DE2048812A1 - Ein neues 6alpha Methyl 19 nor pro gesteron und ein Verfahren zu dessen Her stellung - Google Patents

Ein neues 6alpha Methyl 19 nor pro gesteron und ein Verfahren zu dessen Her stellung

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DE2048812A1
DE2048812A1 DE19702048812 DE2048812A DE2048812A1 DE 2048812 A1 DE2048812 A1 DE 2048812A1 DE 19702048812 DE19702048812 DE 19702048812 DE 2048812 A DE2048812 A DE 2048812A DE 2048812 A1 DE2048812 A1 DE 2048812A1
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pharmaceutical preparations
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Georg Dr Kalvoda Jaroslav Dr Basel Anner (Schweiz)
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Novartis AG
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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Description

CIBA AKTIENGESELL SCHAFT, BASEL (SCHWEIZ)
Case 6869/R
Deutsehland
Ein neues 6a-Methyl-19-nor-progesteron und ein Verfahren zu dessen Herstellung.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein neues 6a-Methyl~19-nor-progesteron der Formel
"-0CO-(CH2 J4CH3 (I)
CH,
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ORIGINAL INSPECTED
sowie ein Verfahren zu dessen Herstellung und pharmazeutische Präparate enthaltend die neue Verbindung.
Die neue Verbindung besitzt wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So weist sie insbesondere eine hohe progestative und antiovulatorische Wirksamkeit auf. Sie ist somit in erster Linie zur Verwendung als Gestagen und für die Regelung der Fertilität geeignet.
Die hohe Wirksamkeit der neuen Verbindungen lässt sich am Tierversuch belegen; so zeigt das 3i20-Dioxo-6a-methyl-17G-caproyloxy-19-nor-A -pregnen z.B. im Clauberg Dauertest am Kaninchen subcutan gegeben bei einmaliger Gabe von 0,1-1 mg/kg eine volle progestative Wirkung. Die antiovulatorische Wirksamkeit kann z.B. mittels der Hemmung der spontanen Ovulation der Ratte bewiesen werden, die bei subcutaner Applikation bereits bei Dosen von O.OO3 bis 0,03 mg/kg./Tag und bei peroraler Application bei Dosen von 0,01-0,3 mg/kg./Tag eintritt.
Die neue Verbindung wird in an sich bekannter Weise erhalten, indem man 1 in einer Verbindung der allgemeinen Formel
(II)
CHO
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worin PL eine freie oder ketalisierte Oxogruppe, z.B. die Aethylendioxygruppe, Rp eine freie oder insbesondere eine mit Capronsäure veresterte Hydroxygruppe und FL· einen Kohlenwasserstoffrest, in erster Linie einen Niederalkylrest·, oder einen Carbonsäurerest, besonders einen Niederalkanoylrest darstellt, die Aldehydgruppe zur Methylgruppe reduziert, oder 2 in einer Verbindung der allgemeinen Formel
(III)
worin R und R- die obgenannte Bedeutung besitzen und X für die Gruppierung
oder
CH,
steht, die vom Kohlenstoffatom in 6-Stellung ausgehende Doppelbindung selektiv reduziert, oder 3 aus einer Verbindung der allgemeinen Formel
1098 19/203
R,
■ OH
(IV)
worin R , und R? die obengenannte Bedeutung besitzen, Wasser abspaltet, oder 4 in einer Verbindung der allgemeinen Formel
(V)
worin R,, Rp, und R, die obgenannte Bedeutung besitzen und A für ein mit mindestens zwei Radikalen verbundenes Stickstoffatom steht, die CH -Α-Gruppe zur Methylgruppe reduziert, und eine in erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls vorhandene Enol- oder Ketalgruppierung zur entsprechenden Ketogruppe spaltet und/oder eine gegebenenfalls in erhaltenen Verbindungen vorhandene freie Hydroxygruppe in 17-Stellung caproyliert und
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auf beliebiger Stufe aus dem erhaltenen Epimerengemisch, gegebenenfalls nach vorangehender Anreicherung des 6a-Epimeren die βα-Methylverbindung isoliert.
Wie oben bereits festgehalten, we.rden dies'e Reaktionen in an sich bekannter V/eise durchgeführt. So verwendet man zur Reduktion der Aldehydgruppe in einer Verbindung der Formel II vorzugsweise einen Palladiumkatalysator., wie Palladiumkohle in Gegenwart eines Wasserstoffdonatbrs, z.B. Cyclohexen.
