DE1226574B

DE1226574B - Verfahren zur Herstellung von 1, 2alpha-Methylen-5alpha-androstanderivaten

Info

Publication number: DE1226574B
Application number: DESCH35037A
Authority: DE
Inventors: Dr Hans Mueller; Dr Friedmund Neumann; Dr Rudolf Wiechert
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1964-04-25
Filing date: 1964-04-25
Publication date: 1966-10-13
Also published as: GB1029749A; CH471828A; US3354185A; NL6505072A

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND DEUTSCHES Wlfäm PATENTAMT

AUSLEGESGHRIFT

Int. α.:

C 07c

• Deutsche Kl.: 12 ο - 25/04

Nummer:
Aktenzeichen:
Ahmeidetag:
Auslegetag:

Sch35037IVb/12o
25. April 1964
13. Oktober 1966

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von l,2a-Methylen-5a-androstanderivaten der allgemeinen Formel

CH₂

worin R₁ Wasserstoff oder einen Acylrest und R₂ einen gesättigten. oder, ungesättigten niederen Alkylrest, insbesondere den Methyl-, Äthyl-, Äthinyl- oder Vinylrest, bedeutet, .

Diese neuen l^a-Methylen-Sa-androstanverbindüngen sind starke, oral wirksame Anabolika, wie die nachfolgende erste Tabelle, am Beispiel des 1,2ec-Methylen-17«-methyl-5a-androstan-i7/S-ols (IV) zeigt. Die orale anabole und androgene Wirksamkeit wurde nach Standardmethoden an der kastrierten Ratte im Levator-ani- und. Samenblasentest mit den entsprechenden Wirkungen des als Standardsubstanz gebräuchlichen 17«-.Methyltestosterons (I) und den bekannten Anabolika Π und III verglichen.
. ■ . ■■.···-

	Tabelle	1	Samenblase* Gewicht mg/100 g Ratte
Nr.	Substanz: 12 · 3 mg p. o.	Levator-ani- Gewicht mg/100 g Ratte	49 88 28 59
I	17 α - Methyl - testoste ron	. 25 40 26 43
Π III IV	4-Hydroxy-17«-me- thyl-testosteron 17 a-Methyl-pyrazolo- [3,2-c]-5 «-androstan- 17/J-ol 1,2«-Methylen- 17 a - methyl - 5<x - an- drostan-17/5-ol .

Die Tabelle 1 zeigt deutlich die Überlegenheit der neuen Substanz in ihrer anabolen Wirkungsstärke. Die außerordentlich gute Dissoziation zwischen anbo-Verfahren zur Herstellung von
l,2a-Methylen-5a-androstanderivaten

Anmelder:

Schering Aktiengesellschaft,
Berlin 65, Müllerstr. 170/172

Als Erfinder benannt:
Dr. Hans Müller,
Dr. Friedmund Neumann,
Dr. Rudolf Wiechert, Berlin

ler und androgener Wirksamkeit zeigt die nachfolgende Tabelle 2.

Tabelle 2

	Substanz	Dosier	Levator-	Samen
		rung	ani-Ge-	blase-Ge
Nr.		p.o.	wicht	wicht
	' 17«-Methyl-	mg	mg/100 g	mg/100 g
	testosteron		Ratte	Ratte
^: I	1,2«-Methylen-	12-30
	17«-methyl-		44	370
IV	5«-androstan-
	17/5-01
		12-3
	43	59

Außer der genannten anabolen Wirksamkeit besitzen die erfindungsgemäß herstellbaren 1,2 #-Methylen-17«-alkyl-5«-androstan-17j8-ole und ihre 17-Ester starke ovulationshemmende Wirksamkeit. Verglichen mit den bekannten Ovulationshemmern V bis VIII (vgl. Tabelle 3) zeigte sich das beispielsweise angeführte 1,2 «-Methylen-17 «-methyl-5 «-androstan- nß-ol (IV) nach oraler Verabreichung an normale Rattenweibchen zehn- bis dreißigmal stärker. Für diese Bestimmung wurde die stattgefundene oder unterbliebene Ovulation durch Tubeninspektion ermittelt.

In der nachfolgenden Tabelle wird diejenige Dosis (Wb ₆₀) angegeben, nach deren peroraler

609 670/439

Applikation bei 50 % der'Tiere'eine Ovulation .unterbleibt.

