DE1468919C - 3,11 Dioxo steroid 4,9 diene und ein Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
3,11 Dioxo steroid 4,9 diene und ein Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
Die Erfindung betrifft neue 3,11-Dioxo-steroid-4,9-diene
der allgemeinen Formel I
Die angewendete Dosierung bewegt sich zwischen 1 und 5 mg pro Dosis und 2 bis 50 mg pro Tag beim
Erwachsenen je nach der Applikationsart.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Hersteilung der Verbindungen der Formel I besteht darin, daß
man ein 3-Oxo-l 1/i-hydroxy-steroid-4,9-dien der allgemeinen
Formel II
-OR1 HO-
in der R1 Wasserstoff und R2 den Methyl-, Äthinyl-
oder Propinylrest bedeutet, sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.
In Patent 1 229 526 sind bereits 3-Oxo-l 1 ^-hydroxy-13/i-alkyl-4,9-gonadiene
beschrieben, z. B. das 3-Oxo-l l/i,17/i-dihydroxy-17«-äthinyl-4,9-östradien,
das 3-Oxo-l l/U7/f-dihydroxy-17«-methyl-4,9-östradien
oder das 3-Oxo-l l/UT/f-dihydroxy-nu-äthyl-4,9-östradien,
die^ wertvolle physiologische Eigenschaften, insbesondere eine bedeutende hypocholesterinämische
Wirkung, aufweisen.
Es wurde nun gefunden, daß die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, das 3,11-Dioxo-17/i-hydroxy-17«-äthinyl-4,9-östradien,
das 3,11-Dioxo-17/i-hydroxy-17a-methyl-4,9-östradien
und das 3,11 -Dioxo-17/i-hydroxy-17(i-propinyl-4,9-östradien,
ebenfalls wertvolle physiologische Eigenschaften aufweisen. Sie zeigen eine stärkere endokrine und/oder
metabolische Wirksamkeit als die entsprechenden 11-Hydroxyverbindungen und zeichnen sich durch
eine sehr niedrige Aktivitätsschwelle aus. So wirkt · z. B. das 3,11 -Dioxo-17«-äthinyl - 17/*-hydroxy-4,9-östradien
im Rattentest bereits bei Dosen in der Größenordnung von 100 bis 200 y/kg, während das
entsprechende 11-Hydroxyderivat unter diesen Bedingungen
inaktiv ist. Bei einer Dosis von 500 y/kg, bei der beide Produkte aktiv sind, ist die Wirkungsintensität der neuen Verbindung der des entsprechen-
den 11-Hydroxyderivats überlegen.
Das 3,1 l-Dioxo-na-äthinyl-n/y-hydrpxy^-östradien
besitzt vor allem eine bedeutende anticholesterinämische Wirkung. Es zeigt außerdem eine interessante
hypophysen hemmende Wirkung, insbesondere eine Hemmwirkung auf die Sekretion des
Follikel-stimulierenden-Hormons (F. S. H.). Es kann daher zur Behandlung von Hypercholesterinämie
verwendet werden, zur Vorbeugung oder Behandlung von Atheromatose und von Kreislaufstörungen ganz
allgemein, die insbesondere auf Kastration oder Menopause zurückzuführen sind.
Das 3,11 - Dioxo -1 la - propinyl -17/<
- hydroxy-4,9-östradien besitzt eine anticholesterinämische Wirkung.
Das 3,1 l-Dioxo-17«-methyl-17/y-hydroxy-4,9-östradien
besitzt eine anabolisierende und androgene Wirkung, die der des entsprechenden 11-Hydroxyderivats
wiederum eindeutig überlegen ist.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können buccal, perlingual, transcutan oder rectal angewandt
werden.
Sie können entweder in Form von injizierbaren Lösungen oder Suspensionen vorliegen, die in Ampullen
oder in Fläschchen vielfältigen Fassungs-Vermögens konfektioniert sind, oder als Tabletten,
überzogene Tabletten, Lutschtabletten, Kapseln oder Suppositorien.
in der R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung
besitzen, mit Chromsäureanhydrid in an sich bekannter Weise oxydiert, wobei man das entsprechende
11-Oxoderivat erhält.
