DE1768700B1

DE1768700B1 - Ungesaettigte 2,2-Dimethyl-steroide der OEstran- bzw.Gonanreihe und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1768700B1
Application number: DE19681768700
Authority: DE
Inventors: Daniel Dr Bertin; Jacques Caumartin
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1967-06-20
Filing date: 1968-06-20
Publication date: 1972-04-27
Also published as: SE352081B; US3708474A; IL30204A0; BE716729A; AT287934B; CH497407A; FR6556M; IL30204A; ES355192A1; ES356821A1; GB1219648A; SE331994B; NL6808664A; AT281316B; DK119609B; FR1544165A

Description

in der R einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.

2. 2a,2ß,17a - Trimethyl - 3 - oxo -17/3 - hydroxyöstra-4,9,11-trien.

3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein S-Oxo-na-methyl-lT/S-hydroxy-BjS-R-gona-4,9,11-trien mit einem Niedrigalkylformiat in Gegenwart eines Alkalimetallhydrids oder -amids formyliert und das Alkalimetallsalz des 2-Formyl-3-oxo-17α-methyl-17/S-hydroxy-13/S-R-gona-4,9,ll-triens mit Methyljodid methyliert.

4. Abänderung des Verfahrens nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 3-Oxo- 17a-methyl-17 β -hydroxy-13,8-R-gona-4,9,l 1 -trien mit Methyljodid in Gegenwart von Kalium-tert.-butylat bei tiefer Temperatur in Hexamethylphosphortriamid als Lösungsmittel umsetzt.

35

Die Erfindung betrifft ^^'"-ungesättigte 2,2-Dimethylsteroide der östran- bzw. Gonanreihe. Die Erfindung betrifft insbesondere Steroidderivate der allgemeinen Formel I

Methylierungsagens erlaubt die direkte Herstellung des gewünschten dimethylierten Produkts.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I ist nun dadurch gekennzeichnet, daß man ein 3-Oxo-17a-methyl - Π β - hydroxy - 13^-R- gona - 4,9,11 - trien mit einem Niedrigalkylformiat in Gegenwart eines Alkalimetallhydrids oder -amids formyliert und das Alkalimetallsalz des 2-Formyl-3-oxo-17a-methyl-17/3-hydroxy -13β - R - gona - 4,9,11 - triens mit Methyljodid methyliert.

Die Abänderung dieses Verfahrens ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein 3-Oxo-17a-methylnß-hydroxy-B/S-R-gona-^ll -trien mit Methyljodid in Gegenwart von Kalium-tert.-butylat bei tiefer Temperatur in Hexamethylphosphortriamid als Lösungsmittel umsetzt.

Zu diesem Zweck kann man zunächst das in 2-Stellung formylierte Derivat herstellen, das, wenn es mit einem Methylierungsagens und insbesondere mit Methyljodid in Gegenwart eines alkalischen Agens im Überschuß behandelt wird, das monomethylierte Derivat liefert, dessen Formylrest in situ durch das alkalische Agens eliminiert wird, indem das Carbanion des monomethylierten Derivats entsteht, das seinerseits unter der Einwirkung des in dem Reaktionsmedium vorhandenen Methyljodids das geminaldimethylierte Derivat liefert.

Als alkalisches Agens verwendet man vorzugsweise ein Alkalimetallcarbonat oder ein tertiäres Alkalimetallalkoholat, wie Kalium-tert-butylat oder Kalium-tert.-amylat. Ein Alkalimetallhydrid, wie Natriumhydrid, ist ebenfalls geeignet.

Das als Ausgangsprodukt verwendete, in 2-Stellung formylierte Derivat kann erhalten werden, indem man ein Formylierungsagens, wie Äthylformiat, in Gegenwart von Natriumhydrid auf ein Trien-steroid der allgemeinen Formel II

R OH

OH

45

(D

CH,

(ID

in der R einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.

Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen interessante hormonale Eigenschaften und weisen insbesondere eine antiandrogene Aktivität auf.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung dieser neuen Verbindungen, das eine Geminal-Dimethylierung liefert, besteht grundsätzlich darin, daß es Arbeitsbedingungen schafft, bei denen sich sogleich nach der Einführung der ersten Methylgruppe das Carbanion des monomethylierten Derivats bildet, um die Einführung der zweiten Methylgruppe sicherzustellen. Infolgedessen isoliert man nicht das monomethylierte Derivat, und die Einwirkung des gleichen einwirken läßt. Das führt zum Natriumsalz des entsprechenden, in 2-Stellung formylierten Derivats, das man der Geminal-Dimethylierung, wie sie weiter oben beschrieben ist, unterwirft.
Das Carbanion des in 2-Stellung monomethylierten Derivats des Trien-steroids kann auch direkt erhalten werden, indem man von dem Steroid der Formel II ausgeht. Zu diesem Zweck unterwirft man dieses der Einwirkung eines Methylierungsagens und insbesondere von Methyljodid in Gegenwart eines alkalischen Agens, wie Kalium-tert.-butylat, wobei man bei tiefer Temperatur in einem stark enolisierenden Milieu und insbesondere in Hexamethylphosphortriamid arbeitet. In das erhaltene Carbanion des in 2-Stellung monomethylierten Derivats wird danach in situ die zweite Methylgruppe in 2-Stellung eingeführt, derart, daß dieses Verfahren letztlich vom Standpunkt der Durchführungsbedingungen nur eine einzige Stufe aufweist, um von der Struktur II zu der Struktur I zu gelangen.

3 4

Man führt diese Variante des erfindungsgemäßen UV-Spektrum (Äthanol):

Verfahrens vorzugsweise wie folgt durch: _M , · ~,₇ _

Erst Einführung des Ausgangssteroids und des w^-ZJ**"™ * ~

Methyljodids in ein geeignetes Lösungsmittel, wie ¹J? ^exi°ⁿ Jf₁ ^etwa ^270m* ^f =

z. B. einen Äther, und insbesondere Tetrahydrofuran, 5 ^{X- bei j411}^ e - 3U WU

dann Zugabe des Alkalimetallalkoholate im enoli- Circulardichroismus (Äthanol):

sierenden Lösungsmittel, z. B. Hexamethylphosphor- . _ ..

triamid, zu der Lösung des Steroids. ,_f ³⁶⁴ ~ _₇'~

Diese Zugabe muß unter starkem Kühlen in der .f³²⁵ ~ . n'32

Größenordnung von—35° C erfolgen, um die Sekun- 10 .ε^25Ί ~ IV4

därreaktionen zwischen dem Methyljodid und dem f²³⁵ ~ '

Alkalimetallalkoholat, die zur Erniedrigung der Aus- Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Lite-

beute führen, zu vermindern. Man läßt anschließend ratur nicht beschrieben.

die Reaktionsmischung sich auf Umgebungstem- Das 2a,2/3,17a-Trimethyl-3-oxo- 17/3-hydroxyperatur erwärmen, isoliert das gebildete Produkt 15 östra-4,9,ll-trien kann noch durch seine Umwand-

nach den üblichen Verfahren. lung in das 2a,2ß,17a-Trimethyl-3-oxo-17/S-methoxy-

Unter diesen Bedingungen kann die Methylierung östra-4,9,ll-trien charakterisiert werden: so erhält

zu dem entsprechenden Methyläther führen. man durch Methylierung des 2a,2ß,17a-Trimethyl-

Es wurde gefunden, daß eine besonders vorteilhafte 3-oxo-17/?-hydroxy-östra-4,9,ll-triens mit Methyl-Blockierung erhalten werden kann, indem man den 20 jodid und Natriumhydrid in einem polaren Lösungs-

17-Alkohol in den Tetrahydropyranyläther überführt. mittel 2«,2/i,17a-Trimethyl-17|S-methoxy-3-oxo-östra-

Der Äther wird erhalten durch Einwirkung von Di- 4,9,11-trien, F. = 152° C.

hydropyran, indem man in Gegenwart eines sauren Das Produkt liegt in Form eines gelben, vollständig

Katalysators arbeitet, beispielsweise p-Toluolsulfon- kristallisierten Feststoffs vor, ist löslich in Äthanol säure. Die Abspaltung dieses Äthers nach der Methy- 25 und Chloroform. Sein Rotationsvermögen beträgt

lierung erfolgt leicht durch saure Hydrolyse, indem a_D = -57 ± 2° (c = 0,5%, Chloroform),
man in einer wäßrigen Mischung von Essigsäure und

Perchlorsäure arbeitet. Infrarot-Spektrum:

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher _{c = 0 kompIex} ^ _{1656 bis 1640} ^-i
erläutern, ohne sie jedoch darauf zu beschranken. 30 C = C komolex bei 1578 cm"¹