Tabelle 3

Nr.	— -Substanz"-	W_D50p.p. mg/Tiei/Tag (4 Tage lang)
V	17 «- Äthinyl -19- nortestoste- ron	3 3 1 bis 10
VI	17 α - Äthinyl -19 - nortestoste- ron-acetat	1 bis 3^? 0,1
VII	17« - Äthinyl - Zl⁵C¹⁰) - östren-
VIII IV	6 - Chlor - Zl⁶ -17« - hydroxy- progesteron^adetat .- 1,2 α - MethyleW-17 « - methyl- 5«-androstan-17/3-ol

Methylenchlorid^ Nach dem Neutralwaschen, Trocknen und Eindampfen der Methylenchloridphase hinterbleiben 4,0 g l,2«-Methylen-5«-androstan-17-on als Öl. Die nachstehenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren. .

Beispiel 1

IO

Die neuen 1,2 «-Methylen- 5 κ - androstanderiyate werden hergestellt, indem man in 1,2«-Methylen-5a-androstan-17-on iff-'- an· sich bekannter Weise entweder durch Grignarclierung der 17-Ketogruppe '--' eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe einführt oder eine analog eingeführte Alkinylgruppe, .z. B. die Äthinylgruppe, anschließend zur entsprechenden Vinyl- oder zur gesättigten Alkylgruppe reduziert und je nach der gewünschten Bedeutung von R₁ gegebenenfalls anschließend nochi-eine Veresterung der primär gebildeten Steroidalkohole mit der gewünschten Säure oder einem reaktionsfähigen Säurederivat der betreffenden Säure vornimmt. Unter den hier gewünschten Säuren sollen alle in der Steroidchemie zur Veresterung von Steroidalkoholen gebräuchlichen Säuren verstanden werden. "'■

Das als Ausgangsstoff des vorliegenden Verfahrens dienende, in der Literatur bisher nicht beschriebene l,2«-Methylen-5«-androstan-17-on kann beispiels- · weise aus l,2a-Methylen-5a-androstan-17_/e-ol-3-on-17-acetat nach an sich bekannten Methoden wie folgt hergestellt werden, wofür im Rahmen der vorliegenden Erfindung kein Schutz begehrt wird:

5 g l^a-Methylen-Sa-androstan-nß-ol-S-on-17-acetat (B., 93, S. 1710 [60]) werden mit 370 ml Äthylenglykol und 25 ml .80 %ig^em Hydrazinhydrat 20 Minuten auf 130⁰C erhitzt. Nach Abkühlung und Zusatz einer Lösung von 37 g Natriumhydroxyd'in 37 ml Wasser erhitzt man 2 Stunden unter langsamem Abdestülieren auf 190 bis 200° C. Dann wird, das Reaktionsgemisch wieder abgekühlt und in angesäuerte Kochsalzlösung gegossen. Der dabei auftretende Niederschlag wird abfiltriert und in Äther gelöst. Nach dem Neutralwaschen und Trocknen ■ =■ wird die ätherische Lösung im Vakuum eingedampft; Der Rückstand wird über Silicagel (5% Wasser*; gehalt) mit Methylenchlorid—Chloroform (3: Ij chromatograpbiert und mit Pentan verrieben. Mari erhält 2,74 g !^«-Methylen-Sa-androstan-njS-ol ' ■ vom Schmelzpunkt 111,5 bis 112°C. ^:

4,1 g l,2«-Methylen-5a-androstan-17^-ol werden in 50 ml Aceton gelöst. In diese Lösung werden 1,25 g Chrom(VI)-oxyd in 4,7 ml 8n-Schwefelsäure unter Rühren und Außenkühlung mit Eiswasser zugetropft.^: Man gießt dann das Reaktionsgemisch in wäßrige Kochsalzlösung und ■ extrahiert die Lösung mif Zur gekühlten Grignardlösung, hergestellt aus 4,49 g Magnesiumspänen in 50 ml absolutem Äther und 11,6 ml Methyljodid in 32,4 ml absolutem Äther, werden 4,0 g l,2«-Methylen-5«-androstan-17-on in 140 ml absolutem Benzol"zugetropft und 4 Stunden bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Dann wird dem Reaktionsgemisch unter Eiskühlung vorsichtig konzentrierte wäßrige Ammoniumchloridlösung zugesetzt. Schließlich wird es mrE verdünnter Chlorwasserstoffsäure schwach angesäuert und mit Äther extrahiert. Die ätherische Phase wird nach Abtrennung neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird über Silicagel (5 °/₀ Wassergehalt) mit Methylenchlorid chromatographiert. Man erhält so 3,06 g l,2«-Methylen-17a-methyl-5«-androstan-17jS-ol vom Schmelzpunkt 52 bis 54° C; [α]» = -4,85° (Chloroform)'^ Nah-IR: 163 und 2,21 μ (Cyclopropan); IR: 2,93 μ (OH), 8,70/9,09/ 9,31 μ (C — OH). - -■

