Schichten gebildet, von denen die
wäßrige Schicht das Oxymethylenderivat in Form des Natriumsalzes enthielt. Die Schichten
wurden getrennt; die wäßrige Schicht wurde mit Äther und Benzol gewaschen, auf 5°
C abgekühlt und mit einer wäßrigen Lösung von Ammoniumchlorid angesäuert. Die Mischung
wurde mit Methylenchlorid extrahiert, die Lösung zur Trockne eingedunstet und der
Rückstand aus Aceton-Hexan kristallisiert, wobei 8 g des 20-Äthylenketals des 2-Oxymethylen-progesterons
erhalten wurden.
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3 g der so erhaltenen Verbindung und 170 mg Natriumhydrid wurden in
50 ccm Benzol suspendiert, mit 10 ccm Methyljodid gemischt und die Mischung unter
Stickstoff unter Rückfluß erhitzt. Nach 24 Stunden wurden weitere 10 ccm Methyljodid
zugegeben, nach 48 Stunden noch einmal 10 ccm zugegeben und insgesamt 72 Stunden
unter Rückfluß erhitzt. Die abgekühlte Mischungwurde mit einer 1 °/oigen Natriumhydroxydlösung
gewaschen, um Spuren von nicht umgesetztem Ausgangsmaterial zu entfernen, und die
organische Schicht wurde unter vermindertem Druck zur Trockne gedampft. Der Rückstand
kristallisierte aus Aceton-Hexan und ergab das 20-Äthylenketal des 2-Methyl-2'-formyl-d
4pregnen-3,20-dions. Diese Verbindung zeigte sogar nach 24stündigem Stehen mit Ferrichlorid
in wäßrigem Äthanol keine Farbreaktion.
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1 g der so erhaltenen Verbindung wurde in Benzol gelöst; mit der Lösung
wurde eine Kolonne von mit 100 g mit Alkali aktiviertem Aluminium imprägniert. Nach
24 Stunden wurde die Kolonne mit Äthylacetet eluiert; die kombinierten Eluate wurden
aus Aceton-Hexan kristallisiert, wodurch das 20-Äthylenketal des 2a-Methylprogesterons
erhalten wurde.
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1 g dieses 20-Äthylenketals wurde in 50 ccm Methanol, das 5 ccm 8°/oige
wäßrige Schwefelsäure enthielt, gelöst und die Mischung 50 Minuten am Rückfluß erhitzt,
abgekühlt und mit Wasser gewaschen. Das Methanol wurde durch Vakuumdestillation
entfernt, der Rückstand mit Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Chloroform extrahiert.
Durch Kristallisation wurde das 2a-Methylprogesteron, F.= 106 bis 110° C,
2, ma@ 241 m#t (log s = 4,14) erhalten. b) 1 g 20-Äthylenketal des 2-Methyl-2'-formyl-44-pregnen-3,20-dions
wurde in 50 ccm Methanol, das eine wäßrige Lösung einer 8°/oigen Schwefelsäure enthielt,
gelöst und die Mischung 50 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Die abgekühlte Lösung
wurde mit Wasser verdünnt, das Methanol durch Vakuumdestillation entfernt und der
Rückstand mit Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Durch
Kristallisation wurde das 2a-Methylprogesteron erhalten, das mit dem gemäß Beispiel
a) erhaltenen Produkt identisch war.
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Beispiel 2 10g des 20-Äthylenketals des 17-Oxyprogesterons wurden
in Übereinstimmung mit dem Verfahren gemäß Beispiel 1, a) behandelt und so 8 g des
20-Äthylenketals des 2-Oxymethylen-17-Oxyprogesterons erhalten.
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3 g des 20-Äthylenketals des 2-Oxymethylen-17-oxyprogesterons wurden
in Übereinstimmung mit dem Verfahren gemäß Beispiel 1, a) und 1, b) behandelt; es
wurde so das 2a-Methyl-17-oxyprogesteron (2a-Methyl-d 4-pregnen-17a-ol-3,20-dion)
erhalten. Acetyherung mit Essigsäureanhydrid in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure
gab das entsprechende 17-Acetat des 2a-Methyl-17-oxyprogesterons, F. = 218 bis 223°
C, Amdx 240 m#t (log a = 4,15). Bei Verwendung anderer ähnlicher Acylierungsmittel
werden andere Ester erhalten, z. B. das Propionat.
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3 g des 20-Äthylenketals des 2-Oxymethylen-17-oxyprogesterons wurden
in Übereinstimmung mit dem Verfahren des Beispiels 1, a) und 1, b) behandelt, wobei
Äthyljodid, Propyljodid oder Benzyljodid an Stelle von Methyljodid verwendet wurden.
Es wurden so das 2a-Äthyl- bzw. -Propyl- bzw. -Benzyl-17-oxyprogesteron erhalten.
Beispiel 3 10g des Monoäthylenketals der Reichstein-Verbindung S wurden in Übereinstimmung
mit dem Verfahren gemäß Beispiel 1, a) behandelt und lieferten so 8 g des 20-Äthylenketals
des 2-Oxymethylen-d4-pregnen-17a, 21-diol-3,20-dions.
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3 g dieser Verbindung wurden in Übereinstimmung mit dem Verfahren
gemäß Beispiel 1, a) und/oder 1, b) behandelt und lieferten so das 2a-Methyl-44-pregnen-17a,
21-diol-3,20-dion, F. = 215 bis 218° C, aus welchem das 21-Acetat durch übliche
Acetylierung mit Essigsäureanhydrid in pyridinischer Lösung erhalten wurde. Durch
übliche Veresterung mit Säureanhydriden und/oder Säurechloriden wurden andere Ester
von Kohlenwasserstoffcarbonsäuren mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen hergestellt,
wie das Propionat, Cyclopentylpropionat und Benzoat. Die entsprechenden 2a-Äthyl-,
Propyl- und Benzylderivate wurden ähnlich hergestellt.