Besondere Ausfuhrungsformen des Verfahrens gemäß der Erfindung sind durch die folgenden
Merkmale charakterisiert: *
Das Chromsäureanhydrid wird in Gegenwart
von Pyridin angewandt,
das Chromsäureanhydrid wird in Gegenwart von Schwefelsäure in Aceton angewandt.
das Chromsäureanhydrid wird in Gegenwart von Schwefelsäure in Aceton angewandt.
Die nach der Erfindung als Ausgangsmaterial verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel II
werden nach dem in Patent 1 229 526 beschriebenen Verfahren hergestellt. Dieses Verfahren besteht
darin, daß man ein 3-Oxo-5(I0),9(l l)-gonadien zum entsprechenden 3-Oxo-l l//-hydroperoxy-4,9-gonadien
oxydiert und diese Verbindung anschließend zum 11/i-Hydroxyderivat, das der allgemeinen Formel
II entspricht^ reduziert.
■ Die folgenden Beispiele erläutern das Verfahren der Erfindung.
Herstellung des 3,11-Dioxo-l 7<i-äthinyl-
17/)'-hydroxy-4,9-östradiens (1,R = CH3, R1 = H und R2 = -C = CH)
Man trägt vorsichtig und unter Rühren 600 mg Chromsäureanhydrid in 6 ecm wasserfreies Pyridin,
das im Eisbad gekühlt wird, ein.
Nach lOminutigem Rühren fügt man zu der gebildeten Suspension langsam eine Lösung von 1,19 g
3- Oxo-11 [i,\ 7/i-dihydroxy-17<i-äthinyl-4,9-östradien
(II, R, = H, R2 = -CsCH) in 8 ecm Pyridin zu.
Man läßt die Temperatur des Reaktionsgemisches auf Zimmertemperatur ansteigen und setzt das Rühren
eine Nacht lang fort.
Man filtriert, schüttet das Filtrat in Wasser und
extrahiert den gebildeten Niederschlag mit Methylenchlorid.
Man wäscht die organische Phase nacheinander mit Wasser, verdünnter Salzsäure, mit n-Natronlaugc,
anschließend wieder mit Wasser. _.
Man trocknet, behandelt mit Kohle, konzentriert und saugt 1,15 g eines kristallisierten Produktes ab.
Man kristallisiert nacheinander aus Äthylacetat und Methanol um und erhält 0,45 g 3,11-Dioxol7</-;ithinyl-I7/;-hydroxy-4,lJ-östradieii
(I. R = C-II,, K1 = Ii ' und R2 = - C-CH), F. = 220 C,
[„]■ ■: -I44" t 2 (c = 0,6%, Methanol).
Die Verbindung ist unlöslich in Wasser und löslich in Alkohol und Chloroform.
Analyse: C20H22O3 = 310,4.
Berechnet ... C 77,38, H 7,14%;
gefunden .... C 77,3, H 7,3%.
gefunden .... C 77,3, H 7,3%.
Das Produkt ist in der Literatur noch nicht beschrieben.
Herstellung des 3,ll-Dioxo-17a-methyl-
17/?-hydroxy-4,9-östradiens
(1,R = CH3, R1 = H und R2 = CH3)
(1,R = CH3, R1 = H und R2 = CH3)
Man bringt unter Rühren bei einer Temperatur zwischen 0 und +50C 2,75 g Chromsäureanhydrid
in 27 ecm wasserfreies Pyridin ein. Man setzt das Rühren einige Minuten bei derselben Temperatur
fort und fügt dann zu der erhaltenen Lösung langsam eine Lösung von 3,1 g 3-Oxo-ll(3,17jS-dihydroxy-17a-methyl-4,9-östradien
(II, R = CH3, R1 = H und R2 = CH3) in 21 ccm-J'yridin zu. Man rührt das
Reaktionsgemisch bei Zimmertemperatur 15 Stunden.
