-
Verfahren zur Herstellung von 3,4-Dimethyld 1,3,5(10)-östratrien-1,17ß-diol
und seiner Ester Es ist bekannt, daß die Ostrogene nur bis zu einem bestimmten Grade
als Antagonisten der Androgene angesehen werden können, insofern sie zwar gewisse
typische Wirkungen der Androgene unterdrücken, dabei jedoch gleichzeitig ihre eigenen
typischen Dstrogenwirkungen in oft unerwünschtem Ausmaße weiterhin manifestieren.
Von sehen der Therapie besteht daher ein Bedürfnis nach Auffindung von Wirkstoffen,
welche die typische Wirksamkeit der Androgene aufzuheben imstande sind, ohne von
sich aus überhaupt Ostrogenwirksamkeit zu zeigen. Wirkstoffe dieser Art bezeichnet
man als Antiandrogene.
-
Im bisher nicht bekannten 3,4-Dimethyl-41.3,51io1-östratrien-1,17ß-diol
und seinen Estern wurden nun Verbindungen mit starker antiandrogener Wirksamkeit
der oben bezeichneten Art aufgefunden.
-
Als Beleg für die festgestellten Wirksamkeiten seien folgende Befunde
aufgeführt: Die Hemmung des durch Testosteronpropionat induzierten Samenblasenwachstums
bei männlichen kastrierten Ratten im Gewicht von 80 bis 100 g kann als Maß
für die antiandrogene Wirksamkeit gelten.
-
Eine Tiergruppe erhält subcutan siebenmal in 8 Tagen täglich abgestufte
Dosen Testosteronpropionat, eine andere Tiergruppe zusätzlich täglich 1 mg der freien
antiandrogen wirksamen Verbindung. Die Resultate veranschaulicht entenstehende Tabelle.
Es zeigt sich dabei, daß 1 mg von 3,4-Dimethyl-A1.3>5(1o)-östratrien-1,17ß-diol
dasSamenblasenwachstum weitgehend zu unterdrücken vermag.
| Verabreichte Dosis Samenblasengewichte in mg je Tier |
| Testosteron- ohne Zusatz mit täglicher Zugabe |
| propionat in mg von 1 mg 3,4-Dimethyl- |
| je Tier und Tag Prüfsubstanz Al.3,5(1oi-0stratrien- |
| 1,17ß-diol |
| 0,3 235 132 |
| 0,1 125 87 |
| 0,03 50 38 |
Die erfindungsgemäß herstellbaren Antiandrogene können nach an sich bekannten Methoden
der Steroidchemie hergestellt werden.
-
Ein bevorzugter Ausgangsstoff ist das bisher noch nicht beschriebene,
aus dem bekannten 1-Methyl-dl-androsten-17ß-ol-3-on (I) beispielsweise durch Dehydrierung
mit Selendioxyd in bekannter Weise leicht erhältliche 1-Methyl-41.4-androstadien-17ß-ol-3-on
(II). Die letztgenannte Verbindung läßt sich durch thermische Aromatisierung, insbesondere
in Tetralin unter an sich bekannten Bedingungen direkt in das gewünschte 3,4-Dimethyl-41,3.511°I-östratrien-1,17ß-diol
(III) überführen, dessen Hydroxyle dann gewünschtenfalls in an sich bekannter Weise
mit den in der Steroidchemie gebräuchlichen Säuren oder deren reaktionsfähigen Derivaten
verestert werden. Es ist bemerkenswert, daß die genannte Aromatisierungsmethode
nicht analog wie beim homologen 41,4-androstadien-17ß-ol-3-on unter Methanabspaltung
zum entsprechenden 1-Methyl-östradiol führt, sondern eine Dienon-Phenol-Umlagerung
stattfindet.