Bei dieser Art der Durchführung der Reaktion wird gleichzeitig auch die 3~En°läther oder 3-Enolestergruppierung gespalten.
Anderseits wird die vorn Kohlenstoffatom in 6-Stellung ausgehende Doppelbindung (vgl. Formel III vorteilhaft mit katalytisch angeregtem Wasserstoff, wie Wasserstoff in Gegenwart eines Palladiumkatalysators, z.B. Palladiumkohle oder Palladiumcarbonat reduziert.
Die Wasserabspaltung in einer Verbindung der Formel IV zur Bildung der Doppelbindung kann mit anorganischen oder organischen Basen, wie Kalium-t-butylat, Kalium-t-amylat, Kaliumcarbonat, Triäthylamin oder Kollidin oder mit anorganischen Säuren, z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Perchlorsäure oder organischen Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure oder Trifluoressigsäure erfolgen. Dabei kann gleichzeitig, z.B. bei Behandlung mit starker Säure eine veresterte Hydroxygruppe in 17-Stellung zur freien Hydroxygruppe hydrolytisch gespalten
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werden oder wenn in einem entsprechenden organisch sauren Milieu gearbeitet wird z.B. in einem Säureanhydrid, insbesondere einem gemischten Säureanhydrid eine gegebenenfalls vorhandene freie 17-Hydroxygruppe verestert werden.
In Verbindungen der Formel V ist das Symbol A ein' mit mindestens zwei Radikalen verbundenes Stickstoffatom, vorzugsweise stellt es eine Diniederalkyl-amino- eine Uiederalkylaralkylamine-oder eine Alkylenamino; deren Alkylenrest auch durch Sauerstoff, Schwefel- oder ein weiteres Stickstoffatom unterbrochen sein kann, wie eine Pyrrolidino- Piperidino, Morpholino, Thiomorpholine» oder Piperazinogruppe dar, deren
Säureadditionssalze, deren Komplexsalz mit Bor oder deren quaternären Amminiumderivate dar. Diese Amino- bzw. Ammoniumverbindungen lassen sich mit Viasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie Raney-Nickel, Palladium oder Platin, oder mit Palladiumkohle in Gegenwart eines V/asserstoffdonators wie Cyclohexen oder Alkoholen hydrogenolytisch reduzieren.
Eine in den erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls vorhandene Enol- oder Ketalgruppierung wird in üblicher Weise z.B. mittels Säuren vorzugsweise anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Perchlorsäure oder organischen starken Säure, z.B. Trifluoressigsäure, oder einer SuIfonsäure z.B. p.Toluolsulfonoäure hydrolysiert.
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In erhaltenen Verbindungen kann je nach dem gewählten Ausgangsstoff die 17-Hydroxygruppe capronyliert sein. Entspricht der Säurerest nicht dem Caproylrest, wird die veresterte Hydroxygruppe in üblicher Weise mit Säuren vorzugsweise aber mit Basen zur Hydroxygruppe hydrolysiert. Eine vorhandene freie Hydroxylgruppe wird dann mit Capronsäure oder deren funktionelle Derivate, wie deren Halogenide oder Anhydride in üblicher Weise verestert.
Eine erhaltene Verbindung liegt meist im Gemisch der 6a- und 6ß-Epimeren vor. Dieses Gemisch lässt sich schlecht trennen, jedoch kann man durch Behandlung mit einer Säure, die auch im Rahmen des Haupt- oder einer der Zusatzverfahren vorgenommen werden kann, eine Anreicherung der 6a-Form bewirken, wöbe i/^die angereicherte Form durch Chromatographie und Kristallisation leichter isolieren kann.
Die obgenannten Reaktionen werden wie üblich in ejnem geeigneten Lösungsmittel, bei niederer oder höherer Temperatur durchgeführt.
