DE1768161B2 - Aether des 1 alpha, 2 alpha-methylen-19-nor-testosterons und seiner 18- alkylhomologen, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende arzneimittel sowie entsprechende 5 alpha-oestran-zwischenprodukte - Google Patents

Aether des 1 alpha, 2 alpha-methylen-19-nor-testosterons und seiner 18- alkylhomologen, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende arzneimittel sowie entsprechende 5 alpha-oestran-zwischenprodukte

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Description

worin R eine niedere Alkylgruppe und R1 den Tetrahydropyranylrest oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten.
2. Verfahren zur Herstellung von Äthern des la,2a-Methylen-19-nor-testosterons und seiner 18-Alkylhomologen der allgemeinen Formel
worin R eine niedere Alkylgruppe und R' den Tetrahydropyranylrest oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man in die entsprechenden, im A-Ring gesättigten, 17ß- Alkoxy-1 Ä,2a-methylen-3-ketosteroide in an sich bekannter Weise eine /14-Doppelbin- dung einführt oder die entsprechenden 17/J-Hydroxy-l«,2Ä-methylen-44-3-ketosteroide mit Dihydropyran oder alkylierenden Verbindungen veräthert. 3.17/?-Methoxy-la,2<x-methylen-5<x-östrsn-3-on.
4. 17jJ-Methoxy-18-methyl-1 «,2«-methylen-5aöstran-3-on.
5. 17j3-Hydroxy-18-methyl-1 a,2a-methylen-5a-
östran-3-on.
6. Anabol wirksame Arzneimittel auf Basis der Verbindungen gemäß Anspruch 1.
4o
45
Die Erfindung betrifft Äther des 1«,2«-Methylen-19-nor-testosterons und seiner 18-Alkylhomologen der
OR1 worin R eine niedere Alkylgruppe und R den Tetrahydropyranylrest oder einen Alkylrest nut 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten sowie Arzneimittel, welche diese Verbindungen enthalten.
Ferner betrifft die Erfindung Verfahren zur Herstellung der obengenannten Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man in die entsprechenden^ im Α-Ring gesättigten, l7^Alkoxy-l«^-me^ylen-3-ketosteroide in an sich bekannter Weise eine ^-DoPPelbindung einführt oder die entsprechenden 17/j-HydroxY-lo^<x-methylen-z44-3-ketosteroide mit Dihydropyran oder alkylierenden Verbindungen veräthert. Die .m Α-Ring gesättigten Verbindungen sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung.
Zur Herstellung der erfindungsgemaßen 17-Ather kann man von Verbindungen ausgehen, die bereits die gewünschte Äthergruppierung in 17-SteUung enthalten, und in letzter Stufe die Δ*-Doppelbindung einführen. Die Einführung der Δ*-Doppelbindung kann nach den bekannten Methoden erfolgen. So kann man beispielsweise das im Α-Ring gesättigte lo^x-Methylen-3-ketosteroid chemisch oder mikrobiologisch in 4,5-Stellung dehydrieren oder die entsprechenden 4-Hak>gensteroide durch Halogenwasserstoffabspaltung in die gewünschten Δ*-Verbindungen überführen. Zur Herstellung der 4-Halogensteroide stellt man zunächst nach an sich bekannten Methoden aus dem l«2*-Methylen-3-keton das entsprechende lo£«-Methylen-dJ-3-enolacetat her, beispielsweise durch Erhitzen des 3-Keions mit Isopropenylacetat in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure in benzolischer Lösung. Anschließend halogeniert man die ^-Doppelbindung mit Brom oder Chlor und erhält das 4-Halogen-3-ketosteroid. Die Halogenwasserstoffabspaltung erfolgt in üblicher Weis* beispielsweise durch Erhitzen der 4-Halogenverbindung in Dimethylformamid, vorzugsweise in Gegenwart eines Alkalihalogenide und eines Erdalkalicarbonats.
Die Reaktionsfolge sei anhand eines Reaküonsschemas erläutert:
OR1
Ein anderer Weg führt über das freie 170-Hydroxy-1«^«-methylen-44-3-ketosteroid zu den 17-Äthern. Zur Veretherung können die 17-Hydroxysteroide mit Dihydropyran in Gegenwart einer Säure, wie p-Toluolsulfonsäure oder Phosphoroxychlorid, zu den 17-Tetrahydropyranyläthern oder mit alkylierenden Verbindungen, wie mit Alkylhalogeniden, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels in inerten Lösungsmitteln zu den 17-Alkyläthern umgewandelt werden. Als basisches Kondensationsmittel kommt vorzugsweise Silberoxid in Frage.
