DE1668716C - 4-Östren-3-on-17 beta-ol-17-phenoxyacetate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

4-Östren-3-on-17 beta-ol-17-phenoxyacetate und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE1668716C
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Takuichi Amagasaki; Hiraga Kentaro Ikeda; Asako Tsunehiko Suita; Yui Toni Osaka- Masuoka Michio Suita Miki (Japan)
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Takeda Pharmaceutical Co Ltd
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Takeda Chemical Industries Ltd
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Description

Die Erfindung bezieht sich auf neue wertvolle Phenoxyessigsäureester von östranderivaten und ein Verfahren zu ihrer Herstellung. Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben die Formel
OCOCH1O:
(D
in der R1 und R2 für Wasserstoff oder Methylreste stehen. 19-Nortesk>steron und seine Derivate, z. B. nu-Äthyl-lQ-nortestosteron, 19-Norandrosteron usw. sind bekannte anabolische Mittel (oder myotrope Mittel), die den Proteinanabolismus lordern und allgemein das Gewebewachstum anregen. Diese Verbindungen sind daher wertvoll für die Behandlung verschiedener metabolischer und androgener Störungen. Es ist ferner bekannt, daß mit einer langanhaltenden Wirkung bei den Derivaten zu rechnen ist, bei denen der Wasserstoff der 17-OH-Gruppe durch einen Acylrest, 2. B. Acetyl, Propionyl, Octanoyl, 3-Cyclopentylpropionyl. Phenylacetyl oder Phenylpropionoyl. ersetzt ist. Vor allem wird 19-Nortestosteronphenylpropionat (17/f- Phenylpropionyloxyöstr-4-en - 3 - on) wegen seines günstigen Verhältnisses von anabolischer und androgener Wirkung sowie seiner großen Wirkungsdauer sehr weitgehend verwendet.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß die Phenoxyessigsäureester (I) von östranderivaten bei mäßig langer Wirkungsdauer eine anabolische Wirkung haben, die doppelt oder mehr als doppelt so stark ist wie bei 19-Nortestosteronphenylpropionat. Ferner wurde gefunden, daß die Verbindungen (I) bei weitem weniger unangenehme Nebenwirkungen als !9-Nortestosteronphenylpropionat bei ihrer wirksamen Dosis aufweisen und daß die Verbindungen (I) ein günstigeres Verhältnis von anabolischer und androgener Wirkung haben.
Die Erfindung ist auf die Verbindungen der Formel (I). ihre Herstellung und neue pharmazeutische Zubereitungen gerichtet, die eine Verbindung der Formel (I) enthalten.
Die Phenoxyacetate der Formel (I) werden hergestellt durch Umsetzung einer Verbindung der Formel
55 Als Ketal- oder Enolderivate der Ausgangsverbin düngen sind Enolätherderivate und Ketalderivate dei Verbindungen (II), bezogen auf die Oxogruppe ir 3-Stellung, zu rechnen. Enolätherderivate, deren Enolihres Ketal- oder Enolderivats mit einem Phenoxy acetylierungsmittel in an sich bekannter Weise, ätherrest in 3-Stellung der Verbindung (II) gebunder ist, sind beispielsweise Äther· eines niederen Alkyl: (ζ. B. Methyl, Äthyl, Propyl usw.) oder Phenyl. Bei
ίο spiele von Ketalderivaten sind Ketale eines niederer Alkyls (z. B. Dimethyl, Diäthyl, Dipropyl und Äthylen). Als Beispiele solcher Ausgangsverbindunger seien genannt:
