DE2027539C3 - 11-Hydroxy-Delta hoch 1,4,13 - bzw. Delta hoch 4,13 -18-nor-Verbindungen der Androstanreihe und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft 11-Hydroxy- I¹⁴"- h/w. l^tu-18-nor-Verbindungen der Androstanreihe. die erfindungsgemäß gekennzeichnet sind durch die allgemeine Formel

CH, R,
HO

androstan* das II- Hydroxy -18 - nor -11<J - meihyll7.<-alkyl-androsta-4,13-dien-3-on bereitet, dieses mit Äthylfbrmiat in «inern Lösungsmittel umsetzt und anschließend durch Umsetzung mit 2,3-Dichlor-5 o-dicyano-p-benzochinon in Dioxan dehydriert.

Man kann erfindungsgemäß auch so vorgehen, daß man ein entsprechendes, bereits 2-suibstituieries 17/i-Hydroxyandrostan der Pinakolinumlagerung unterwirft.

Bei der Herstellung der Derivate nach der Erfindung sind die folgenden Zwischenprodukte besonders von Bedeutung:

in der R₁ eine Formyl- oder Dihydroxymethylgruppe ist, wenn die Verbindung eine Doppelbindung im 1-Stellung aufweist, oder 2 VVasserstoffatome oder eine Hydroxymethylengruppe bedeutet, wenn die Verbindung ein 4,13-Dien ohne Doppelbindung in 1-Stellung ist, und in der R₂ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 oder 2. dadurch gekennzeichnet, daß man nach an sich bekannten Methoden durch Pinakclin umlagerung der Hydroxylgruppen des entsprechenden Π,,-Alkyl-17p'-hydroxy-;indrostans das 11-Hydroxy-18-nori Ijt - methyl -17α - alky 1 - androsta -4.13 - dien - 3 - on bereitet, dieses; mit Äthylformia t in einem Lösungsmittel umsetzl und anschließend durch Umsetzung mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyuno-p-benzoehinon in Dioxan dehydriert.

3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1. dadurch gekennzeichnet, daß man ein entsprechendes, bereits 2-substituiertes 17₍f-Hydroxy-androstanon der Pinakolinumlagerung unterwirft.

45 HO

HOCH

CH₁ R

HO

HOCH

Die Verbindungen nach der Erfindung haben anu androgene Eigenschuften. Man kann die antiandro gene Wirksamkeit der 18-Nor-Derivate des Aritii ·» stans bei sterilisierten Ratten (die Prostatadrüse uiu! die Samenblasen schwellen nur wenig oder gar mih> an, wenn man d.i., sterilisierte Tier mit restostenui und mit den Verbindungen nach der Erfnuiuni: behandelt Unterdrückung 70 bis 8O'\, des Test>>sterons) und bei Küken nachweisen (das durch Verabreichunü von Testosteron stimulierte Schwellen des Kamms wird vollständig blockiert Unter drückung durch Verabreichung \on Verbindungen nach der Erfindung ICX)¹O).

Wie die ultraviolettspektrographisi.he Analyse /ei.;!. können die Verbindungen nach der Erfindung 111 wäßriger Lösung auch in an dei ("--Aldehydgruppe hydratisierler Form \erliegen (/,,.,, 245 bis 24dm■:. Ε;*¹; = 340). In wäßriger" i ösun.» stell·, sich d,^ (ileiclmewicht ein:

CH, R

HO

in der R₁ eine Formyl- oder Dihydroxymethylgnippe ist, wenn die Verbindung eine Doppelbindung in 1-Stellung aufweist, oder 2 Wasserstoffatome oder eine Hydroxymethylengruppe bedeutet, wenn die Verbindung ein 4,13-Dien ohne Doppclbindung in 1-Stellung ist, und in der R₂ eine Alkylgruppe mil I bis 4 Kohlenstoffatomen ist.