Die Erfindung betrifft auch diejeniegen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man von einer auf irgendeiner Stufe als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt oder einen Ausgangsstoff unter deö Reaktionsbedingungen bildet oder in Form eines Salzes oder anderen Derivates verwendet.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder lassen sich in an sich bekannter Weise erhalten; so lässt sich z.B. eine Verbindung der Formel II aus einem Enolester eines 3,20-Diketo-
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4
17-R^-A -19-nor-pregnens durch Formulierung mit dem Vils-neyer-Reagens, erhalten z.B. aus Phosphoroxychlorid, Phosgen oder Thionylchlprat und Dimethylformamid z.B. in Methylenchlorid, gewinnen. Wird das Zwischenprodukt der Vilsmeyer-reaktion direkt z.B. mit Natriumborhydrid in Pyridin reduziert erhält man Verbindungen der Formel V:.
Der erhaltene 6- Formyl-3-enolester odcr-aether lässt sich zur 6-Hydroxymethylenverbindung reduzieren., welche durch Behandlung mit einer Säure in die Verbindung der Formel III übergeführt werden kann.
Die Verbindungen der Formel IV können z.B. aus der entsprechenden 5, 6-Epo::y-6-d2smethyl-verbindungen durch Umsetzung mit einer Methylgrignard-verbindung gewonnen werden.
Die neuen Verbindungen können als Heilmittel in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche die neuen Wirkstoffe zusammen mit pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für enterale z.B. orale .oder parenterale Gabe geeignet sind, enthalten. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Benzylalkohol, Gummi, Polyalkylenglykole, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z.B. als Tabletten, Dragees, Kapseln oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen, insbesondere
109819/2037 ,IADORiQtNAI.
Mikrosuspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder erhaltene Hilfsstoffe, wie Konservierungs- Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osrnotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Die neuen Präparate enthalten z.B. für die orale Anwendung, zweckrnässig in Form von Tabletten, Dragees oder Kapseln, vorzugsweise 1-100 mg der aktiven Substanz pro Dosierungseinheit, zweckmässig 5~50 mg. Die Dosierung der neuen Präparate richtet sich nach den Bedürfnissen des einzelnen Patienten.
Die Präparate v/erden nach an sich bekannten Methoden der Arzneimittelformulierung gewonnen.
Die Erfindung betrifft auch die Anwendung der genannten Wirkstoffe oder der diese Wirkstoffe enthaltenden Präparate als Gestagen oder für die Regulierung der Pertilität.
Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen näher erläutert. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. · '
1 (J ι · \:); ' f) Ί 1
Beispiel 1:
2,0 g Palladiumkohle (10$) werden mit 4 ml Eisessig angerieben, nach ca. 5 Minuten abfiltriert, mit Methanol bis zur neutralen Reaktion gewaschen, und mit ca. 10 ml Methanol ins Reaktionsgefäss transferiert. Dann fügt man 10,0 g J-Mathoxy-6-formyl-17ct-caproyloxy-20-oxo-A^' -19-nor-pregnadien und 20 ml frisch destilliertes Cycohexen zu und rührt 18 Stunden unter gleichzeitigem Kochen am Rückflusskühler. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt, vom Katalysator abfiltriert, mit 7,k g Magnesiumsilikat versetzt, 15 Minuten unter Rückfluss gekocht, erneut abgekühlt, mit Aether verdünnt, filtriert und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Das anfallende Rohprodukt (9,1g) wird in 100 ml Toluol gelöst und an 50-facher Gewisch tsmenge Silicagel chromatographiert. Mit Toluol-Essigester (90:10)-Gemisch wird dabei in den ersten Fraktionen das weitgehend reine
™ 6a-Methyl-17ot-caproyloxy-19-nssrprogesteron eluiert. Die aus Methylenchlorid/Aether mehrmals umkristallisierte Verbindung schmilzt bei II3-II50.
Die als Ausgangsstoff verwendete Pormyl-Verbindung wird z.B. wie folgt hergestellt: 13,0 g 17a-Caproyloxy-19-norprogesteron werden in ΐβΟ ml Benzol gelöst. Dann destilliert man ca 25 ml Lösungsmittel ab, f-Hg'o 6,5 ml frisch destillierten o-Ameisensäuremethylester, 0,65 ml Methanol und I30 mg p-Toluolsalfonsäure zu und kocht unter Rühren 2,5 Stunden am Rückflusskühler. Innert 30 Minuten wird darauf ein weiterer Teil (10 ml)
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des Lösungsmittels abdestilliert, das Gemisch abgekühlt, nach Zugabe von 1,3 ml Pyridin mit Aether verdünnt, nacheinander mit gesättigter Natriurnhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Die"Kristallisation des Rückstandes aus Methanol (in Gegenwart kleiner Mengen Pyridin) liefert das 3-Methoxy-17a-caproyloxy-20-oxo-A-"-'-19-norpregnadien.