-
Die Ausbeuten bei dieser Aromatisierung sind relativ mäßig. Sie lassen
sich jedoch, wie des weiteren gefunden wurde, erheblich veibessern, wenn man während
der Aromatisierung in das Molekül des 1-Methyl-d1.4-androstadien-17ß-ol-3-ons (Il)
intermediär eine zusätzliche dB-Doppelbindung einführt. Dies kann z. B. zweckmäßig
unter Schutz des 17-ständigen Hydroxyls durch Acetylierung (IV), in an sich bekannter
Weise durch Bromierung, gefolgt von Bromwasserstoffabspaltung, geschehen. Das so
erhältliche und im übrigen auch nach dem Verfahren der deutschen Auslegeschrift
1 117 113, Beispiel 3, zugängliche 1-Methyl-41.4,s-androstatrien-17ß-ol-3-on-17-acetat
(V) läßt sich nun durch Einwirkung von Essigsäureanhydrid in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure
in an sich bekannter Weise mit guter Ausbeute zum 1,17-Diacetat des 3,4-Dimethyl-41.3,5c1o>,s-östratetraen-I,17ß-diols
(V1) aromatisieren. Durch Wiedereliminierung der d@-Doppelbindung mittels partieller
Hydrierung, zweckmäßig unter Verwendung von Palladium auf Kohle als
Katalysator,
gelangt man zum 1,17-Diacetat des gewünschten 3,4 - Dimethyl - 41.3.5(10) - östratrion-1,17ß-diols
(VII) und hieraus durch Verseifung der Estergruppen zum freien Diol (I11). Die erfindungsgemäßen
Umsetzungen seien durch die folgenden Formelreihen näher erläutert:
Die nachstehenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren. Für die Herstellung
des 1-Methyl-41,4-androstadien-17ß-ol-3-ons wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung
Schutz nicht begehrt.
-
- Beispiel 1 15 g 1-Methyl-d1-androsten-17ß-ol-3-on (I) werden in
750 ml tertiärem Butanol und 7,5 ml Eisessig mit 4,5 g Selendioxyd 24 Stunden unter
Stickstoff am Rückfluß erhitzt. Dann werden 4,5 g Selendioxyd nachgegeben und 24
Stunden weiter erhitzt und das ausgefallene Selen abfiltriert. Das Filtrat wird
zur Trockene eingedampft, der Rückstand im Essigester aufgenommen und nacheinander
mit Kaliumhydrogencarbonatlösung, Wasser, Ammoniumhydrogensulfidlösung, Ammoniumhydroxydlösung,
Wasser, verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen. Es wird dann über Silikagel chromatographiert.
-
Mit Chloroform und Methylenchlorid (1 : 1) eluiert man 2,5 g 1-Methyl-41,4-androstadien-17ß-ol-3-on
(1I) vom Schmelzpunkt F. = 135 bis 136°C. UV: M2 = 18 140.
-
20 g 1-Methyl-d1.4-androstadien-17ß-ol-3-on (II) werden in 51 Tetralin
auf 550°C erhitzt. Dann wird mit Wasserdampf destilliert, der Rückstand mit Chloroform
ausgezogen, die organische Phase mit Natriumsulfat getrocknet und der nach dem Einengen
verbleibende Rückstand über Silikagel chl'omatographiert. Durch Elution mit Chloroform
erhält man 10,4 g rohes 3,4-Dimethyl-d1,3,5(l0)-östratrien-1,17ß-diol (III), das,
umkristallisiert aus Isopropyläther, bei F. = 226,5 bis 228°C schmilzt.
UV: e206 = 33 520.
-
5 g 3,4-Dimethyl-A1,3,5(10)-östratrien-1,17ß-diol werden in 10m1 Pyridin
und 10m1 Essigsäureanhydrid 2 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt und dann in Eiswasser
eingerührt. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, getrocknet und aus Isopropyläther
umkristallisiert. Man erhält 4,8 g 3,4-Dimethyl-d1.3,5(1o»-östratrien-1,17ß-diol-diacetat
(VII). F. = 165 bis 166°C.