1. 19-Nortestosteron
2. 6-Methyl-19-nor-testosteron
3. 6,6-Dimethyl-19-nor-testosteron
4. 3-Methoxyöstra-2,5(10)-dien-17-ol
5. 3-Äthoxyöstra-3,5(6)-dien-17-ol
6. 3- Propyloxyöstra-3,5(6)-dien-17-ol 7. 3-Phenoxyöstra-3,5(6)-dien-17-ol
8. 3,3-Dimethoxyöstr-4-oder-5(6)-en-l 7-oI
9. 3,3-Diäthoxyöstr-4-oder-5(6)-en-17-ol
10. 3,3-Dipropoxyöstr-4-oder-5(6)-en-17-ol
11. SJ-Äthylendioxyöstr-^en-17/f-oI
12. 6-Methyl-3-methoxyöstra-3,5(6)-dien-17-ol
13. 6-Methyl-3-äthoxyöstra-3,5(6)-dien-17-ol
14. 6-MethyI-3-propylöstra-3.5(6)-dien-17-ol
15. 6-Methyl-3-phenoxyöstra-3,5(6)-dien-17-ol
16. 6-Methyl-3,3-dimethoxyöstr-4-oder-5(6)-en-17-ol
17. 6-Methyl-3.3-diäthoxyöstr-4-oder-5(6)-en-17-ol
18. S^-Äthylendioxy-o-methylöstr-^en-17/i-oI
19. 6,6-Dimethyl-3-methoxyöstra-2,5( 10)-dien-17-ol
20. 6,6-Dimethyl-3-äthoxyöstra-3,5(6)-dien-l 7-ol
21. 6,6-Dimethyl-3-propoxyöstra-3,5(6)-dien-17-ol
22. 6,6-Dimethyl-3-phenoxyöstra-3,5(6)-dien-17-ol
23. o.o-Dimethyl-SJ-dimethoxyöstr^oder-
5(6)-en-17-ol
24. o.o-Dimethyl-SJ-diäthoxyöstM-oder-
5(6)-en-17-ol
25. o.o-DimethyWJ-dipropoxyöstM-oder-
5(6)-en-17-oI
26. SJ-Diäthyl-o.o-dimethylöstr^en-17/f-ol
(H)
60
m der R1 und R2 die bereits genannte Bedeutung haben.
Als Phenoxyacetylierungsrnittel eignen sich beispielsweise Phenoxyessigsäure. Piienoxyessigsäureanhydrid. Phenoxyacetylhalogenide (z. B. Phenoxyacetylchlorid oder Phenoxyacetylbromid), Phenoxyacetylimidazolid und Phenoxyacetyl-methylimidazolid.
Die Reaktion wird gewöhnlich in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt, um die Reaktion zu beschleunigen und Nebenreaktionen zu vermeiden. Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Amine (ζ. B. Pyridin, Picolin, Collidin). halogenierte Kohlenwasserstoffe (z. B. Chloroform, Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Äthylenchlorid), Kohlenwasserstoffe (z. B. Benzol, Toluol, Hexan), Alkohole (z. B. Methanol, Äthanol, Isopropanol), Äther (z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan), Ketone (ζ. B. Aceton, Methylethylketon) und deren Gemische. Die Reaktion wird in Gegenwart einer basischen Substanz (z. B. Natriumhydroxyd und Kaliumhydroxyd) beschleunigt, wenn ein Phenoxyacetylhalogenid als Phenoxyacetylierungsr ittel verwendet wird. Die Reaktion findet gewöhnlich bei Umgebungstemperatur (20 bis 300C) statt, kann jedoch gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur oder einer relativ niedrigeren Temperatur durchgeführt werden.
Die Phenoxyacetylderivate, die bei Verwendung der Enol- oder Ketalderivate als Ausgangsverbindungen erhalten werden, werden mit einer anorganischen Säure (z. B, verdünnter Salzsäure, verdünnter Schwefelsäure, Phosphorsäure usw.), einer organischen Säure (z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Toluolsulfonsäure) oder mit einem Kationenaustauschharz weiter behandelt, um den Oxorest in 3-Stellung wieder zu bilden oder mit diesen anorganischen oder organischen Säuren, Kationenaustauschharzen oder basischen Substanzen, wie Pyridin, Triton B, Aikalihydroxyden, Alkalicarbonate^ Alkaliacylaten, quaternären Ammoniumhydroxyden, tertiären Aminen, behandelt, um die Doppelbindung in die 4-SteIlung zu verschieben.