Diese Verbindungen werden erfindungsgemäß dadurch hergestellt, daß man nach an sich bekannten Methoden durch Pinakolinumlagerung der Flydroxylurunoen des entsprechenden l7<i-Alkyl-17_fi-hydioxy-

OCH

OH HO

CH

CU

Man kann die Verbindungen nach der Erfindung ausgehend von den H/<- oder llri-Hydroxy-18-nor-17(« - alkyl -17/ί - methylandrosta - 4,13 - dien - 3 - onen trhalten," die durch PinaScolJnumlagerung der Hydroxylgruppen der entsprechenden 17u-Alkyl-I7//-hydroxyandrostane gewonnen werden. Die Umsetzung der 18-Nor-Derivate ergibt, wenn sie mit Äthylformiat in Benzol hergestellt werden, die entsprechenden 2-Hydroxymethylen-Derivate.

Durch Umsetzung dieser letzteren Verbindung mit Z^-Dichlor-S.o-dicyanobenzochinon in Dioxan (vgl. USA.-Patentschrift 3 101 353) gewinnt man die 2-Formyl- I¹ ··*-U-hydroxysteroide der ll<i- oder 11//-Reihen.

Man kann die neuen Verbindungen nach der Erfindung auch ausgehend von 2-Formyl-17u-alkylandrosta-l,4-dien-17/f-ol-3-onen mit Hydroxylgruppen in Π-Stellung durch Behandlung mit Mineralsäuren in einem Lösungsmittel, wie Essigsaure, Dioxan, Tetrahydrofuran, zur Bewirkung der vorerwähnten PinakoKnumlagerung herstellen.

Aus »Steroids«, 4(3), 1964, S. 438,439, ist bekannt, ■daß l7,l7-Dimethyl-18-norandrosta-4,13-dien-3-on antiandrogen und anabol wirksam ist. Gegenüber diesem Stoff und verwandten Verbindungen, die in 11-Stellung keine Hydroxylgruppe tragen, weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen bei mindestens vergleichbarer oder besserer Aktivität vor allem eine wesentlich höhere Stabilität der Verbindungen auf. So scheint es beispielsweise kaum möglich zu sein, die bekannten Verbindungen in pharmazeutisch stabile Präparate zu bringen. Insbesondere sind die bekannten Verbindungen nicht zur Herstellung von Tabletten geeignet. Versuche hab>.n ergeben, daß zu Tabletten verarbeitete bekannte Verbindungen sich bereits nach spätestens 3 bis 6 Monaten verändern und pharmazeutisch unbrauchbar werden. Im Gegensatz dazu sind die erfindungsgemäßcn Verbindungen bei gleicher oder besserer pharmazeutischer Wirksamkeit im Vergleich zu den bekannten Verbindungen auch nach der Formulierung zu pharmazeutischen Präparaten, insbesondere nach Einarbeitung in Tabletten, über lange Zeit stabil.

Beispiel 1

Man stellt eine äthanolischc Lösung (10 ml) von 1 i/i-Hydroxy-17ii-methyltestosteron (I g) unter Zusatz von 2,3 ml konz. Salzsäure her. Es wird 45 Minuten lang am Siedepunkt erhitzt. Dann wird das Gemisch in Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Man wäscht die organischen Extrakte bis zur Neutralität, trocknet über Na₂SO₄ und dampft bis zur Trockne ein.

Der Eindampflückstand wird aus Diäthylather umkristallisicrt. Es werden 681mg 11 ,»-Hydroxy-17.17-dimethyl-18-nor-androsla -4,13-dien- 3 -on erhalten (Fp. 179 bis 180 C. [u], = +101 (C = 1"„ in Dioxan).

UV = X_max (Methanol) 240 mμ (, = 15 240).

IR-Banden bei 3390, 1650 und 1612 cm"¹.

Analyse Tür C₂₀H₂₈O₂:

Gefunden ... C 80,1, H 9,59%;
berechnet ... C 79,96, H 9,40%.

Für die Gewinnung von 1 l/i-Hydroxy-18-nor-I7«i-äthyl -17//-methyl -androsta-4.13-dien - 3 -on kann auf gleiche Weise vorgegangen werden.

Beispiel 2

Es wird wie im Beispiel 1 verfahren, indem man als Ausgangsstoff Hu- Hydroxy -17« - methyltestosteron verwendet. Man erhält 681 mg 11 «-Hydroxy-17,17 - dimethyl -18 - nor - androsta - 4,13 - dien - 3 - on (Fp. 164 bis 166° C, IV]₀ = +86° (C = 1% in Dioxan).