10,0 g dieser Verbindung v/erden in 25 ml Methylenchlorid gelöst und bei 6 zu dem aus 5,8 g Dimetylforrr.amid und 3 ml Phosphoroxychlorid in 20 ml Methylenchlorid bei 0° hergestelltem VILSMEIER Reagenz zugetropft. Man rührt die rote Lösung 2 Stunden bei 0 und- lässt sie innert 1 Stunde auf 18° erwärmen. Dann wird erneut auf ca 5 abgekühlt, eine Suspension von 22 g wasserfreiem Natriumacetat in 70 ml yofo-igem Methanol zugegeben und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Darauf verdünnt man mit
Wasser und Methylenchlorid, wäscht die organische Schicht nacheinander zweimal mit Wasser, einmal mit einer 4#-igen Kaliumcarbonat -Lösung und einmal mit Wasser, extrahiert die Waschwasser mit Methylenchlorid nach, trocknet und dampft im Wasserstrahlvakuum ein.
Das so erhaltene rohe 3""Methoxy-6-formyl-17ci-caproyloxy-20-oxo-A-5'5-19-norpregnadien (UV-Spektrum: λ max/£ = 220/10000 und 32Ο/145ΟΟ) wird ohne Reinigung der Reduktion unterworfen.
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Beispiel 2:
85 ml Aethylacetat werden in Gegenwart von 100 mg eines 5% Palladium-Calciumcarbonat-Katalysators vorhydrvLert. Nach Zugabe von 1,2 g 3* SO-Dioxo-o-methylen-^a-capronyloxy-Δ -19-norpregnen wird bis zur Aufnahme von TO ml (0 /760 mm) Wasserstoff bei Raumtemperatur hydriert. Der Katalysator wird anschliessend abfiltriert, mit Aethylacetat nachgewaschen und das Filtrat im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Durch Chromatographie des anfallenden Rohproduktes an Silicagel und anschliessende mehrmalige Kristallisation aus Methylenchlorid-Aether-Petroläther wird das reine, bei 113-115 schmelzende 3*20-Dioxo-6a-methyl-17a-capronyloxy-A -19-norpregnen gewonnen.
Die als Ausgangsmaterial dienende 6-Methylen-Verbindung
kann wie folgt hergestellt werden: Aus einer Suspension von 10,0 g
4
3,20-Dioxo-17a-capronyloxy-A -19-norpregnen in 125 ml absolutem
fe Benzol werden innert 10 Minuten ca. 15 nil Lösungsmittel abdestilliert. Dann setzt man 5>0 ml o-Ameisensäuremethylester, 0,5 ml Methanol und 100 mg p-Toluolsulfonsäure zu und kocht 3 Stunden unter Rückfluss. Innert 30 Minuten destilliert man anschliessend weitere 20 ml Lösungsmittel ab, kühlt das Reaktionsgemisch auf ca. 20 ab, setzt 1,5 ml Pyridin zu, verdünnt mit Aether und arbeitet wie üblich auf. Durch Kristallisation des Rohproduktes aus Aether-Petroläther wird das reine 3~Methoxy-17a-capronyluxy-20-oxo-
"55 ο
br -19-norpregnadien erhalten. Eine auf 0 abgekühlte Lösung
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von 4,64 g des obigen Enoläthers in 15 ml Methylenchlorid wird zu einer aus 2,95 nil Dimethylformamid und 1,45 ml Phosphoroxychlorid in 10 ml Methylenchlorid bei -8- 0 hergestellten ViIsmeier-Verbindung zugetropft, die rote Lösung 2 Stunden· bei 0° gerührt und darauf innert 1 Stunde auf Raumtemperatur erwärmt. Das Reaktionsgemisch kühlt man erneut auf ca. 5 , setzt portionsweise 10 g Natriumacetat und 35 ml 9°$-Methanol zu, rührt 45 Minuten bei Raumtemperatur, verdünnt mit Wasser und arbeitet mit Methylenchlorid wie üblich auf. 1,8 g der so erhaltenen 6-Formyl-. Verbindung werden in 20 ml Methanol gelöst, und nach Zugabe von l80 mg Natriumborhydrid 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird dann auf 200 ml Eiswasser ausgetragen zwimal mit Aether extrahiert, die organische Phase mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. 1,4 g des rohen Reduktionsproduktes werden darauf in l4 ml 66^-iger Essigsäure gelöst und 5 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch trägt man auf ca 250 ml Eiswasser aus, nimmt den ausgefallenen Niederschlag in Aether auf, wäscht mit eiskalter verdünnter Natriumhydrogencarbonatlösung und mit V/asser neutral, extrahiert die Waschwasser mit Aether nach, trocknet die organischen Lösungen mit Natriumsulfat und dampft bei ca 25-30 Badtemperatur im Wasserstrahlvakuum ein. Das erhaltene rohe 3i20-Dioxo-6-methylen-17oc-capronyloxy-A -19-norpregnen kann ohne Reinigung der Hydrierung unterworfen werden.
