DE2027539B2 - 11 Hydroxy Delta hoch 1,4,13 bzw Delta hoch 4,13 18 nor Verbin düngen der Androstanreihe und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
11 Hydroxy Delta hoch 1,4,13 bzw Delta hoch 4,13 18 nor Verbin düngen der Androstanreihe und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
unterwirlt. .
Bei der Herstellung der Derivate nach der Erfinduna
sind die folgenden Zwischenprodukte besonders" von Bedeutung:
CH3 R
HO
HO
HOCH
in der R1 eine Formyl- oder Dihydroxymethylgruppe
ist, wenn die Verbindung eine Doppelbindung in 1-Stellung aufweist, oder 2 Wasserstoffatome
oder eine Hydroxymethylengruppe be- :_■ deutet, wenn die Verbindung ein 4,13-Dien ohne
Doppelbindung in 1-Stellung ist, und in der R2
eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen 1 ς
nach einem der Ansprüche 1 oder 2. dadurch gekennzeichnet, daß man nach an sich bekannten
Methoden durch Pinakolinumlagerung der Hydroxylgruppen des entsprechenden 17«-Alkyl-17/i-hydroxy-androstans
das 11-Hydroxy-18-nor- τ,ο
17/i-methyl-Π«-alkyl-androsta-4,13-dien-3-on
bereitet, dieses mit Äthylformiat in einem Lösungsmittel umsetzt und anschließend durch Umsetzung
mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-p-benzochinon in Dioxan dehydriert.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man ein entsprechendes, bereits 2-substituiertes 17/i-Hydroxy-androstanon der Pinakolinumlagerung
unterwirft.
Die Erfindung betrifft 11-Hydroxy- I1·413- bzw.
/I413-18-nor-Verbindungen der Androstanreihe, die
erfindungsgemäß gekennzeichnet sind durch die allgemeine Formel
CH3 R2
HO
HO
11r.il
CH, R
HO
HOCH
Die Verbindungen nach der Erfindung haben antiandrotiene
Eigenschaften. Man kann die antiandrotzene Wirksamkeit der 18-Nor-Derivate des Androstans
bei sterilisierten Ratten (die Prostatadrüse und die Samenblasen schwellen nur wenig oder gar nicht
an, wenn man das sterilisierte Tier mit Testosteron und mit den Verbindungen nach der Erfindung
behandelt Unterdrückung 70 bis 80% des Testosterons) und bei Küken nachweisen (das durch Verabreichung
von Testosteron stimulierte Schwellen des Kamms wird vollständig blockiert — Unterdrückung
durch Verabreichung von Verbindungen nach der Erfindung 100%).
Wie die ultraviolet spektrographische Analyse zeigt, können die Verbindungen nach der Erfindung in
wäßriger Lösung auch in an der C2-Aldehydgruppe hydratisierter Form vorliegen (Xmax - 245 bis 246 ηΐμ,
E^ = 340). In wäßriger Lösung stellt sich das
Gleichgewicht ein:
HO
CH3 R
OCH
in der R1 eine Formyl- oder Dihydroxymethylgruppe
ist, wenn die Verbindung eine Doppelbindung in 1-Stellung aufweist, oder 2 Wasserstoffatome oder
eine Hydroxymethylengruppe bedeutet, wenn die Verbindung ein 4,13-Dien ohne Doppelbindung in
1-Stellung ist, und in der R2 eine Alkylgruppe mit 1
bis 4 Kohlenstoffatomen ist.
Diese Verbindungen werden erfindungsgemäß dadurch hergestellt, daß man nach an sich bekannten
Methoden durch Pinakolinumlagerungder Hydroxylgruppen des entsprechenden 17ii-AIkyl-17/(-hydroxy-
Man kann die Verbindungen nach der Erfindung ausgehend von den \\[i- oder 11 «-Hydroxy-18-nor-17(i
- alkyl - 17/i - methyUindrosta - 4,13 - dien - 3 - onen
erhalten, die durch Pinakolinumlagerung der Hydroxylgruppen der entsprechenden 17«-Alkyl-17,;-hydroxyandrostane
gewonnen werden. Die Umsetzung der 18-Nor-Derivate ergibt, wenn sie mit Äthyl"
formiat in Benzol hergestellt werden, die entsprechenden 2-Hydroxymethylen-Derivate.
Durch Umsetzung dieser letzteren Verbindung mit Z^-Dichlor-S^-dicyanobenzochinon in Dioxan (vgl.