Beispiel 1 UV-Spektrum (Äthanol):

Herstellung von 2a,2/S,17a-Trimethyl-3-oxo- λ_ηαχ, 236 ηΐμ e = 5 800

17/i-hydroxy-östra-4,9,l 1-trien durch vorherige Inflexion, 270 πΐμ ε = 3 200

Formylierung ³⁵ A_max, 340 πΐμ ε = 30100

In 500 cm³ Benzol führt man 10 g 3-Oxo-17a-me- Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Lite-

thyl-17/i-hydroxy-östra-4,9,l 1-trien und 16 cm³ Äthyl- ratur nicht beschrieben,

formiat ein, gibt 3 g Natriumhydrid in einer 50%igen _B . . , ~

Suspension in Vaselinöl zu und läßt die Reaktions- 40 e 1 s ρ e

mischung 5 Stunden lang unter Rühren und unter Herstellung des 2a₁Zß,na-TTtmeUiy\-'i-oxo-l7ß-hy-

einem inerten Gas bei Umgebungstemperatur stehen. droxy-östra-4,9,ll-triens durch direkte Methylierung

Man filtriert und trocknet unter Vakuum; man erhält des Produkts, dessen Alkohol in 17-Stellung in Form

17 g des Natriumsalzes des in 2-Stellung formylierten des Tetrahydropyranyläthers geschützt ist

Derivats, das man in 65 cm³ Dimethylformamid unter 45 _L Herstellung des Tetrahydropyranyläthers
Ruhren und Aufrechterhaltung der Temperatur von

25°C löst. Man gibt 3,9 Kaliumcarbonat und 25 cm³ In 870 cm³ wasserfreien Äther führt man 21,7 g Methyljodid zu, rührt 1 Stunde lang bei Umgebungs- 3-Oxo-17/i-hydroxy-17a-methyl-östran-4,9,ll-trien temperatur, gießt die Reaktionsmischung in Wasser ein, gibt 30 cm³ Dihydropyran und 540 mg p-Toluol- und extrahiert mit Isopropyläther. Man wäscht die 50 sulfonsäure (monohydratisiert) zu. Das unter eine organischen Phasen mit Wasser, trocknet und engt Stickstoffatmosphäre gesetzte Reaktionsgemisch wird zur Trockne ein und erhält 11,245 g Rohprodukt, das 23 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt, man über Kieselerde chromatographiert. Man erhält dann gibt man 2,2 cm³ Triäthylamin zu und wäscht 1,815 g des 2,2-dimethylierten Derivats, das man mit einer verdünnten Natnumbicarbonatlösung und durch Anteigen in Isopropyläther, anschließende Um- 55 mit Wasser. Man extrahiert mit Äther, trocknet und kristallisation in Äthylacetat in der Wärme und in engt unter Vakuum zur Trockne ein.
der Kälte reinigt. Man erhält 0,839 g 2α,2β,Πα-Ύή- Der Rückstand besteht aus 3-Oxo-17α-methylmethyl - 3 - oxo -1Ίβ - hydroxy - östra - 4,9,11 - trien, das 17/Metrahydropyranyloxy-östra-4,9,11 -trien, das man bei 139°C schmilzt. so für die Methylierung verwendet.

60 Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Lite-Analyse: C₂₁H₂₈O₂ = 312,42. ratur nicht beschrieben.

Berechnet ... C 80,72, H 9,03%; 2. Methylierung

gefunden .... C 80,85, H 9,1%. _{Man ]öst das in der obigen Stufe erhaltene Pr0}.

tr «««ttr.,™ irM_nrnf_nnr,\- ^{6s dukt in 56}° ^cm3 wasserfreiem Tetrahydrofuran, das

IR-Spektrum (Chloroform). _{unter Stickstofratmosphäre} gesetzt ist, gibt 113 cm³

Trienon C = O komplex bei 1667 - 1640 cm ^x Methyljodid zu, rührt und gibt innerhalb eines Zeit-

C = C bei 1589 cnT^! OH bei 3600 cm""¹. <. raums von IV₂ Stunden unter Kühlen auf -35°C

(±5° C) eine bei Umgebungstemperatur hergestellte Lösung aus:

Kalium-tert.-butylat 57 g

wasserfreiem Tetrahydrofuran 570 cm³

Hexamethylphosphortriamid 140 cm³

zu und läßt anschließend etwa 1 Stunde lang bei Umgebungstemperatur stehen, gießt dann in Wasser und extrahiert mit Petroläther. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingeengt.