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Beispiel 3:
2,0 g 3j 20-Dioxo-6a-methyl-17ci-hydroxy-A -19-norpregnen werden unter Ueberleiten von Stickstoff in·5 ml Capronsäure suspendiert und innert 30 Minuten unter Rühren tropfenweise mit 2,5 ml Trifluoracetanhydrid versetzt. Die Reaktionslösung rührt man anschliessend weitere 4 Stunden bei Raumtemperatur, giesst dann auf ca 10g Eis und unterwirft das Gemisch, zwecks Abtrennung überschüssiger Capronsäure, der Wasserdampfdestillation. Den nichtflüchtigen festen Rückstand nimmt man in Aether auf, wäscht die ätherische Lösung erschöpfend mit eiskalter verdünnter Natronlauge und Wasser, extrahiert die Waschwasser mit Aether nach, trocknet die organischen Lösungen und dampft sie im Wasserstrahlvakuum ein.
Das erhaltene Rohprodukt wird durch Chromatographie an Silicagel und anschliessende mehrmalige Umkristallisation aus Methylenchlorid-Aether-Petroläther gereinigt und liefert das bei 112-115 schmelzende, mit dem im Beispiel 1 erhaltenen Präparat
4 identische 3,20-Dioxo-6a-methyl-17oc-capronyloxy-A -19-norpregnen.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 3*20-dioxo-6-methyl-17a-hy-
4
droxy-Δ -19-norpregnen kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Lösung von 8,6 g 3~Οχο~5α,17a-dihydroxy-6ß-methyl-20,20-äthylendioxy-19-norpregnati (erhalten aus 17a-Acetoxy-19-norprogesteron durch nacheinanderfolgende Enolacetylierung, Natriumborhydridreduktion, Hydrolyse der 17a~Acetoxygruppe,selektive
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Acetylierung in Stellung 3* Epoxidierung der Δ -Doppelbindung mit m-Chlor-perbenzoesäure und Grignard-Reaktion mit Methylmagnesium j od id) in 125 ml Chloroform und 860 ml Methanol wird unter Rühren innert 1 Minute mit 300 ml In-Natronlauge* versetzt und hO Minuten bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Das Reaktionsgemisch giesst man auf Wasser, extrahiert zweimal mit Chloroform, wäscht die Extrakte mit Wasser neutral, trocknet und dampft im Wasserstrahlvakuum ein. Das erhaltene Rohprodukt wird in 500 ml Aceton und 250 ml Chloroform gelöst, mit 12,5 ml einer durch Verdünnen von 4,60 ml konzentrierten Schwefelsäure auf 20 ml hergestellten Lösung versetzt und h0 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann auf ca 2 Liter Wasser gegossen und wie üblich aufgearbeitet. Da das anfallende Rohprodukt zur Hauptsache aus der 6ß-Methyl-Verbindung besteht, wird es zwecks Isomerisierung in Salzsäure-haltigem Chloroform gelöst, und zwei Stunden stehen gelassen. Die Aufarbeitung liefert ein an 3,30-Dioxo-6amethyl-17ci-hydroxy-A -19-norpregnen angereichertes (über 80$) Isomerengemisch, das direkt oder nach vorangehender Kristallisation der Veresterung unterworfen werden kann.
Beispiel 4:
Oelige In.jektionslösung:
Zusammensetzung:
3,20~Dioxo-6a-methyl-17a-caproyloxy-19-nor-A*-pregnen 100 mg
Benzylbenzoat 350 mg
Benzylalkohol 90 mS
Sosamöl 1 0 9 8 W ?i 3 7 i,0 ml.