Die Verbindungen der Formel (I) sind wertvolle anabolische Mittel, die im allgemeinen in injizierbarer Form verabfolgt werden. Die Injektionsflüssigkeiten werden beispielsweise hergestellt durch Auflösen oder Suspendieren der Verbindungen (I) in Pflanzenölen (z. B. Sesamöl, Baumwollsaatöl, Rizinusöl, Olivenöl, Maisöl, Erdnußöl usw.) gegebenenfalls in Kombination mit Antiseptika (z. B. Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Chlorbutanol), Lösungsvermittlern. oberflächenaktiven Mitteln usw. Die Verbindungen (I) haben hierbei im öl eine Konzentration von etwa 1 bis 50 mg/ml. Beispiele weiterer Zubereitungsformen sind Tabletten zur oralen Behandlung, Salben und Suppositc. icn.
Die wirksame Dosis der Verbindungen (I) bei intramuskulärer oder subkutaner Verabfolgung beträgt gewöhnlich etwa 8 bis 25 m·^ für 2 Wochen bei Erwachsenen mit einem Körpergewicht von 50 kg. Die Dosis und das Dosisintervall ändern sich jedoch mit der Krankheil und/oder dem Symptom.
In den folgenden Beispielen sind sämtliche Temperaturen unkorrigiert. Die Prozentangaben beziehen sich auf das Gewicht.
Beispiel 1
Zu einer Lösung von 0,2 g ( + )17/<-Hydroxyöstr-4-en-3-on in 3 ml Pyridin werden 0.15 ml Phenoxy- »cetylchiorid gegeben. Das Gemisch wird über Nacht stehengelassen. Nach Zugabe von Wasser zur Reaktionslösung wird das Produkt mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird mit verdünnter Schwefelsäure, einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen und dann dehydratisiert. Der Äther wird abdestilliert und der Rückstand aus einem Gemisch von Äther und Hexan (1:1) umkristallisiert. wobei 0,15 g Kristalle von (+) 17β - Phenoxyacetyloxyöstr - 4 - en - 3 - on vom Schmelzpunkt 135°C erhalten werden; [«] " 45° HaC = 1,0).
6o
I. Myotrope und androgene Wirkung
(10-Tage-Versuch)
1. Methode
Diese Wirkungen wurden nach der modifizierten Methode von He rs h berger (L. G. Hershbcrger und Mitarbeiter, Proc. Soz. Exp. Biol. Med. Vol. 83, S. 175, 1953) und nach der Methode von Dorfman (R. I. Dorfman, Method in Hormone Research, Vol. II [Academic Press], S. 275 bis 313, 1965) ermittelt. Junge männliche Ratten von 40 bis 55 g (21 Tage alt) wurden kastriert. Diese Ratten wurde subkutan die Testlösung von 19-NTPA (19-Nortestosteronphenoxyacetat (17/i- Phenoxyacetyloxyöstr -A-en-3-on) oder 19-NTPP (Kontrolle) (19-Nortestosteronphenylpropionat (17/f-Phenylpropionyloxyöstr-4-en-3-on) in Sesamöl injiziert. Am nächsten Tage nach der letzten Injektion wurde das Körpergewicht der Ratten ermittelt, worauf die Ratten für Untersuchungen getötet wurden.
2. Ergebnisse
Körpergewicht und Organgewicht
Bemerkungen
V.Sem. — Vesicula seminalis.
V. Pros. = Ventrale Prostata.
L.ani. = Levator ani-Muskel.
Tabelle 1 Elementaranalyse für C16H32O3:
Berechnet ... C 76,44, H 7,90; gefunden .... C 76,01, H 7,90.