UV = >._mx (Methanol) 240 πΐμ U = 15 780).

IR-Banden bei 3410, 1658 und 1610 cn"¹.

Analyse für C₂₀H₂₈O₂:

Gefunden ... C 79,86, H 9,42%;
berechnet ... C 70,96, H 9,40%.

Zur Gewinnung der 11 n-Hydroxy-18-nor-l 7«-äthyl-17/<-methyiandrosta-4,13-dien-3-one verfährt man auf dieselbe Weise.

Beispiel 3

Die Verbindungen der Beispiele 1 und 2 kann man auch gewinnen, indem man 1 g des geeigneten Steroids mit 50 ml konz. Salzsäure unter Rühren umsetzt. Innerhalb von etwa 5 bis 30 Minuten erhält man eine klare Lösung. Es wird mit destilliertem Wasser verdünnt, und das Reaktionsprodukt wird mit Methylenchlorid extrahiert.

Nach Abdampfen des Lösungsmittels kristallisiert der Rückstand, oder er wird noch besser chromatographisch über Tonerde gereinigt.

Beispiel 4

Die Verbindungen der Beispiele 1 und 2 kann man auch herstellen, indem man 1 gdes geeigneten Steroids mit 2 ml einer Lösung von Essigsäure und konz. Salzsäure I Volumen verhältnis 1:1) behandelt.

Nach ungefähr 30 bis 60 Minuten verdünnt man die Lösung mit destilliertem Wasser und extrahiert das Reaktionsprodukt mit Chloroform oder Meihylenchlorid und dampft den Extrakt im Vakuum bis zur Trockne ein. Der Rückstand wird auf die vorstehend beschriebene Weise gewaschen.

Beispiel 5

Zu einer benzolischen Lösung (38 ml) von 1I,;-Hydroxy -17.17 - dimethyl -18 - nor - androsta - 4.13 - dien-3-on (500 mg) fügt man unter Rühren und bei Stickstoffatmosphärc 1 ml Äthylformiat, 300 mg NaH und 0.250 ml wasserfreies Methanol zu. ■

Die Suspension wird 2 Stunden stehengelasseil, wonach 0.5 ml Methanol und 40 ml Wasser zugesetzt werden. Die organische Phase wird abgetrennt und mit 2%iger KOH (3 · 5 ml) gewaschen. Man vereinigt die letzteren Waschwässcr mit der vorher abgetrennten wäßrigen Phase und säuert mit lO'Oigcr Salzsäure an und stellt auf einen pH-Wert von 3 ein. Das erhaltene 2-Hydroxymethylen-Derivat wird mit Methylenchlorid extrahiert. Man verwendet den Verdampfungsrückstand direkt für die Umsetzung mit dem »DDQ« genannten Produkt. Hierzu wird eine Lösung von 320 mg 2-Hydroxymethy!en-18-nor-17,17 - dimethyl - androsta - 4,13 - dien -11 ,-J - öl - 3 - on in 7,9 ml Dioxan mit 197 mg »DDQ« in 4,2 ml Dioxan behandelt.

Die erhaltene Lösung wird bei Umgebungstemperatur 5 Minuten lang gerührt, dann wird das Reaktionsgemisch durch eine Säule von 6 g Tonerde gegeben und mit Methylenchlorid eluiert.

Das Eluat ergibt nach Eindampfen bis zur Trockne und Umkristallisieren aus Äthylacetat 300 mg 2-Formyl-ll/<-nydroxy-!8-nor-17,l7-dimethyl-androstu-],4,l3-trien-3-on (Fp, 223 bis 224"C, [«]„ = - |4,5 (C = 1% in Dioxan),

UV - l_mM (Methanol) 242 πψ (> = 13 070).

IR-Banden bei 3435, 1704, 1660, 1651, 1622 und 1590 cm-'.

Analyse für C₂₁H₂₆O₃: ·

Gefunden
berechnet

C 77,57, H 8,13%;
C 77,27, H 8,03%.

IO

Die ll/i-Hydroxy^-formyl-lS-nor-n.i-äthyl-17/i-methyl-androsta-l,4,13-trien-3-one werden auf analoge Weise hergestellt.