Dann filtriert man, schüttelt das Filtrat in Wasser, saugt ab, extrahiert die wäßrige Lösung mehrmals
mit Methylenchlorid, wäscht die vereinigten Extrakte mit Wasser, trocknet sie, filtriert und destilliert unter
Vakuum zur Trockne, wobei man 3,3 g rohes 3,11-Dioxo - 17a - methyl -17/? - hydroxy - 4,9 - östradien (I,
R = CH3, R1 = H und R2 = CH3) erhält.
Man reinigt das Rohprodukt durch Chromatographie an Magnesiumsilikat unter Elution mit
5% Aceton enthaltendem Methylenchlorid und anschließend durch Umkristallisation aus Äthylacetat.
Man erhält so 2,15 g Reinprodukt, Fp. = 192° C,
[a] 2S = -108° (c = 0,37%, Methanol), das löslich
ist in Alkohol, Äther, Aceton, Benzol und Chloroform und unlöslich in Wasser und verdünnten wäßrigen
Säuren und Alkalien.
Analyse: C19H24O3 = 300,38.
Berechnet ... C 75,96, H 8,05%;
gefunden .... C 75,8, H 8,2%.
Berechnet ... C 75,96, H 8,05%;
gefunden .... C 75,8, H 8,2%.
Die Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben.
Herstellung des 3,ll-Dioxo-17a-propinyl-17/3-hydroxy-4,9-östradiens
(1,R = CH3, R = H und R2 = -C = C-CH3)
Man fügt unter Rühren bei einer Temperatur von etwa 0° C 0,04 g Chromsäureanhydrid zu 0,4 ecm
wasserfreiem Pyridin. Man setzt das Rühren 15 Minuten bei derselben Temperatur fort und gibt dann
langsam eine Lösung von 0,08 g 3-Oxo-lljS,17^-dihydroxy-17a-propinyl-4,9-östradien
(II, R = CH3, R1 = H und R2 = — C = C — CH3) in 1,2 ecm Pyridin
zu. Man läßt das Reaktionsgemisch 12 Stunden bei Zimmertemperatur stehen.
Man filtriert den gebildeten Niederschlag ab, gibt das Filtrat zu Eiswasser, extrahiert die wäßrige Lösung
mit Methylenchlorid, wäscht den Extrakt nacheinander mit verdünnter Salzsäure, η-Natronlauge und
Wasser und destilliert unter Vakuum zur Trockne.
Man erhält 0,07 g rohes 3,ll-Dioxo-17a-propinyl-17/?-hydroxy-4,9-östradien.
Man chromatographiert das Produkt an Magnesiumsilikat, eluiert mit 2% Aceton enthaltendem Methylenchlorid und erhält auf
diese Weise 0,052 g farbloses Produkt mit einem Schmelzpunkt von Fp. κ 100 bis 1100C.
Das Produkt ist löslich in Alkohol, Äther, Aceton, Benzol und Chloroform und unlöslich in Wasser.
Diese Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben.
Pharmakologischer Versuchsbericht
Vergleich der androgenen und anabolen Aktivität (Hershbergertest) des 3,ll-Dioxo-17/3-hydroxy-
17a-methyl-4,9-östradiens mit der des
17a-Methyl-19-nor-testosterons
An männliche Ratten, kastriert im Alter von 25 Tagen, wurde 10 Tage lang, mit Ausnahme vom
6. Tag, täglich die zu prüfende Substanz oral verabreicht. Die Tiere wurden von dem der Kastration
folgenden Tag an behandelt und am 11. Tag zwecks Entnahme der interessierenden Organe getötet.
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt:
| Behandlung | Tagesdosis pro Ratte |
Gewicht in Gt am Anfang |
der Tiere amm am Ende |
Levator ani frisch mg |
Lf | Levator ani trocken mg |
Ls | Samen blase mg |
Prostata ■ ventrale mg |
| Vergleichsprobe | 0 | 49 | 100 | 24,2 | 0,242 | 4,8 | 0,048 | 5,8 | 12,7 |
| 3,ll-Dioxo-17a-methyl- 17/?-hydroxy- 4,9-östradien |
100 γ X 10 | 49 49 |
99 96 |
34,6 53,1 |
0,349 0,557 |
9,4 11,0 |
0,097 0,115 |
16,7 27,2 |
31,0 54,6 |
| Vergleichsproben | 9 500 γ χ 10 |
44 | 86 | 14,6 | 0,180 ■ | 4,0 | 0,046 | 5,2 | 8,7 . |
| 17a-Methyl-19-nor- testosteron |
9 | 48,8 | 83,2 | 28,1 | 0,342 | 6,2 | 0,076 | 8,6 | 26,0 |
| 0 | |||||||||
| 500 γ X 10 | |||||||||
| 9 |
Lf = Gewicht des frischen Levator ani, in Gramm, bezogen auf 1000 g Körpergewicht.