-
Beispiel 2 3 g 1-Methyl-d1.4-androstadien-17ß-ol-3-on (1I) werden
in 12m1 Pyridin und 6m1 Acetanhydrid 24 Stunden bei Raumtemperatur aufbewahrt und
dann in Eiswasser eingerührt. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, neutral gewaschen,
getrocknet und aus Isopropyläther umkristallisiert. Man erhält 2,9 g 1-Methyl-41,4-androstadien-17ß-oI-3-on-17-acetat
(IV) vom Schmelzpunkt F. = 142 bis 143,5°C.
-
UV: e260 = 18 300.
-
2 g 1-Methyl-d1.4-androstadien-17ß-oI-3-on-17-acetat (IV) werden in
25 ml absolutem Tetrachlorkohlenstoff
mit 1,04 g N-Bromsuccinimid
und 0,1g Benzoylperoxyd 75 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Das ausgefallene Succinimid
wird abgesaugt.
-
Das beim Abkühlen des Filtrats mit Eiswasser ausgefallene Bromsteroid
wird erneut abgesaugt, getrocknet und in 29m1 Dimethylformamid mit 1,52 g Lithiumbromid
und 1,29 g Lithiumcarbonat 16 Stunden unter Stickstoff und Rühren auf 100°C
erhitzt. Nach Abfiltrieren des Festkörpers wird die verbleibende Lösung in Eiswasser
eingerührt. Das hierbei ausgefallene Produkt wird abgesaugt, gewaschen und getrocknet.
Umkristallisiert aus Isopropyläther erhält man 1,8 g 1-Methyl-41,4,6_androstatrien-17ß-ol-3-on-17-acetat
(V) vom Schmelzpunkt F. = 220 bis 221'C.
-
UV: 62o9 = 16 050, e262 = 13 660, e299 = 9240. 2 g 1-Methyl-41,4,6-androstatrien-17ß-ol-3-on-17-acetat
(V) werden in 74m1 Essigsäureanhydrid mit 740 mg Toluolsulfonsäure 5 Stunden unter
Stickstoff auf dem Dampfbad erhitzt. Es wird dann in Eiswasser eingerührt und die
wäßrige Phase abdekantiert. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen und mit Wasser
neutral gewaschen. Die ätherische Phase wird nach Trocknung über Natriumsulfat zur
Trockne eingeengt und der Rückstand aus Isopropyläther umkristallisiert; man erhält
1,5 g 3,4-Dimethyl-d 1,3,5(10,6-östratetraen-1,17ß-diol-diacetat (V1) vom Schmelzpunkt
F. = 157 bis 157,5°C. UV: eml = 27 850, e268 = 10 280.
-
2,32 g 3,4 - Dimethyl - 41,3,5(10),s - östratetraen-1,17ß-diol-diacetat
werden in 35 ml Methanol unter Zusatz von 438 mg Palladium/Kohle 10% bis zur Aufnahme
von 147 ml Wasserstoff hydriert. Es wird dann vom Katalysator abfiltriert, das Lösungsmittel
abgezogen und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 1,45 g 3,4-Dimethyl-41,3,5(10-östratrien-1,17ß-diöl-diacetat
(VII) vom Schmelzpunkt F. = 165,5 bis 166,6°C.
-
UV: &2o6 = 24 130.
-
1,35 g 3,4-Dimethyl-d1,3,5(10)-östratrien-1,17ß-dioldiacetat (VII)
werden in 69 ml Methanol mit 455 mg Natriumhydroxyd 1 Stunde am Rückfluß erhitzt
und dann in Eiswasser eingerührt. Nach dem Absaugen und Trocknen wird die erhaltene
Substanz aus Isopropyläther umkristallisiert. Man erhält 1,03g
3,4-Dimethyl-41,3,5(lo)-östratrien-1,17ß-diol
(In)
vom Schmelzpunkt F. = 226,5 bis 228°C.
-
UV : Egos = 33 520.