Die Veretherung erfolgt nach folgendem Schema:
OH
H2C
Da die 17-Tetrahydropyranylather nicht sehr beständig sind und insbesondere bei Reaktionen, die in saurem Milieu ablaufen, leicht gespalten werden, empfiehlt es sich, diese Äther in der letzten Stufe herzustellen. Dagegen kann es für die Herstellung der 17-AIkylläther von Vorteil sein, die Verätherung auf einer früheren Stufe vorzunehmen und im letzten Reaktionsschritt die ^-Doppelbindung einzuführen.
Die neuen Verbindungen sind wertvolle Pharmazeutika. Sie sind beispielsweise durch überlegene anabole Wirksamkeit und durch eine besonders günstige Dissoziation der erwünschten anabolen Wirkung zur unerwünschten androgenen Nebenwirkung ausgezeichnet Die folgende Tabelle zeigt die Überlegenheit der neuen Verbindungen am Beispiel des 17/J-Tetrahydropyranyloxy-la,2iX-methylen-4-östj-en-3-ons (1) und am Beispiel des ^jS-Methoxy-lS-methyl-la^a-methylen^- östren-3-ons (11) im Vergleich zu dem als Standardsubstanz gebräuchlichen 17Ä-Methyltestosteron (III). Die in der Tabelle angegebenen Testergebnisse wurden an kastrierten männlichen Ratten nach oraler Applikation im üblichen AnaboL/Androgen-Test ermittelt. Als Maß der anabolen Wirkung wird das Levator-ani-Gewicht pro 100 g Ratte und als Maß der androgenen Wirkung das Samenblasengewicht pro 100 g Ratte angegeben.
Substanz
Dosis
in mg
Lev.-ani-Gew.
in mg
Samenblasengew, in mg
17j3-Tetrahydropy ranyloxy-1 «^a-methylen-4-östren-3-on
17/f-Methoxy-18-methyl-l a,2<x-methylen-4-östren-3-on
Uflc-Methyltestosteron
26 24
23
18
40
Man sieht, daß gegenüber der Standardsubstanz III nicht nur eine unvorhersehbare Verstärkung der anabolen Wirksamkeit, sondern gleichzeitig auch eine überraschend günstige Verschiebung des Wirkungsverhältnisses auftritt.
Die starke Wirkung der erfindungsgemäßen Substanzen nach oraler Applikation war nicht vorauszusehen, denn naich herrschender Meinung sollen die Verbindungen mit einer freien oder funktionell abgewandelten sekundären Hydroxylgruppe bei dieser Applikaltionsart einen großen Wirkungsverlust durch enzymaitischen Abbau im Organismus erfahren. Man hat daher für die orale Anwendung 'solche Androstanderivate vorgeschlagen, die in 17-Stellung zusätzlich eine Methylgruppe enthalten. Obwohl Alkylgruppen in 17«-Stellung den oxydativen Abbau einer 17-ständigen Hydroxylgruppe verhindern und nach Einführung solcher Gruppen peroral wirksame Steroide erhalten werden, stellen diese Verbindungen noch keine idealen Arzneimittel dar, denn bei der medizinischen Anwendung 17-alkylierter Steroide beobachtet man häufig beachtliche Leberfunktionsstörungen. Es besteht also nach wie vor ein technisches Bedürfnis nach oral anwendbaren, anabol wirksamen Hormonsubstanzen, die die aufgezeigten Nachteile nicht besitzen.
Die neuen 17-Äther sind bei allen Indikationen anwendbar, bei denen eine Förderung des Eiweißanbaus erforderlich ist. Beispielsweise seien folgende Indikationen genannt: Rekonvaleszenz, reduzierter Allgemeinzu-
stand, konsumierende Erkrankungen, kachektische Zustände, Strahlen- und Zytostatikatherapie, Anämie, Langzeitbehandlung mit Kortikoiden, Osteoporose, chron. Leber- und Nierenerkrankungen usw.
Die Dosierung erfolgt entsprechend der Schwere des Krankheitsfalles. Im allgemeinen wird man zwischen 1 und 20 mg Wirkstoff täglich verabfolgen.
Die Herstellung der Arzneimittelspezialitäten erfolgt in üblicher Weise, indem man die Wirkstoffe mit geeigneten Zusätzen, Trägersubstanzen und Ge-
schmackskorrigentien verarbeitet. Für die orale Applikation eignen sich besonders Tabletten, Dragees, Kapseln und Lösungen.