Man löst die Wirksubstanz in einer Mischung aus
und Benzylalkohol bei 4o° C und gibt zu der klaren Lösung unter Rühren so viel auf ]K)°C erwärmtes Sesamöl, dass pro ml Lösung 100.0 mg des Wirkstoffs enthalten sind, DLe Lösung wird An üblicher V/eise uterilfiltriert und unter aseptischen Bedingungen in Ampullen abgefüllt.
Beispiel 5: OeIige In.jektionslösung:
Zusammensetzung:
3,20-Dioxo-6a-methyl-17a-caproyloxy-
19-nor-A -pregnen 3°·° mS
Benzylalkohol 90-0 mg
Sesamöl bis zu 1.0 mi·
Die Wirksubstanz wird in Benzylalkohol bei l\0° C gelöst. Man gibt zu der klaren Lösung unter Rühren so viel auf HO C erwärmtes Sesamöl, dass pro ml. Lösung 30.0 mg Wirkstoff enthalten ist. Die Lösung wird auf übliche Weise sterilfiltriert und unter aseptischen Bedingungen in Ampullen abgefüllt.
SAD ORIGINAL 109819/2037
Beispiel 6:
Injektionssuspension;
Zusammensetzung:
3,20-Dioxo-6a-methyl-17ß-caproyloxy-
19-nor-A -pregnen 10,0 mg
Natriumcarboxymethy!cellulose
mittlere Viskosität 5,0 mg
Natriumchlorid 7.» 5 mg
Primäres Natriumphosphat 1,5 mg
Sekundäres Natriumphosphat 1,5 mg
Polyvinylpyrrolidon . 0,5 mg
Natriumaethylmercurithiosalicilat 0,02 mg
dest. Wasser bis zu 1,0 ml
Die sterilen Mikrokristalle des Wirkstoffes werden unter aseptischen Bedingungen im vorgängig hergestellten und sterilisierten Vehikel suspendiert. Die homogene Suspension wird unter aseptischen Bedingungen in vorgängig hitzesterilisierte 1 ml Ampullen abgefüllt und verschlossen, so dass pro ml Suspension 10,0 mg Wirkstoff enthalten sind.
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204881?
Beispiel 7:
Hormontablette
Zusammensetzung pro Tablette:
3,20-Dioxo-6a-methyl-17ß-caproyloxy-
19-nor-A -pregnen . - _ 5,0 mg
Milchzucker 80,0 mg. Aerosil 7,0 mg
Weizenstärke 46,0 mg Talk ■ 6,3 mg
Magnesiumstearat 0,7 mg
,0 mg
Der Wirkstoff wird mit einem Teil des Milchzuckers homogen vorgemischt. Diese Vormischung wird mit dem übrigen Milchzucker, Aerosil und einem Teil der Stärke gemischt, mit V/asser befeuchtet und auf übliche Weise granuliert und getrocknet. .
Dem trockenen Granulat wird die restliche Stärke, Talk und Magnesiumstearat beigemischt und das homogene Gemenge zu Tabletten von 1**5*0 mg Gewicht gepresst.
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Beispiel 8:
OeIi^e In/jekti ons lösung:
Zusammensetzung:
J^O-Dioxo-oa-methyl-lTa-caproyloxy-19-nor-progesteron . 20,0 mg
Benzylalkohol .90*0 mg
Sesatnöl - bis zu 1,0 ml.
Die Wirksubstanz wird in Benzylalkohol bei 40° C gelöst. Man gibt zu der klaren Lösung unter Rühren so viel auf hO C erwärmtes Sesamöl, dass pro ml. Lösung 20.0 mg Wirkstoff enthalten ist. Die Lösung wird auf übliche Weise sterilfiltriert und unter aseptischen Bedingungen in Ampullen abgefüllt.