Ls = Gewicht des trockenen Levator ani, in Gramm, bezogen auf 1000 g Körpergewicht.
Ls = Gewicht des trockenen Levator ani, in Gramm, bezogen auf 1000 g Körpergewicht.
Die hypocholesterinämische Wirkung auf die weib- hydroxy-17a-äthinyl-4,9-östradiens (s. das deutsche
liehe Ratte des 3,ll-Dioxo-17(8-hydroxy-17a-äthinyl- Patent 1 229 526) verglichen.
4,9-östradiens wurde mit der des 3-Οχο-ΙΙβ,Πβ-άΐ- Man verabreicht täglich auf oralem Wege an Ratten
4,9-östradiens wurde mit der des 3-Οχο-ΙΙβ,Πβ-άΐ- Man verabreicht täglich auf oralem Wege an Ratten
von 200 g 10 Tage lang die geprüfte Substanz in wäßriger Suspension. Am 11. Tag wurden die Blutproben
entnommen, um den Gehalt an Serumsterinen zu ermitteln.
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammeneefaßt:
| Dosis | Änderung des | |
| in mg/'kg | Sterinprozent- | |
| satzes im Serum, | ||
| bezogen auf | ||
| 0,1 | Vergleichsproben | |
| 3,11 -Dioxo-17/S-hydroxy- | 0,1 | -6 |
| 17a-äthinyl-4,9-östradien | 0,2 | -24 |
| 0,5 | -36 | |
| • ι | -52 | |
| 3-Oxo-l 1 /3,17/S-dihydroxy- | 1 | . ■ -251 |
| 17a-äthinyl-4,9-östradien | 2 | -42 |
| 2 | -32 | |
| ■ —>. | 5 | -38 |
| 5 | -47 | |
| -51 | ||
Das 3,1 l-Dioxo-n/S-hydroxy-na-äthinyl-^-östradien
hat bei der Dosis von 0,2 mg/kg keine signifikante Wirkung; sein llß-hydroxyliertes Analoges hat erst
bei einer Dosis von 2 mg/kg eine vergleichbar bedeutsame Wirkung.
Die hypophysäre Hemmwirkung des 3,11-Dioxo-17/S-hydroxy-17a-äthinyl-4,9-östradiens
wurde mit der des 17a-Äthinyl-19-nor-testosterons verglichen.
Kastrierte Ratten wurden in Parabiose mit nicht kastrierten Ratten des gleichen Alters (30 Tage) vereinigt.
Die kastrierten Tiere (Spender) wurden vom folgenden Tage an 10 Tage lang behandelt, indem
man ihnen täglich das geprüfte Produkt per os verabreichte. Alle Tiere wurden am 11. Tage getötet.
Das Gewicht der Genitalorgane des Empfängers gibt Auskunft über den Gehalt an hypophysären Gonatropinen
des Spenders. Die Hemmung wird als total betrachtet, wenn das Gewicht der Ovarien des Empfängers
das der freien Versuchstiere (Vergleichstiere) von gleichem Alter wieder erreicht hat.
