CH535750A - Verfahren zur Herstellung von Äthern des 1a,2a-Methylen-19-nor-testosterons und seiner 18-Alkylhomologen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Äthern des 1a,2a-Methylen-19-nor-testosterons und seiner 18-AlkylhomologenInfo
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- CH535750A CH535750A CH873472A CH873472A CH535750A CH 535750 A CH535750 A CH 535750A CH 873472 A CH873472 A CH 873472A CH 873472 A CH873472 A CH 873472A CH 535750 A CH535750 A CH 535750A
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- C07J71/001—Oxiranes
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Äthern des la,2a-Methylen-19-nor-testosterons bzw. seiner 18-Alkylhomologen der Formel
EMI0001.0000
worin R eine niedere Alkylgruppe und R1 den Tetra- hydropyranylrest oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlen stoffatomen bedeuten.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekenn zeichnet, dass man die entsprechenden 17ss-Hydroxy-la,2a- methylen-d4-3-ketosteroide mit Dihydropyran oder entspre chenden alkylierenden Verbindungen veräthert.
Zur erfindungsgemässen Verätherung können die 17- Hydroxysteroide mit Dihydropyran in Gegenwart einer Säure, wie p-Toluolsulfonsäure oder Phosphoroxychlorid, zu den 17-Tetrahydropyranyläthern oder mit den alkylierenden Ver bindungen, wie z. B. mit Alkylhalogeniden mit 1 bis 4 C- Atomen, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels in inerten Lösungsmitteln zu den 17-Alkyläthern umgewan delt werden. Als basisches Kondensationsmittel kommt vor zugsweise Silberoxid in Frage.
Die Verätherung erfolgt nach folgendem Schema:
EMI0001.0007
Die 17-Tetrahydropyranyläther sind nicht sehr beständig und können insbesondere bei Reaktionen, die in saurem Milieu ablaufen, leicht gespalten werden.
Die neuen Verbindungen sind wertvolle Pharmazeutika. Sie sind beispielsweise durch überlegene anabole Wirksam keit und durch eine besonders günstige Dissoziation der er wünschten anabolen Wirkung zur unerwünschten androgenen Nebenwirkung ausgezeichnet. Die folgende Tabelle zeigt die Überlegenheit der neuen Verbindungen am Beispiel des 17ss-Tetrahydropyranyloxy-la,2a-methylen-4-östren-3-ons (I) und am Beispiel des 17ss-Methoxy-18-methyl-la,2a- methylen-4-östren-3-ons (II) im Vergleich zu dem als Stan dardsubstanz gebräuchlichen 17a-Methyltestosteron (III). Die in der Tabelle angegebenen Testergebnisse wurden an kastrierten männlichen Ratten nach oraler Applikation im üblichen Anabol/Androgen-Test ermittelt.
Als Mass der anabolen Wirkung wird das Levator-ani-Gewicht pro 100 g Ratte und als Mass der androgenen Wirkung das Samen blasengewicht pro 100 g Ratte angegeben.
EMI0001.0010
Man sieht, dass gegenüber der Standardsubstanz III nicht nur eine unvorhersehbare Verstärkung der anabolen Wirk samkeit, sondern gleichzeitig auch eine überraschend gün stige Verschiebung des Wirkungsverhältnisses auftritt.
Die starke Wirkung der erfindungsgemäss herstellbaren Substanzen nach oraler Applikation war nicht vorauszusehen, denn nach herrschender Meinung sollen die Verbindungen mit einer freien oder funktionell abgewandelten sekundären Hydroxylgruppe bei dieser Applikationsart einen grossen Wirkungsverlust durch enzymatischen Abbau im Organismus erfahren. Man hat daher für die orale Anwendung solche Androstanderivate vorgeschlagen, die in 17-Stellung zusätz lich eine Methylgruppe enthalten.
Obwohl Alkylgruppen in 17a-Stellung den oxydativen Abbau einer 17-ständigen Hydroxylgruppe verhindern und nach Einführung solcher Gruppen peroral wirksame Steroide erhalten werden, stellen diese Verbindungen noch keine idealen Arzneimittel dar, denn bei der medizinischen Anwendung 17-alkylierter Ste- roide beobachtet man häufig beachtliche Leberfunktions störungen. Es besteht also nach wie vor ein technisches Bedürfnis nach oral anwendbaren, anabol wirksamen Hor monsubstanzen, die die aufgezeigten Nachteile nicht be sitzen.
Die neuen 17-Äther sind bei allen Indikationen anwend bar, bei denen eine Förderung des Eiweissanbaus erforderlich ist. Beispielsweise seien folgende Indikationen genannt: Re konvaleszenz, reduzierter Allgemeinzustand, konsumierende Erkrankungen, kachektische Zustände, Strahlen- und Zyto- statikatherapie, Anämie, Langzeitbehandlung mit Kortikoiden, Osteoporose, chron. Leber- und Nierenerkrankungen usw.
Die Verfahrensprodukte können zu Arzneimittelspeziali täten verarbeitet werden, welche die Wirkstoffe zusammen mit geeigneten Zusätzen, Trägersubstanzen und Geschmacks- korrigentien enthalten. Die in den Beispielen genannten Ausgangsmaterialien können wie folgt hergestellt werden: I 17ss -Hydroxy-la,2a-methylen-4-östren-3-on Die Herstellung kann nach den Angaben der deutschen Patentschrift DBP<B>1237</B> 111 erfolgen.
II 17ss-Hydroxy-18-methyl-la,2a-methylen-4-östren-3-on Aus 15 g 17ss-Hydroxy-18-methyl-4-östren-3-on [Journ. Chem. Soc. (1964) 4472] erhält man durch Reduktion mit Lithium in flüssigem Ammoniak 7,8 g 17ss-Hydroxy-18- methyl-5a-östran-3-on vom Schmelzpunkt 144-145 C, die mit Acetanhydrid in Pyridin verestert werden.