USA.-Patentschrift 3 101 353) gewinnt man die 2-Formyl- I1·4-11-hydroxysteroide der ti«- oder
1 Ip'-Reihen.
Man kann die neuen Verbindungen nach der Erfindung auch ausgehend von 2-Formyl-17«-alkylandrosta-l,4-dien-17/i-ol-3-onen
mit Hydroxylgruppen in 1 i-Stellung durch Behandlung mit Mineralsauren
in einem Lösungsmittel, wie "Essigsäure. Dioxan.
Tetrahydrofuran, zur Bewirkung der vorerwähnten Pinukolinumlagerung herstellen.
Aus »Steroids«, 4(3), 1964, S. 438 439, ist bekannt, JaB 17.17- Dimethyl- 18-norandrosta-4,13 -dien -3-on
antiandrogen und anabol wirksam ist. Gegenüber diesem Stoff und verwandten Verbindungen, die in
Il-Stellung keine Hydroxylgruppe tragen, weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen bei mindestens
vergleichbarer oder besserer Aktivität vor allem eine wesentlich höhere Stabilität der Verbindungen auf.
So scheint es beispielsweise kaum möglich zu sein, die bekannten Verbindungen in pharmazeutisch stabile
Präparate zu bringen, insbesondere sind die bekannten Verbindungen nicht zur Herstellung von
Tabletten geeignet. Versuche ...aben ergeben, daß zu Tabletten verarbeitete bekannte Verbindungen sich
bereits nach spätestens 3 bis 6 Monaten verändern und pharmazeutisch unbrauchbar werden. Im Gegensatz
dazu sind die erfindungsgemäßen Verbindungen bei gleicher oder besserer pharmazeutischer Wirksamkeit
im Vergleich zu den bekannten Verbindungen auch nach der Formulierung zu pharmazeutischen
Präparaten, insbesondere nach Einarbeitung in Tabletten, über lange Zeit stabil.
Man stellt eine äthanolische Lösung (10 ml) von 1 l/;-Hydroxy-17u-mcthyltestosteron (1 g) unter Zusatz
von 2,3 ml konz. Salzsäure her. Es wird 45 Minuten lang am Siedepunkt erhitzt. Dar η wird das Gemisch
in Wasser gegossen und mit Mclhylenchlorid extrahiert.
Man wäscht die organischen Extrakte bis zur Neutralität, trocknet über Na2SO4 und dampft bis
zur Trockne ein.
Der Eindampfrückstand wird aus Diäthyiäther umkristallisiert. Es werden 681mg 11 /<-Hydraxy-17,17
- dimethyl -18 - nor - androsta - 4,13 - dien - 3 - on
erhalten (Fp. 179 bis 180"C, [«]„ = +10T(C = 1%
in Dioxan).
UV = Xmax (Methanol) 240 ma (f = 15 240).
IR-Banden bei 3390, 1650 und 1612 cm"1.
Analyse für C20H28O2:
Gefunden ... C 80,1, H 9,59%; berechnet ... C 79,96, H 9,40%.
Für die Gewinnung von 1 l/i-Hydroxy-I8-nor-1
la - äthyl - 17/i - methyl - androsta - 4,13 - dien - 3 - on
kann auf gleiche Weise vorgegangen werden.
Es wird wie im Beispiel 1 verfahren, indem man als Ausgangsstoff 11« - Hydroxy - 17« - methyltestosteron
verwendet. Man erhält 681 mg 1 ln-Hydroxy-17,17-dimethyl
-18 - nor - androsta - 4,13 - dien - 3 - on
(Fp. 164 bis 1660C, [«]„ = +86° (C= 1% in
Dioxan).
UV = ?.max (Methanol) 240 mix (, = 15 780).
,o IR-Banden bei 3410, 1658 und 161b cm"1.
,o IR-Banden bei 3410, 1658 und 161b cm"1.
Analyse für C20H28O2:
Gefunden ... C 79,86, H 9,42%;
berechnet ... C 79,96, H 9,40%.
berechnet ... C 79,96, H 9,40%.
Zur Gewinnung der 1 !«-Hydroxy-lS-nor-na-äthyl-
17;-i-methylandrosta-4,13-dien-3-one verfährt man auf
dieselbe Weise.
Die Verbindungen der Beispiele 1 und 2 kann man auch gewinnen, indem man 1 g des geeigneten Steroids
mit 50 ml konz. Salzsäure unter Rühren umsetzt, innerhalb von etwa 5 bis 30 Minuten erhält man eine
klare Lösung. Es wird mit destilliertem Wasser verdünnt, und das Reaktionsprodukt wird mit Methylenchlorid
extrahiert.