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Claims (10)

20488T2 Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung eines neuen 6a-Methyl-19~norprogesteron der allgemeinen Formel
-OCO
CD
dadurch gekennzeichnet, dass man 1 in ainer Verbindung der allgemeinen Formel
(II)
CHO
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worin R, eine freie oder ketalisierte Oxogruppe, FL· eine freie oder veresterte Hydroxygruppe und R-. einen Kohlenwasserstoffoder einen Carbonsäurerest darstellt, die Aldehydgruppe zur Methylgruppe reduziert oder
2 in einer Verbindung der allgemeinen Formel
(in)·
worin R1, und R^ die obgenannte Bedeutung besitzen und X für die Gruppierung
oder
N/
CH
•2
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~ 22 -
steht, die vom Kohlenstoffatom in 6-Stellung ausgehende Doppelbindung selektiv reduziert, oder 3 aus einer Verbindung der allgemeinen Formel
OH
worin R,, und Rp die obgenannte Bedeutung besitzen, Wasser ab-
,o
spaltet, oder 4 in einer Verbindung der allgemeinen Formel
(V)
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worin PL , R?, und R, die obgenannte Bedeutung besitzen und A für eine mit mindestens zwei Radikalen verbundenes Stickstoffatom steht, die CH -Α-Gruppe zur Methylgruppe reduziert, und eine in erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls vorhandene Enol- oder Ketalgruppierung zur entsprechenden Ketogruppe spaltet und/oder eine gegebenenfalls in erhaltenen Verbindungen vorhandene freie Hydroxygruppe in 17-Stellung caproyliert und auf beliebiger Stufe aus dem erhaltenen Epimerengemisch, gegebenenfalls nach vorangehender Anreicherung des 6a-Epimeren die 6a-Methylverbindung isoliert.
2. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Aldehydgruppe in einer Verbindung der Formel II mit Palladiumkohle in Gegenwart eines Wasserstoffdonators reduziert.
3- Verfahren gemäss Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Wasserstoffdonator Cyclohexen verwendet.
*' · Das 6a-Methyl-17a-caproyloxy-19-nor-progesteron.
5· Pharmazeutische Präparate enthaltend das βα-Methylly-caproyloxy-icj-nor-progesteron.
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6. Pharmazeutische Präparate gemäss Anspruch 5* in Form einer Injektionslösung.
1J. Pharmazeutische Präparate gemäss Anspruch 5* in· Form einer Suspension.
8. Pharmazeutische Präparate gemäss Anspruch 5* in Form einer Mikrosuspension.
9· Pharmazeutische Präparate gemäss Anspruch 5* in Form von Tabletten, Dragees oder Kapseln.
10. Verwendung der im Anspruch 5 genannte Verbindung als Gestagene oder zur Regulierung der Fertilität.
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DE19702048812 1969-10-10 1970-10-05 Ein neues 6alpha Methyl 19 nor pro gesteron und ein Verfahren zu dessen Her stellung Pending DE2048812A1 (de)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1515284A (en) * 1974-05-21 1978-06-21 Gastaud J Pharmaceutical compositions containing progestogens derived from the 17-alpha-hydroxy-19-nor-progesterone series
JPS52102451A (en) * 1976-02-18 1977-08-27 Rihei Morii Production of buckwheat noodle
EP0785212A1 (de) * 1996-01-22 1997-07-23 Laboratoire Theramex Neue 19-nor-Pregnan-Derivate
EP0785211A1 (de) * 1996-01-22 1997-07-23 Laboratoire Theramex Neue substituierte 19-nor-Pregnan-Derivate

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1295307A (fr) * 1957-09-04 1962-06-08 Syntex Sa Procédé de préparation de dérivés cyclopentano-phénanthréniques
US3061616A (en) * 1958-04-24 1962-10-30 Farmaceutici Italia Steroids, 6-methyl-17-hydroxy-progesterone and esters thereof, and a process for their preparation
US2891079A (en) * 1959-01-23 1959-06-16 Searle & Co 6-methyl-4, 6-pregnadiene-3, 20-dione and 17alpha-acyloxy derivatives thereof
US3488346A (en) * 1964-06-15 1970-01-06 Schmid Inc Julius 17-alpha-substituted-6-alpha-methyl-pregn-4-en compounds
DE1593206A1 (de) * 1964-11-20 1970-09-03 Ortho Pharma Corp Verfahren zur Herstellung von 3-Oxim- und 3-aza-Steroiden
CH547268A (de) * 1968-10-25 1974-03-29 Merck Patent Gmbh Verfahren zur herstellung von n-disubstituierten 3-amino3,5-dien-19-nor-steroiden.
US3644440A (en) * 1969-05-19 1972-02-22 American Home Prod 6-substituted-13-polycarbon-alkyl-18 19-dinorpregn-4-en-3-ones

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