Gesamt Zahl
J__		 Er
höhtes		 Organgewicht V. Pros. (mg)
Verbindung dosis, der
Rat-		 Körper 7,9
mg ttil gew: b' 8,7
g V. Scm. 9,6 L.ani
Kontrolle*) 14 67.1 7,2 15,2 25,5
19-NTPA 0.075 7 73.9 8,5 20,9 35.5
0,15 8 74,6 10,5 42.9 53.2
0.3 8 81,8 17,5 71,6 74,2
0,6 8 83.1 28,0 106.3 79,0
1,2 8 86.1 65,5 125.3 89.3
2,4 4 81,6 164.4 132.0 89,3
4.8 8 84,9 277.7 8.4 99,7
9.6 4 80.5 336,4 8,1 91.2
19,2 4 79.4 432,1 9.6 101,9
19-NTPP 0.075 7 68.5 8.3 18,1 32.7
0,15 8 73.2 8.6 43,0 40.0
0,3 10 72,9 10,7 66,8 52,2
1,2 9 79,2 27,4 105,3 82,7
2,4 10 79,4 67,8 115,2 92,5
4,8 10 85,0 143,4 103,6
9,6 10 80,4 277,6 95,6
19.2 4 79,1 366,3 109,9
Diepharmakologische Untersuchung von 17/i-Phenoxyacetyloxyöstr-4-en-3-on zeigt, daß es eine starke 6$ und langanhaltende anabolische Wirkung sowie einen günstigen therapeutischen Index und weitgehend ausgeschaltete nachteilige Nebenwirkungen aufweist.
·) Nut Sesamöl.
Die linearen Regressionsgleichungen nach den in Tabelle 1 angegebenen Ergebnissen sind in Tabelle 1 genannt.
Tabelle
Index Verbindung Dosis des lin e.ircn Teils (mg) Lineare Rcgressionsglejchung 44,12 log χ + 89,]
L.ani I9-NTPA 0,075 bis 1,2 y = 44,67 log χ + 76,9
19-NTPP 0,15 bis 2,4 y = 92,20 log χ+ 38,8
V.Pros. 19-NTPA 0,6 bis 9,6 y = 95,37 log -x+ 2,0
19-NTPP 1,2 bis 9,6 y = 306,76 log χ + 27,8
V. Sem. 19-NTPA 1,2 bis 19,2 y = 345,27 log χ -89,3
19-NTPP 2,4 bis 19,2 y =
3. Schlußfolgerungen
19-NTPA hat etwa die doppelte relative anabolische und androgene Wirkung wie 19-NTPP und das gleiche Verhältnis von anabolischer und androgener Wirkung wie 19-NTPP.
20
II. Verabfolgung in Abständen von 2 Wochen 1. Methode
Junge männliche Ratten, die 21 Tage alt waren, wurden kastriert und erhielten 5 Injektionen einer Lösung von 19-NTPA bzw. 19-NTPP in Sesamöl in Abständen von 2 Wochen zwischen den einzelnen Injektionen. Nach 10 Wochen wurden die Ratten getötet und zur Ermittlung des Organgewichts seziert.
2. Ergebnisse Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 genannt.
35
40
Tabelle : Dosis
mg/kg		 Zahl
der
Rallen		 J Organ
V. Scm.		 gewicht.
V. Pros.		 mg
L.ani
— 7 8,7 6,4 99,3
Kontrolle*) 0,3125 7 12,5 8.5 246,5
1,25 7 69,1 20.6 356,0
19-NTPA 5 7 227 40.9 447,1
20 7 1065,5 320.0 436,9
80 7 1885,9 592,0 410,6
0,3125 7 11,5 9,0 200,7
1,25 7 70,1 20.3 316,5
19-NTPP 5 7 170,1 27.5 423,0
20 7 1180,0 340.5 413,0
80 7 1985,0 620.0 380,8
*) Nur Sesamöl.
(1) Anabolische Wirkung
Für das Gewicht des Levator ani-Muskels wurde gleichungen aus den Werten, die an den Dosispunkten 5,20 und 80 mg/kg ermittelt wurden, wie folgt erhalten:
V.Sem. 19-NTPA y = Π78,62 log χ - 740,58
19-NTPP y = 1511,50 log χ - 859,46
V. Pros. 19-NTPA y z= 456,77 log χ - 277,26
19-NTPP y = 484,18 log χ - 305,92
(3) Schlußfolgerungen
19-NTPA hat eine stärkere anabolische Wirkung (1,5- bis 2fach) als 19-NTPP bei Verabfolgung in Abständen von 2 Wochen, während die beiden Verbindungen im wesentlichen die gleiche androgene Wirkung haben. Die Verabfolgung von 19-NTPA in Abständen von 2 Wochen über einen langen Zeitraum hat somit zur Folge, daß die anabolische Wirkung von 19-NTPA stärker ist als die von 19-NTPP und daß das Verhältnis der anabolischen Wirkung zur androgenen Wirkung bei 19-NTPA höher ist als bei 19-NTPP.