Durch Bro- mierung und anschliessende Dehydrobromierung entsteht aus 17ss-Acetoxy-18-methyl-5a-östran-3-on in 35%iger Aus beute 17ss-Acetoxy-18-methyl-5a-östr-l-en-3-on (F. 120,5 bis 122' C), das durch Umsetzung mit Trimethylsulfoxonium- jodid und Natriumhydrid in Dimethylsulfoxid in 32%iger Ausbeute in 17ss-Acetoxy-18-methyl-1a,2a-methylen-5a- östran-3-on (F. 149,5-150 C) überführt wird. Zur Einfüh rung der 44-Doppelbindung wird das la,2a-Methylen-5a- H-3-Keton in das 3-Enolacetat vom Schmelzpunkt 100 bis 103 C überführt und dieses zum 4-Brom-3-keton bromiert.
Die 4-Bromverbindung wird in Dimethylformamid in Gegen wart von Calciumcarbonat und Lithiumbromid unter Stick stoff erhitzt. Man erhält so 17ss-Acetoxy-18-methyl-la,2a- methylen-4-östren-3-on vom Schmelzpunkt 119-121 C (Äther/Hexan), welches in Tetrahydrofuran mit Natrium- methylatlösung im Kältebad zu 17ss-Hydroxy-18-methyl- la,2a-methylen-4-östren-3-on vom Schmelzpunkt 235 bis 242 C verseift wird.
Beispiel 1 Ein Gemisch aus 1 g 17ss-Hydroxy-1a,2a-methylen-4- östren-3-on, 25 ml Tetrahydrofuran, 2,5 ml Dihydropyran und 0,02 ml Phosphoroxychlorid wird 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch in bicarbonathaltiges Wasser eingerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Das Rohprodukt wird mit Pentan verrührt, abgesaugt und mit wenig Pentan gewaschen. Man erhält 1,05 g 17ss-Tetrahydropyranyloxy- la,2a-methylen-4-östren-3-on vom Schmelzpunkt 147 bis 160 C. UV: e241= 13 600.
Beispiel 2 Analog Beispiel 1 werden 1,7 g 17ss-Hydroxy-18-methyl- la,2a-methylen-4-östren-3-on mit Dihydropyran umgesetzt und aufgearbeitet. Der schmierig ausfallende Tetrahydropy- ranyläther wird in Methylenchlorid aufgenommen, die Lösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in wenig Äther aufgenommen und mit Hexan versetzt. Man erhält 1,4 g 17ss-Tetrahydropyranyloxy-18-methyl-1a,2a- methylen-4-östren-3-on vom Schmelzpunkt 120-135 C. UV: 8242 = 14 000.
Beispiel 3 Ein Gemisch aus 1,32 g 17ss-Hydroxy-18-methyl-1a,2a- methylen-4-östren-3-on, 53 ml Benzol, 2,6 ml Methyljodid und 5,3 g Silberoxid wird 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Dann wird vom Rückstand abgesaugt. Der Rückstand wird mit Benzol gewaschen und mit Hexan ausgekocht. Die ver einigten Filtrate werden eingedampft. Nach Reinigung durch präparative Dünnschichtchromatographie erhält man 17ss- Methoxy-18-methyl-1a,2a-methylen-4-östren-3-on vom Schmelzpunkt 120 bis 122 C (Hexan).
Beispiel 4 Analog Beispiel 3 erhält man aus 17ss-Hydroxy-la,2a- methylen-4-östren-3-on mit Methyljodid und Silberoxid in Benzol 17ss-Methoxy-la,2a-methylen-4-östren-3-on vom Schmelzpunkt 127,5 bis 129 C.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Äthern des la,2a-Methy- len-19-nor-testosterons bzw. seiner 18-Alkylhomologen der Formel EMI0002.0035 worin R eine niedere Alkylgruppe und R1 den Tetrahydropy- ranylrest oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man die entspre chenden 17ss-Hydroxy-la,2a-methylen-d4-3-ketosteroide mit Dihydropyran oder entsprechenden alkylierenden Ver bindungen veräthert. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeich net, dass man 17ss-Tetrahydropyranyloxy-1a,2a-methylen-4- östren-3-on herstellt. 2.Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeich net, dass man 17ss-Tetrahydropyranyloxy-18-methyl-1a,2a- methylen-4-östren-3-on herstellt. 3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeich net, dass man 17ss-Methoxy-18-methyl-la,2a-methylen-4- östren-3-on herstellt. 4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeich net, dass man 17ss-Methoxy-la,2a-methylen-4-östren-3-on herstellt.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19681768161 DE1768161B2 (de) | 1968-04-05 | 1968-04-05 | Aether des 1 alpha, 2 alpha-methylen-19-nor-testosterons und seiner 18- alkylhomologen, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende arzneimittel sowie entsprechende 5 alpha-oestran-zwischenprodukte |
| CH366869A CH535219A (de) | 1968-04-05 | 1969-03-11 | Verfahren zur Herstellung von Äthern des 1a,2a-Methylen-19-nor-testosterons bzw. seiner 18-Alkylhomologen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
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| CH535750A true CH535750A (de) | 1973-04-15 |
Family
ID=25693573
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH873472A CH535750A (de) | 1968-04-05 | 1969-03-11 | Verfahren zur Herstellung von Äthern des 1a,2a-Methylen-19-nor-testosterons und seiner 18-Alkylhomologen |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CH (1) | CH535750A (de) |
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1969
- 1969-03-11 CH CH873472A patent/CH535750A/de not_active IP Right Cessation
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Legal Events
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