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusam men acfa ßt:
| Tages | Kastrierte | Empfänger- | |
| dosis | Ratte | Ratte | |
| in g | Gewicht der | ||
| Gewicht des | Ovarien | ||
| Uterus in mg | in mg | ||
| 3,11-Dioxo- | 6,25 | ||
| 17/S-hydroxy- | 12,5 | 58,64 | 83,35 |
| 17a-äthinyl- | 25,0 | 97,00 | 27,90 |
| 4,9-östradien | 12,5 | 102,33 | 18,20 |
| 17a-Äthinyl- | 25 | 63,20 | 67,10 |
| 19-nor-testosteron | 0 | 66,56 | 20,11 |
| Freie Vergleichstiere | 27,48 | ||
IO
20
30
35
40
45
55
6o
Das 3,11-Dioxo-17/3-hydroxy-17a-äthinyl-4,9-östradien
hat etwa die doppelte Wirksamkeit des Äthinylnor-testosterons als hypophysärer Inhibitor in diesem
Versuch.
Wie die vorstehenden Versuche zeigen, besitzen die erfindungsgemäßen Steroidderivate eine beachtliche
hypocholesterinämische und hypophysäre Hemmwirkung.
Die hypophysäre Hemmwirkung äußert sich darin, daß die Sekretion des Follikelhormonstimulants
(F. S. H.) bereits bei solchen Dosen eintritt, die deutlich unterhalb der wirksamen Dosen von Äthinylnor-testosteron
liegen.
Die Wirkungsweise der erfindungsgemäßen Substanzen unterscheidet sich deutlich von derjenigen
der von R. E. C ο u η s e 11 in J. Med. Pharm. Chem.,
5 (1962) S. 721 und 726, beschriebenen hypocholesterinämischen Verbindungen. Diese haben eine Struktur,
die mit derjenigen von Cholesterin verwandt ist und mit ihren Vorläufern in den Verlauf der Biosynthese
von Cholesterin in der Weise eingreift, daß dessen Biosynthese bereits in einer frühen Stufe
blockiert wird. Diese »cholesteromimetischen« Verbindungen haben auch den Nachteil, daß sie den
Cholesteringehalt künstlich senken, indem sie die Bildung eines Sterins, wie z. B. Desmosterin, in dem
Organismus hervorrufen, dessen Anwesenheit gefährlicher ist als diejenige von Cholesterin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen verdanken ihre hypocholesterinämischen Eigenschaften zweifellos
ihrer hemmenden Wirkung auf die Hypophyse. Daraus resultiert eine deutliche Verringerung der Cholesterinbildung.
Außerdem besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine stärkere Aktivität als die von
C ο u η s e 11 beschriebenen Verbindungen, die an Hand des Steringehaltes im Serum und nicht an Hand
des Cholesteringehaltes im Serum bestimmt wurde.
Claims (7)
- Patentansprüche:ί. 3,ll-Dioxo-steroid-4,9-diene der allgemeinen Formelworin R1 Wasserstoff und R2 den Methyl-, Äthinyl- oder Propinylrest bedeutet.
- 2. 3,11 - Dioxo -17/3 - hydroxy - 17α - äthinyl-4,9-östradien.
- 3. 3,11 - Dioxo -17/3 - hydroxy - 17α - methyl-4,9-östradien.
- 4. Verfahren zur Herstellung von 3,11-Dioxosteroid-4,9-dienen der allgemeinen Formelin der R1 Wasserstoff und R2 den Methyl-, Äthinyl- oder Propinylrest bedeutet, dadurch gekennzeich-net, daß man ein 3-Oxo-llß-hydroxy-steroid-4,9-dien der allgemeinen FormelHOin der R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit Chromsäureanhydrid in an sich bekannter Weise oxydiert.
- 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Chromsäureanhydrid in Gegenwart von Pyridin oder in Gegenwart von Schwefelsäure in Aceton anwendet.
- 6. Verfahren zur Herstellung von 3,11-Dioxo-17a-äthinyl-17/S-hydroxy-4,9-östradien, . dadurch gekennzeichnet, daß man das 3-Oxo-ll/3,17/S-dihydroxy-17a-äthinyl-4,9-östradien mit Chromsäureanhydrid in an sich bekannter Weise oxydiert.
- 7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsmaterial 3-Oxo-1 l/S,17|3-dihydroxy-17a-methyl-4,9-östradien oder 3-Oxo-l 1 /3,17/S-dihydroxy-l 7a-propinyl-4,9-östradien verwendet.009 537/338
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