IN. Chronische Toxizität 1. Methode
Für die Versuche wurden 48 normale männliche S. P.F.-(specific pathogene free-)Ratten (SD-JCL-Stamm), die zu Beginn der Versuche 26 Tage alt waren, verwendet. Sie wurden in einem klimatisierten Raum in der S. P. F.-Umgebung gehalten und hatten ungehinderten Zugang zu sterilisiertem Futter und Wasser. Diese Tiere wurden in drei Gruppen von je 16 Ratten eingeteilt. Jeder Gruppe wurde subkutan eine Lösung von 19-NTPA bzw. 19-NTPP in Sesamöi in einer Dosis von 20 mg Wirkstoff/kg Körpergewicht zweimal wöchentlich für eine Dauer von 12 Wochen injiziert, Anschließend wurden die Tiere den verschiedenen Untersuchungen unterworfen.
55
5 mg/kg ermittelt wurden. Die Gleichungen Iauten wie folgt:
19'NTPA y = 166,07 log χ + 333,89
19'NTPP y = 180,19 log χ + 297,52
(2) Androgene Wirkung
FUr das Gewicht der Vesikula seminalis und der ventralen Prostata wurden die linearen Regressions'
2. Ergebnisse a) Mortalität
die Behandlung wurde keine Änderung der Mortalität verursacht.
b) Blutuntersuchung Die folgenden Untersuchungen wurden vorgenom·
1. Zählung der roten Blut' körperchen (R. ß. K.)
2, Zählung der weißen Blut' körperchen (W. B, K.)
(mit Sanborn· Former-Zahlinstrumeni.)
3. Hämoglobin (nach der Sahli-Methode)
4. Hämatokfit (nach der Wintrobe-Methode)
5. Oesamtcholesterin
6. Nicht an Protein gebundener Stickstoff (N. P. N.)
7. Alkalische Phosphatase (Alk. Phosph.)
8. Blutglukose
9. Gesamtprotein (T. Prot.) (mit einem Hand-Protein-Refraktometer)
10. Olutaminsäure-Oxalessigsäure-Transaminase (O. O.T.).
11. Glutaminsäure-Brenztraubensäure-Transaminase (G. P. T.)
11 Bromsulfophthalein-(B.S. P.-)Test.
(mit Autoanalysator)
(Reitman-
Frankel-
Methode)
d) Histologische Untersuchung
Kernmagnetische Resonanz (60 MHz; CDCI3)
to
2,5 bis 3.3 r 5 H. Multiplett,
(IH, Singlett, C4-H) (/H. Triplett, C17-H) (2 H. Singlett, COCH2O-)
CH3 ft H. Singlett. C.
CH3 (3 H. Singlett. C13-CH3)
'S
Diese Untersuchungsergebnisse zeigten keine wesentlichen Unterschiede zwischen der 19-NTPA-Gruppe und der 19-NTPP-Gmppe.
c) Urinuntersuchung
Der Urin der Versuchstiere wurde mit Combistix- *5 Reagenzpapierstreifen (Hersteller Arnes Company Inc.. USA) auf Protein. Glukose und pH untersucht, jedoch wurden keine wesentlichen Unterschiede zwischen der Kontrollgruppe und der Testgruppe festgestellt.
Die pharmazeutische Untersuchung von (± )l 7/)-PhenoxyacetyIoxy-6.6-dimethylöstr-4-en-3-on wird nach der Methode vorgenommen, die im Beispiel 1 unter I., 1., beschrieben ist. Das Körpergewicht und die Organgewichte sind nachstehend in Tabelle 4 angegeben.