Beispiel 2

In 133 ml absolutem Tetrahydrofuran werden unter Kühlung 30 Minuten- lang Acetylen eingeleitet. Dieser Lösung wird eine gekühlte Grignardlösung aus 9,26 g Magnesiumspänen in 114 ml absolutem Tetrahydrofuran und 29 ml Äthylbromid in 114 ml absolutem Tetrahydrofuran zugesetzt, wobei die Temperatur auf 45°C ansteigt/Das Einleiten von Acetylen wird fortgesetzt, bis die Reaktionstemperatur wieder fällt. Dann werden unter kontinuierlichem Einleiten von Acetylen 4,8 g l,2«-Methylen-5a-androstan-17-on in 114 ml absolutem Tetrahydrofuran zugetropft. Anschließend wird das Reaktionsgemisch unter Stickstoff und unter^: Rühren 21 Stunden in 7O⁰C heißem Ölbad erhitzt. Nach dem Abkühlen auf 5°C wird so lange langsam konzentrierte wäßrige Ammoniumchloridlösung zugesetzt, bis keine Reaktion mehr eintritt. .

Das Reaktionsgemisch wird nun mit Äther extrahiert, die abgetrennte organische Phase mit Wasser neutral gewaschen und--nach dem Trocknen über Natriumsulfat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird an Silicagel chromatographiert. Durch Eluieren mit Tetrachlorkohlenstoff—Methylenchlorid (2:1) erhält man 2,65 g 1,2«-Methyleh-17«-äthinyl-5«-androstan-17/?-ol vom Schmelzpunkt 84 bis 86⁰C; [aig = -34,1° (Chloroform). Nah-IR: 1,63 und 2,21 μ (Cyclopropan); IR: 2,95 μ (OH), 3,06 μ (CH von C = CH), 4,77 μ (C = C), 9,55/9,65/ 9,86/9,93 μ (C-OH).

B e i s ρ i e 1 3

312 mg l,2«^Methylen-17«-äthinyl-5«-androstan- Πβ-οΙ werden in 3Q ml thiophenfreiem Benzol gelöst- und in Gegenwart von- 312 mg' Lindlar-Katalysatöf

(HeIv., 35, S. 446 [1952]) bis zur Aufnahme von 1 mMol Wasserstoff hydriert. Danach wird vom Katalysator abfiltriert und die Lösung im Vakuum zur Trockne eingeengt. Man erhält so 300 mg l,2a-Methylen-17«-vinyl-5a-androstan-17/3-ol als Öl; [ag = +5,95° (Chloroform); IR: 2,91 μ (OH), 6,1 μ (C = C), 9,82/10,0/10,90 μ (C — OH und CH = CH₂).

Beispiel 4

10

312 mg l^a-Methylen-na-äthinyl-Sa-androstan-17|ö-ol werden in 30 ml thiophenfreiem Benzol in Gegenwart von 2 · 312 mg Lindlar-Katalysator bis zur stufenweisen Aufnahme von 2 mMol Wasserstoff hydriert. Danach wird vom Katalysator abfiltriert und die Lösung bei 40° C im Vakuum zur Trockne eingeengt.

Man erhält so 300 mg l^oc-Methylen-na-äthyl-5a-androstan-17£-ol als Öl; [oc]f = +0,95° (Chloroform) ; IR: 2,87 μ (OH), 9,87/10,27 μ (C — OH). ao

Beispiel 5

Ein Gemisch aus 500 mg l,2«-Methylen-17«-äthinyl-5a-androstan-17/S-ol, 2,5 ml Pyridin und 2,5 ml Essigsäureanhydrid wird 4 Stunden auf 130 bis 140° C as erhitzt. Danach wird das Reaktionsgernisch in eiskalte Kochsalzlösung eingerührt und mit Äther extrahiert. Nach dem Neutralwaschen, Trocknen und Eindampfen der abgetrennten Ätherlösung erhält man 425 mg 1,2« - Methylen -17« - äthinyl - 5a - androstan-17^-ol-17-acetat als Öl.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von 1,2«-Methylen-5«-androstanderivaten der allgemeinen Formel

CH₃

worin R₁ Wasserstoff oder einen bei Hydroxysteroidacylaten üblichen Acylrest und R₂ einen gesättigten oder ungesättigten niederen Alkylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man in l,2«-Methylen-5a-androstan-17-on in an sich bekannter Weise entweder durch Grignardierung der 17-Ketogruppe eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe einführt oder eine analog eingeführte Alkinylgruppe anschließend zur entsprechenden Vinyl- oder zur gesättigten Alkylgruppe reduziert und je nach der gewünschten Bedeutung von R₁ gegebenenfalls anschließend noch eine Veresterung der primär gebildeten Steroidalkohole mit der gewünschten Säure oder einem reaktionsfähigen Säurederivat der betreffenden Säure vornimmt.

609 670/439 10.66 © Bundesdruckerei Berlin