Beispiel 6

Zu einer benzolischen Lösung (38 ml) von 1 In-Hydroxy-17,17-dimethyl-18-nor-androsta-4,I3-dien- 3-on (500 mg) werden unter Rühren und bei Stickstoffatmosphäre 1 ml Äthylformiat, 300 mg NaH und 0.250 ml wasserfreies Methanol zugesetzt.

Man läßt die Suspension unter diesen Bedingungen 2 Stunden lang stehen und setzt dann 0,5 ml Methanol und 40 ml Wasser zu. Die organische Phase wird abgetrennt und mit 2%iger KOH gewaschen (3 ■ 5 ml). Die letzteren WaschwUsser werden mit der zuvor abgetrennten wäßrigen Phase vereinigt und mit 10%iger Salzsäure auf einen pH-Wert von 3 angesäuert. Das so erhaltene 2-Hydroxymethylen-Derivat wird mit Methylenchlorid extrahiert, und der Verdampfungsrückstand wird direkt für seine Umsetzung mit DDQ verwendet. Hierzu wird eine Lösung von 320 mg 2-Hydroxy-methylen-18-nor-17,17-dimethylandrosta-1 l»/-ol-4,13-dien-3-on in 7.9 ml Dioxan mit 197 mg DDQ in 4,2 ml Dioxan behandelt.

Die erhaltene Lösung wird 5 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt, wonach das Reaktionsgem.jch in eine Säule von 6 g Tonerde gegeben und mit Methylenchlorid eluiert wird.

Das Elual wird zur Trockene eingedampft. Die Umkristallisation aus Äthylacetat liefert 300 mg 2-Formyl-11 «-hydroxy-18-nor-17,17-dimethyl-1,4,13-trien-3-on (Fp. 184 bis 186" C, [-«], = -79,1 (C = 1% in Dioxan).

L'V = ?._mx (Methanol) 246 πΐμ (/ = 13 140).

IR-Banden bei 3450, 1728, 1705, 1658, 1653, 1618 und 1593cm"¹.

Analyse für C₂₁H₂₆O₃:

Gefunden ... C 77,54, H 8,18%; berechnet ... C 77,27, H 8,03%.

ί In - Hydroxy - 2 - formy! - 18 - nor - 17n - äthyl-17/f-methyl-androsta-l,4,13-trien-3-on wird auf analoge Weise hergestellt.

Beispiel 7

Eine Lösung von Ig 2 - Formyl - 17» - mcthylll/<,17//-dihydroxy-androsta-l,4-dien-3-on in 50ml Essigsäure und 5 ml konz. Salzsäure wird bei Umgebungstemperatur 16 Stunden lang stehengelassen. Dann wird die Lösung unte: Vakuum bis zur Trockne eingedampft, mit Wasser ausgenommen, mit Chloroform extrahiert und bis zur Neutralität gewaschen. Es wird über Na₂SO₄ getrocknet und unter Vakuum bis zur Trockne eingedampft. Nach Chromatographieren über Silicagel wird das Eluat bis zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält das Endprodukt mit dem Schmelzpunkt 223 bis 224 C ["] = -14 (C = I % in Dioxan).

Beispiel 8

Man verfährt wie im Beispiel 7 mit 2-Formyl-17'i-methyl-1 I «.17;i-dihydroxy-androsla- 1,4-dien-3-on als Ausgangsstoff. Das Endprodukt wird aus Äthylacetat und Ligroin umkristallisiert. Fp. 184 bis 186' C. O], = -79" (C = 1% in Dioxan).

Die Erfindung ist nicht auf die vorstehenden Beispiele beschränkt. Es können zahlreiche, für den Fachmann naheliegende Abänderungen und Modifikationen vorgenommen werden, ohne daß der Bereich der Erfindung verlassen wiru.

Claims (1)

1. Patentansprüche:

   I. I!-Hydroxy- I¹·⁴·¹³- bzw. - Γ*¹³ -18-nor-Verbindungen der Andirostanreihe, g e k e η η zeichnet durch die allgemeine Fojjnel

   HO

   CH₃ R₂