Tabletten können beispielsweise folgende Zusammensetzung haben:
5,000 mg
36,000 mg
71,565 mg
6,000 mg
1,400 mg
0,024 mg
0,011 mg
120,000 mg
17 /i-Tetrahydropyranyloxy-l *,2<*-methylen-4-ö:stren-3-on (Wirkstoff)
Milchzucker DAB 6
Maisstärke USP XVII
Talkum DAB 6
Gelatine
p-Oxybenzoesäuremethylester DAB 6, 3. Nachtrag 1
p-Oxybenzoesäurepropylester DAB 6, 3. Nachtrag ]
(Füllstoffe) Konservierungsmittel
Die in den Beispielen genannten Ausgangsmaterialien werden wie folgt hergestellt:
I 17ß- Hydroxy-1 «,2a-methylen-4-östren-3-on
Die Herstellung kann nach den Angaben der deutschen Patentschrift DBP12 37 111 erfolgen.
11 17ß- Hydroxy-18-methyl-l oc,2«-iTi«:thylen-4-östren-3-on
Aus 15 g 17ß-Hydroxy-18-methyl-4-östren-3-OP (Journ. Chem. Soc 1964, 4472) erhält man durch Reduktion mit Lithium in flüssigem Ammoniak 7,8 g 17/?- Hydroxy- 18-methyl-5«-östran-3-on vom Schmelzpunkt 144—145°C, die mit Acetanhydrid in Pyridin verestert werden. Durch Bromierung und anschließende Dehydrobiomierung entsteht aus 170-Acetoxy-18-methyl-5a-östran-3-on in 35%iger Ausbeute 170-Acetoxy-18-niethyl-5iX-östr-l-en-3-on (F. 120,5-1220C), das durch Umsetzung mii Trimethylsulfoxoniumjodid und Natriumhydrid in Dimethylsulfoxid in 32%iger Ausbeute in 170-Acetoxy· 18-methyI-l«,2a-methylen-5«- östran-3-on (F. 149,5-1500C) überführt wird. Zur Einführung der /^-Doppelbindung wird das la,2«-Methylen-5«-H-3-Keton in das 3-Enolacetat vom Schmelzpunkt 100—1030C überführt und dieses zum 4-Brom-3- keton bromiert Die 4-Bromverbindung wird in Dimethylformamid in Gegenwart von Calciumcarbonat und Lithiumbromid unter Stickstoff erhitzt. Man erhält so 17ß- Acetoxy-18-methyl-1 a,2«-methylen-4-östren-3-on vom Schmelzpunkt 119 — 12 Γ C (Äther/Hexan), welches in Tetrahydrofuran mit Natriummethylatlösung im Kältebad zu 170-Hydroxy-l 8-methyl- l«,2«-methylen-4-östren-3-on vom Schmelzpunkt 235—242°C verseift wird.
IH 17/?-Methoxy-18-methyl- l«,2«-methylen-5«-östran-3-on
35
Aus 3 g 17ß-Acetoxy-18-methyl- la,2«-methylen-5aöstran-3-on erhält man mit wäßrig-methanolischer Kaliumcarbonatlösung 2,5 g ^/J-Hydroxy-ie-methylla^a-methylen-Sa-östran-S-on, F. 216—218° C (Essigester), die zur Verätherung in 100 ml Benzol mit 50 ml Methyljodid und 10 g Silberoxid 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt werden. Nach Chromatographie erhält man 0,8 g ^-Methoxy-ie-methyl-la^a-methylen-Saöstran-3-on vom Schmelzpunkt 108— 1090C.
IV 17/3-Methoxy-' a,2«-methylen-5«-östran-?-on
5,0 g 17/?-Hydroxy-5«-östran-3-on (Journ. Amer. Chem. Soc. 80 [1958], 6115) werden in 200 ml Benzol mit 100 ml Methyljodid uricl 20 g Silberoxid 4,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt Nach Chromatographie erhält man 3,5 g 17j9-Methoxy-5«-östran-3-on vom Schmelz punkt 127—129°C. Durch Bromierung und anschließende Dehydrobromierung wird in das 17/i-Methoxy-5<x- östran-3-on die ^'-Doppelbindung eingeführt, und das erhaltene 17j3-Methoxy-5«-östr-l-en-3-on (F. 81,5— 82° C) wird mit Trimethylsulfoxoniumjodid und Natriumhydrid in Dimethylsulfoxid zum 170-Methoxy-la,2«-methylen-5«-östran-3-on vom Schmelzpunkt 88,5—90,5° C (Hexan) umgesetzt.
Beispiel 1
Ein Gemisch aus 1 g \7ß-Hydroxy-l«,2«-methylen-4-östren-3-on, 25 ml Tetrahydrofuran, 2,5 ml Dihydropy- ran und 0,02 ml Phosphoroxychlcrid wird 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch in bicarbonathaltiges Wasser eingerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert, gewaschen und getrocknet Das Rohprodukt wird mit Pentan verrührt, abgesaugt und mit wenig Pentan gewaschen. Man erhält 1,05 g 170-Tetrahydropyranyloxy-1 «,2«-methylen-4-östren-3-on vom Schmelzpunkt 147—160°C. UV: ε24ΐ = 13600.