Tabelle 4
3»
An Herz, Lunge, L«ber, Niere. Pankreas, Magen, Eingeweide. Knochenmark. Peyer-Haufen. Schilddrüse und Testis wurde nichts Ungewöhnliches fest- gestellt, während eine leichte Hypotrophie in Thymus. Lymphknoten, Milz. Hintanhang und Nebennieren beobachtet wurde. Die Unterschiede in diesen etwas ungewöhnlichen Symptomen zwischen der 19-NTPA-Gruppe und der 19-NTPP-Gruppe waren jedoch unbedeutend.
e) Abschließende Bemerkungen
Aus diesen Ergebnissen ergibt sich, daß kein wahrnehmbarer Unterschied zwischen 19-NTPA und 19-NTPP hinsichtlich der chronischen Toxizität besteht, wenn die Verbindungen in der gleichen Dosis verabfolgt werden. Da jedoch 19-NTPA die doppelte myotrops Wirkung von 19-NTPP hat, ist zu folgern, daß 19-NTPA eine geringere chronische Toxizität hat als 19-NTPP.
Beispiel 2
Zu einer Lösung von 0,2 g 6,6-Dimethylöstr-4-en-3-on in 3 ml Pyridin werden 0,15 ml Pheaoxyacetylchlorid gegeben. Das Gemisch wird über Nacht stehengelassen. Nach Zusatz von Wasser zur Reaktionslösung wird das Produkt mit Äther extrahiert. Die ÄtherscbiGht wird mit verdünnter Schwefelsäure, einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser in dieser Reibenfolge gewaschen und dann dehydratisiert. Der Äther wird abdestflliert. Als Rückstand verbleiben 048 g (±)17/?-Phenoxyacetyloxy-6,6-dimethylöstr-4-en-3-on in Form eines Öls; Infra- rotabsorption: r g? (cm"1): 1735 (Ester), 1670 (a^-ungesättigtes Keton in 3-Stellung), 1600, 1495 (aromatischer Ring).
'"vrbindung
Kontrolle*) —
19-NTPP
6-DMPA
Zahl
Dm« der
Ratten
— 14
0.3 10
1.2 9
4.8 10
0.3 7
1.2 7
4.8 7
Org«nge*K*t, mg V Sem V. Pros. L. ani
7.2
10.7
27,4
143.4
10.5
52.0
216.0
7.9
9.6 18.1 66.8
11.5
61.0
125.0
103,6
80.0 109.0 Ι33Λ
·) Nur Sesamöl.
6-DMPA = 6.6-Dimethyl-1 "J-nortestotferonphenoxyacetat (17/J- Phenoxyacetyloxy-6.6-dimethylöstra-4-€n-3-on>.
Zubereitung 1
17/9-Phenoxyacetyloxyöstr-4-en-3»on.. 10 g
Gereinigtes Sesamöl zur Auffüllung auf 1000 ml
Zubereitung 2
17/i-Phenoxyacetyloxyöstr-4-en-3-on 2 g
Gereinigtes Sesamöl zur Auffüllung auf 1000 ml
Zubereitung 3
17^-Phenoxyacetyloxyöstr-4-en-3-on 15g
Wasserfreies Chlorbutanol 20 g
Gereinigtes Sesamöl zur Auffüllung auf 1000 ml
Zubereitung 4
17/J-Phenoxyacetyloxyöstr-
4-en-3-on 25 g
Benzylbenzoat 150 g Wasserfreies Jhlorinitanol 20 g
Gereinigtes Sesamöl zur Auffüllung auf 1000ml
209630/10
2452
Zubereitung 5
17f/-Phenoxyacetyloxy-6,6-dimethylöstr-4-en-3-on IO g
Wasserfreies Chlorbutanol 20 g
Gereinigtes Sesamöl zur Auffüllung auf 1000 ml

Claims (3)

Patentansprüche:
1. 4-östren-3-on-l7/f-ol*17-phenoxyacetate ro der allgemeinen Formel
OCOCH2O ■
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
20
worin jeder der Reste R1 und R2 ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest bedeutet.
worin die Reste R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, oder ihre Ketal- oder EnoU derivate in an sich bekannter Weise mit eitlem Phenoxyacetylierungsmittel umsetzt.
3. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 zusammen mit pharmazeutisch verträglichen Trägern.
2452

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