Nach Abdampfen des Lösungsmittels kristallisiert der Rückstand, oder er wird noch besser chromatographisch
über Tonerde gereinigt.
Die Verbindungen der Beispiele 1 und 2 kann man auch herstellen, indem man 1 g des geeigneten Steroids
mit 2 ml einer Lösung von Essigsäure und konz. Salzsäure (Volumenverhältnis 1:1) behandelt.
Nach ungefähr 30 bis 60 Minuten verdünnt man die Lösung mit destilliertem Wasser und extrahiert
das Reaktionsprodukt mit Chloroform oder Methylenchlorid
und dampft den Extrakt im Vakuum bis zur Trockne ein. Der Rückstand wird auf die vorstehend
beschriebene Weise gewaschen.
Zu einer benzolischen Lösung (38 ml) von 1 l/i-Hydroxy
-17,17 - dimethyl -18 - nor - androsta - 4.13 - dien-3-on
(500 mg) fügt man unter Rühren und bei Stickstoffatmosphäre 1 ml Äthylformiat, 300 mg NaH
und 0,250 ml wasserfreies Methanol zu.
Die Suspension wird 2 Stunden stehengelassen, wonach 0,5 ml Methanol und 40 ml Wasser zugesetzt
werden. Die organische Phase wird abgetrennt und mit 2%iger KOH (3 · 5 ml) gewaschen. Man
vereinigt die letzteren Waschwässer mit der vorher abgetrennten wäßrigen Phase und säuert mit 10%iger
Salzsäure an und stellt auf einen pH-Wert von 3 ein. Das erhaltene 2-Hydroxymethylen-Derivat wird mit
Methylenchlorid extrahiert. Man verwendet den Verdampfungsriickstand direkt für die Umsetzung
mit dem »DDQ« genannten Produkt. Hierzu wird eine Lösung von 320 mg 2-Hydroxymethylen-18-nor-17,17-dimethyl
- androsta - 4,13 - dien -11 β - öl - 3 - on
in 7,9 ml Dioxan mit 197 mg »DDQ« in 4,2 ml Dioxan behandelt.
Die erhaltene Lösung wird bei Umgebungstemperatur 5 Minuten lang gerührt, dann wird das
Reaktionsgemisch durch eine Säule von 6 g Tonerde gegeben und mit Methylenchlorid eluiert.
Das Eluat ergibt nach Eindampfen bis zur Trockne und Umkristallisieren aus Athylacelat 300 mg 2-Formyl-11/i-hydroxy-18-nor-17,17-dimethyl-androsta-1,4,13-trien-3-on
(Fp. 223 bis 224 C, [>]. = - 14,5 (C = l"/o in Dioxan).
UV =
(Methanol) 242 mα (/ = 13 070).
IR-Banden bei 3435, 1704.
1590 cm"'.
1590 cm"'.
1660. 1651. 1622 und
Analyse für (
Gefunden
berechnet
berechnet
C 77,57, H 8,13%;
C 77.27, H 8.03"/;..
C 77.27, H 8.03"/;..
Die 1 l/i- Hydroxy-Γ-formyl- 18 -nor- I7r;-üthyl-17,-;-methyl-androsta-1.4.13-trien-3-one
werden auf analoge Weise hergestellt.
Zu einer benzolischen Lösung (38 m\) von 1 In-Hydroxy-17.17-dimethyl-18-nor-androsta-4,13-dien-
3-on (500 mg) werden unter Rühren und bei Stickstoffatmosphäre ImI Äthylformiat. 300 mg NaH
und 0.250 ml wasserfreies Methanol zugesetzt.
Man läßt die Suspension unter diesen Bedingungen 2 Stunden lang stehen und setzt dann 0,5 ml Methanol
und 40 ml Wasser zu. Die organische Phase wird abgetrennt und mit 2%iger KOH gewaschen (3 · 5 ml).
Die letzteren Waschwässer werden mit der zuvor abgetrennten wäßrigen Phase vereinigt und mit
10%iger Salzsäure auf einen pH-Wert von 3 angesäuert. Das so erhaltene 2-Hydroxymcthylen-Derivat
wird mit Methylenchlorid extrahiert, und der Verdampfungsrückstand
wird direkt für seine Umsetzung mit DDQ verwendet. Hierzu wird eine Lösung von
320 mg 2-Hydroxy-methylen-18-nor-17,17-dimethylandrosta-1
hi-ol-4,13-dien-3-on in 7,9 ml Dioxan mit 197 mg DDQ in 4,2 ml Dioxan behandelt.