Beispiel 2
Analog Beispiel 1 werden 1,7 g 17j3-Hydroxy-18-methyM«,2a-methylen-4-östren-3-on mit Dihydropyraii umgesetzt und aufgearbeitet Der schmierig ausfallende Tetrahydropyranyläther wird in Methylenchlorid aufgenommen, die Lösung gewaschen, getrocknet und eingeengt Der Rückstand wird in wenig Äther aufgenommen und mit Hexan versetzt. Man erhält 1,4 g 17j3-Tetrahydropyranyloxy-18-methyl-1 «,2«-methylen-4-6stren-3-on vom Schmelzpunkt 120—135°C. UV: 6242 =14000.
Beispiel 3
Ein Gemisch aus 1,32 g 17j3-Hydroxy-18-methyll«,2<x-methylen-4-östren-3-on, 53 ml Benzol, 2,6 ml Methyljodid und 5,3 g Silberoxid wird 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Dann wird vom Rückstand abgesaugt. Der Rückstand wird mit Benzol gewaschen und mit Hexan ausgekocht Die vereinigten Filtrate werden eingedampft. Nach Reinigung durch präparative Dünnschichtchromatographie erhält man 170-Methoxy-lS-methyl-l«,2a-methyIen-4-östren-3-on vom Schmelzpunkt 120-122° C (Hexan).
Beispiel 4
5 g 170-Methoxy-18-methyl-1 a,2a-methylen-5«- östran-3-on werden in 100 ml abs. Benzol in Gegenwart von 20 ml Isopropenylacetat und 600 mg p-Toluolsulfonsäure 4 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird mit Essigester verdünnt und die Lösung nacheinander mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen. Nach Trocknung über Natriumsulfat wird die Lösung eingedampft und der Rückstand an Silicagel chromatographiert. Man erhält 4,3 g 17/J-Methoxy-3-acetoxy-l 8-methyl-1λ,2λ-methyIen-5a-östi-3-en vom Schmelzpunkt 106—109°C. Zur Bromierung werden 1,9 g Enolacetat in 51ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst und nach Zugabe von 0,25 ml Brom in 5,1 ml Tetrachlorkohlenstoff 5 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird mit Essigester verdünnt und die Lösung mit verdünnter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die über Natriumsulfat getrocknete Lösung wird eingedampft und der Rückstand zur Dehydrobromierung in 63 ml Dimethylformamid in Gegenwart von 4,2 g Calciumcarbonat und 2,1 g Lithiumbromid 3 Stunden unter Stickstoff erhitzt. Man saugt noch warm über eine Glassinternutsche ab, wäscht mit heißem Dimethylformamid nach, engt das Filtrat unter vermindertem Druck ein und fällt in Eiswasser.
Das isolierte Rohprodukt wird an Silicagel chromatographiert. Man erhält 170-Methoxy-l 8-methyl- l<x,2<xmethylen-4-östren-3-on, das mit der nach Beispiel 3 erhaltenen Verbindung identisch ist.
Beispiel 5
Analog Beispiel 3 erhält man aus 17/?-Hydroxy-1 λ,2λ-methylen-4-östren-3-on mit Methyljodid und Silberoxid in Benzol 17/?-Methoxy-l«,2<x-methylen-4-östren-3-on vom Schmelzpunkt !27,5- 129°C.
8
Schmelzpunkt 90 — 9)0C (Hexan) durch Bromierung
Beispiel 6 und anschließende Bromwasserstoffabspaltung
170-Methoxy-1«,2(x-methylen-4-östren-3-on, das mit
Analog Beispiel 4 erhält man aus l7/?-Methoxy-l«,2«- der nach Beispiel 5 hergestellten Verbindung identisch methylen-5«-östran-3-on über dessen 3-Enolacetat vom 5 ist.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Äther des la^a-Methylen-19-nor-testosterons und seiner 18-Alkylhomologen der allgemeinen Formel
H,C
allgemeinen Formel
DE19681768161 1968-04-05 1968-04-05 Aether des 1 alpha, 2 alpha-methylen-19-nor-testosterons und seiner 18- alkylhomologen, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende arzneimittel sowie entsprechende 5 alpha-oestran-zwischenprodukte Granted DE1768161B2 (de)

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DE19681768161 DE1768161B2 (de) 1968-04-05 1968-04-05 Aether des 1 alpha, 2 alpha-methylen-19-nor-testosterons und seiner 18- alkylhomologen, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende arzneimittel sowie entsprechende 5 alpha-oestran-zwischenprodukte
CH366869A CH535219A (de) 1968-04-05 1969-03-11 Verfahren zur Herstellung von Äthern des 1a,2a-Methylen-19-nor-testosterons bzw. seiner 18-Alkylhomologen
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