Der Rückstand besteht aus 2a,2/U7a-Trimethyl- 3-οχο-Πβ- tetrahydropyranyloxy - östra - 4,9,11 -trien, das man ohne weitere Reinigung der Hydrolyse unterwirft.

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.

20

3. Abspaltung des Äthers in 17-Stellung

Man löst den Rückstand der obigen Stufe in 140 cm³ Tetrahydrofuran, wobei man unter Stickstoffatmosphäre arbeitet, gibt 56 cm³ Essigsäure und 11,2 cm³ konzentrierte Perchlorsäure zu und läßt die Reaktionsmischung 2 Stunden lang bei 25 bis 3O⁰C stehen. Man gießt anschließend in Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die Extrakte mit Wasser, dann mit 1 η-Natronlauge und erneut mit Wasser, trocknet und engt unter Vakuum zur Trockne ein.

Man kristallisiert den Rückstand in Isopropyläther, dann kristallisiert man ihn in Äthyläther um. Man erhält 12,4 g 2a,2/U7a-Trimethyl-3-oxo-17/?-hydroxy-östra-4,9,ll-trien, F. = 139⁰C (entsprechend einer Ausbeute von 52%), das mit dem Produkt des Beispiels 1 identisch ist.

Ausgehend von den Kristallisationsmutterlaugen erhält man eine weitere Menge Produkt durch Chromatographie über Magnesiumsilikat und Elution mit Methylenchlorid mit 0,5% Methanol. Die Gesamtausbeute erreicht so 62%.

Versuchsbericht

Untersuchung der antiandrogenen Aktivität gegenüber Testosteronpropionat

Versuchsbeschreibung

Männliche kastrierte Ratten mit einem Alter von 4 Wochen werden während 7 Tagen, beginnend mit dem auf die Kastration folgenden Tag, behandelt. Am achten Tag werden die Tiere getötet, und die Samenblasen, die Prostatadrüsen und die Levator ani werden entnommen und gewogen.

Die zu untersuchenden Produkte werden gelöst in Olivenöl, das 5% Benzylalkohol enthält, auf subkutanem Wege verabreicht.

Die Vergleichstiere wurden lediglich mit dem Lösungsmittel behandelt.

Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt:

Behandlung

Tägliche Dosis	Levator ani	Samenbläschen	Prostatadrüsen
	mg	mg	mg
0	16,8	6,7	13,1
5Oy	25,0	56,7	90,1
0,4 mg	15,1	10,3	22,4
0,4 mg	25,6	34,9	71,9
		(-38%)	(-20%)
50y
0	14,8	5,5	8,0
50y	29,9	62,2	86,8
1 mg	13,8	7,7	14,5
lmg
+	24,5	31,1	54,5
50y		(-50%)	(-37%)
0	18,5 ■	7,4	11,3
5Oy	26,2	47,9	80,1
lmg	24,0	7,1	14,0
1 mg
+	33,2	41,4	72,6
5Oy		(-14%) .	(-9%)
0	17,7	6,0	11,2
25 γ	33,9	26,4	63,5
1 mg	23,6	5,7	8,9
1 mg
+	30	19,7	42,1
25 γ		(-27%)	(-33%)

Vergleichstiere

Testosteronpropionat ^ '..

2a-2ß-17a-Trimethyl-3-oxo-17jS-hydroxy-

östra-4,9,11-trien

2a,2ß, 17a-Trimethyl-3-oxo-17/3-hydroxy-

östra-4,9,U-trien

Testosteronpropionat

Vergleichstiere

Testosteronpropionat

2a,2y3,17a-Trimethyl-3-oxo-i7_J^hydroxy-

östra-4,9,11 -trien

^a^ftna-Trimethyß-olc

östra-4,9,11-trien

Testosteronpropionat
Vergleichstiere
Testosteronpropionat
17a-Methyl-B-nortestosterdn
17a-Methyl-B-nortestosteron

Testosteronpropionat
Vergleichstiere
Testosteronpropionat
Πα-Methyl-B-nortestosteron
17a-Methyl-B-nortestosteron

+
Testosteronpropionat

ORIGINAL INSPECTED

Claims

Patentansprüche:

1. Ungesättigte 2,2 - Dimethyl - steroide der östran- bzw. Gonanreihe der allgemeinen Formel

OH

IO

H,C