Die erhaltene Lösung wird 5 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt, wonach das Reaktionsgemisch
in eine Säule von 6 g Tonerde gegeben und mit Methylenchlorid eluiert wird.
Das Eluat wird zur Trockene eingedampft. Die Umkristallisation aus Äthylacetat liefert 300 mg
2- Formyl -1 In-hydroxy - 18 - nor- 17,17 - dimcthyl-1,4,13-trien-3-on
(Fp. 184 bis 186 C, [«]., = -79 j (C = 1% in Dioxan).
UV = ).max (Methanol) 246 mμ U = 13 140).
IR-Banden bei 3450, 1728, 1705, 1658. 1653, 161S
und 1593 cm""'.
Analyse für C11H26O3:
Gefunden . . C 77,54, H 8,18%; berechnet ... C 77,27, H 8,03%.
11a - Hydroxy - 2 - formyl - 18 - nor - 17« - äthyl-17/i-methyl-androsta-l,4,13-trien-3-on
wird auf analoge Weise hergestellt.
Eine Lösung von Ig 2 - Formyl - 17u-methyl-U/i,17p'-dihydroxy-androsia-l,4-dien-3-on
in 50 ml Essigsäure und 5 ml konz. Salzsäure wird bei Umgebungstemperatur
16 Stunden lang stehengelassen. Dann wird die Lösung unr-·; Vakuum bis zur Trockne
eingedampft, mit Wasser aufgenommen, mit Chloroform extrahiert und bis zur Neutralität gewaschen.
Es wird über Na2SO4 getrocknet und unter Vakuum
bis zur Trockne eingedampft. Nach Chromatographieren über Silicagel wird das Eluat bis zur Trockne
eingedampft und der Rückstand aus Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält das Endprodukt mit
dem Schmelzpunkt 223 bis 224 C, [«] ■ = -14 (C = 1% in Dioxan).
Man verfährt wie im Beispiel 7 mit 2-Formyl-17<i
- methyl -11«, 1 If, - dihydroxy - androsta -1,4 - dien-3-on
als Ausgangsstoff. Das Endprodukt wird aus Äthylacetat und Ligroin umkristallisiert. Fp. 184 bis
186" C, O]n = -79" (C = 1% in Dioxan).
Die Erfindung ist nicht auf die vorstehenden Beispiele
beschränkt. Es können zahlreiche, für den Fachmann naheliegende Abänderungen und Modifikationen
vorgenommen werden, ohne daß der Bereich der Erfindung verlassen w.vd.
Claims (1)
1. 11-Hydroxy- Ι1·413- bzw. - Γ*1Λ - IS - nor-Verbindungen
der Androstanreihe. g e k e η η zeichnet durch die allgemeine Formel
HO
androstan* das 11 - Hydroxy -18 - nor - 17,; - methyl-17
,lkyl-androsta-4,13-dien-3-on bereitet, dieses mit Hthvlformiai in einem Lösungsmittel umsetzt
und -inschlicßend durch Umsetzung mit 2,3-Dichlor-5
b-dicvanü-p-benzochinon in Dioxan dehydriert.
Man kann erfindungsgemäß auch so vorgehen, diß man ein entsprechendes, bereits 2-substituiertes
17 ;-Hvdroxyandrostan der Pinakolinumlagerung
Applications Claiming Priority (1)
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---|---|---|---|
FR6934926A FR2068404A1 (de) | 1969-10-13 | 1969-10-13 |
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Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2027539A1 DE2027539A1 (de) | 1971-06-09 |
DE2027539B2 true DE2027539B2 (de) | 1973-12-13 |
DE2027539C3 DE2027539C3 (de) | 1974-07-04 |
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Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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GB (1) | GB1298626A (de) |
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GB1073309A (en) * | 1965-04-05 | 1967-06-21 | Biorex Labroatories Ltd | 18-nor-steroids |
US3415852A (en) * | 1965-08-20 | 1968-12-10 | American Cyanamid Co | Method of preparing 3-alkoxy-2-formyl-delta2-steroids and new products resulting therefrom |
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1969
- 1969-10-13 FR FR6934926A patent/FR2068404A1/fr not_active Withdrawn
-
1970
- 1970-03-17 CH CH404070A patent/CH521332A/fr not_active IP Right Cessation
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- 1970-03-19 GB GB03330/70A patent/GB1298626A/en not_active Expired
- 1970-06-04 DE DE2027539A patent/DE2027539C3/de not_active Expired
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Publication number | Publication date |
---|---|
GB1298626A (en) | 1972-12-06 |
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C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
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