DE1668716B1

DE1668716B1 - 4-OEstren-3-on-17?-phenoxyacetate und Verfahren zu?stellung

Info

Publication number: DE1668716B1
Application number: DE19671668716
Authority: DE
Inventors: Tsunehiko Asako; Kentaro Hiraga; Michio Masuoka; Takuichi Miki; Toru Yui
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1966-07-28
Filing date: 1967-07-27
Publication date: 1971-12-02
Also published as: NL6710470A; US3527866A; GB1189217A; CH507223A; FR6648M

Description

Die Erfindung bezieht sich auf neue wertvolle Phenoxyessigsäureester von östranderivaten und ein Verfahren zu ihrer Herstellung. Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben die Formel

OCOCH₇O

Ο=¹

IO

15

in der R¹ und R² für Wasserstoff oder Methylreste stehen. 19-Nortestosteron und seine Derivate, z. B. nre-Äthyl-lii-nortestosteron, 19-Norandrosteron usw. sind bekannte anabolische Mittel (oder myotrope Mittel), die den Proteinanabolismus fördern und allgemein das Gewebewachstum anregen. Diese Verbindungen sind daher wertvoll für die Behandlung verschiedener metabolischer und androgener Störungen. Es ist ferner bekannt, daß mit einer langanhaltenden Wirkung bei den Derivaten zu rechnen ist, bei denen der Wasserstoff der 17-OH-Gruppe durch einen Acyl·· rest, ζ. B. Acetyl, Propionyl, Octanoyl, 3-Cyclopentylpropionyl, Phenylacetyl oder Phenylpropionoyl, ersetzt ist. Vor allem wird 19-Nortestosteronphenylpropionat (17β - Phenylpropionyloxyöstr - 4- en - 3 - on) wegen seines günstigen Verhältnisses von anabolischer und androgener Wirkung sowie seiner großen Wirkungsdauer sehr weitgehend verwendet.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß die Phenoxyessigsäureester (I) von östranderivaten bei mäßig langer Wirkungsdauer eine anabolische Wirkung haben, die doppelt oder mehr als doppelt so stark ist wie bei 19-Nortestosteronphenylpropionat. Ferner wurde gefunden, daß die Verbindungen (I) bei weitem weniger unangenehme Nebenwirkungen als 19-Nortestosteronphenylpropionat bei ihrer wirksamen Dosis aufweisen und daß die Verbindungen (I) ein günstigeres Verhältnis von anabolischer und androgener Wirkung haben.

Die Erfindung ist auf die Verbindungen der Formel (I), ihre Herstellung und neue pharmazeutische Zubereitungen gerichtet, die eine Verbindung der Formel (I) enthalten.

Die Phenoxyacetate der Formel (I) werden hergestellt durch Umsetzung einer Verbindung der Formel

25

30

35

40

Als Ketal- oder Enolderivate der Ausgangsverbindungen sind Enolätherderivate und Ketalderivate der Verbindungen (II), bezogen auf die Oxogruppe in 3-Stellung, zu rechnen. Enolätherderivate, deren Enolihres Ketal- oder Enolderivats mit einem Phenoxyacetylierungsmittel in an sich bekannter Weise,
ätherrest in 3-Stellung der Verbindung (II) gebunden ist, sind beispielsweise Äther eines niederen Alkyls .(z. B. Methyl, Äthyl, Propyl usw.) oder Phenyl. Beispiele von Ketalderivaten sind Ketale eines niederen Alkyls (z. B. Dimethyl, Diäthyl, Dipropyl und Äthylen). Als Beispiele solcher Ausgangsverbindungen seien genannt:

1. 19-Nor testosteron

2. 6-Methyl-19-nor-testosteron

3. 6,6-Dimethyl-19-nor-testosteron

4. 3-Methoxyöstra-2,5(10)-dien-17-ol

5. 3-Äthoxyöstra-3,5(6)-dien-17-ol

6. 3-Propyloxyöstra-3,5(6)-dien-17-ol

7. 3-Phenoxyöstra-3,5(6)-dien-17-ol

8. 3,3-Dimethoxyöstr-4-oder-5(6)-en-17-ol

9. 3,3-Diäthoxyöstr-4-oder-5(6)-en-17-ol

10. 3,3-Dipropoxyöstr-4-oder-5(6)-en-17-ol

11. 3,3-Äthylendioxyöstr-4-en-17/S-ol

12. 6-Methyl-3-methoxyöstra-3,5(6)-dien-17-ol

13. 6-Methyl-3-äthoxyöstra-3,5(6)-dien-17-ol

14. 6-Methyl-3-propylöstra-3,5(6)-dien-17-ol

15. 6-Methyl-3-phenoxyöstra-3,5(6)-dien-17-ol

16. 6-Methyl-3,3-dimethoxyöstr-4-oder-5(6)-en-17-ol

17. 6-Methyl-3,3-diäthoxyöstr-4-oder-5(6)-en-17-ol

18. 3,3-Äthylendioxy-6-methylöstr-4-en-17i?-ol

19. 6,6-Dimethyl-3-methoxyöstra-2,5(10)-dien-17-ol

20. 6,6-Dimethyl-3-äthoxyöstra-3,5(6)-dien-17-ol

21. 6,6-Dimethyl-3-propoxyöstra-3,5(6)-dien-17-ol

22. 6,6-Dimethyl-3-phenoxyöstra-3,5(6)-dien-17-ol

23. 6,6-Dimethyl-3,3-dimethoxyöstr-4-oder-

5(6)-en-17-ol

24. 6,6-Dimethyl-3,3-diäthoxyöstr-4-oder-

5(6)-en-17-ol

25. 6,6-Dimethyl-3,3-dipropoxyöstr-4-oder-

5(6)-en-17-ol

26. 3,3-Diäthyl-6,6-dimethylöstr-4-en-17/i-ol

OH

R²

in der R¹ und R² die bereits genannte Bedeutung haben, Als Phenoxyacetylierungsmittel eignen sich beispielsweise Phenoxyessigsäure, Phenoxyessigsäureanhydrid, Phenoxyacetylhalogenide (z. B. Phenoxyacetylchlorid oder Phenoxyacetylbromid), Phenoxyacetylimidazolid und Phenoxyacetyl-methylimidazolid.

Die Reaktion wird gewöhnlich in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt, um die Reaktion zu beschleunigen und Nebenreaktionen zu vermeiden. Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Amine (z. B. Pyridin, Picolin, Collidin), halogenierte Kohlen-Wasserstoffe (z. B. Chloroform, Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Äthylenchlorid), Kohlenwasserstoffe (z. B. Benzol, Toluol, Hexan), Alkohole (z. B. Metha-. nol, Äthanol, Isopropanol), Äther (z. B. Tetrahydro-(II) - furan, Dioxan), Ketone (z. B. Aceton, Methyläthylketon) und deren Gemische. Die Reaktion wird in Gegenwart einer basischen Substanz (z. B. Natriumhydroxyd und Kaliumhydroxyd) beschleunigt, wenn ein Phenoxyacetylhalogenid als Phenoxyacetylierungsmittel verwendet wird. Die Reaktion findet gewöhnlich bei Umgebungstemperatur (20 bis 30° C) statt, kann jedoch gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur oder einer relativ niedrigeren Temperatur durchgeführt werden.

Die Phenoxyacetylderivate, die bei Verwendung der Enol- oder Ketalderivate als Ausgangsverbindungen erhalten werden, werden mit einer anorganischen Säure (z. B. verdünnter Salzsäure, verdünnter Schwefelsäure, Phosphorsäure usw.), einer organischen Säure (z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Toluolsulfonsäure) oder mit einem Kationenaustauschharz weiter behandelt, um den Oxorest in 3-Stellung wieder zu bilden oder mit diesen anorganischen oder organischen Säuren, Kationenaustauschharzen oder basischen Substanzen, wie Pyridin, Triton B, Alkalihydroxyden, Alkalicarbonaten, Alkaliacylaten, quaternären Ammoniumhydroxyden, tertiären Aminen, behandelt, um die Doppelbindung in die 4-Stellung zu verschieben.

Die Verbindungen der Formel (I) sind wertvolle anabolische Mittel, die im allgemeinen in injizierbarer Form verabfolgt werden. Die Injektionsflüssigkeiten werden beispielsweise hergestellt durch Auflösen oder Suspendieren der Verbindungen (I) in Pflanzenölen (z. B. Sesamöl, Baumwollsaatöl, Rizinusöl, Olivenöl, Maisöl, Erdnußöl usw.) gegebenenfalls in Kombination mit Antiseptika (z. B. Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Chlorbutanol), Lösungsvermittlern, oberflächenaktiven Mitteln usw. Die Verbindungen (I) haben hierbei im öl eine Konzentration von etwa 1 bis 50 mg/ml. Beispiele weiterer Zubereitungsformen sind Tabletten zur oralen Behandlung, Salben und Suppositorien.

Die wirksame Dosis der Verbindungen (I) bei intramuskulärer oder subkutaner Verabfolgung beträgt gewöhnlich etwa 8 bis 25 mg für 2 Wochen bei Erwachsenen mit einem Körpergewicht von 50 kg. Die Dosis und das Dosisintervall ändern sich jedoch mit der Krankheit und/oder dem Symptom.

In den folgenden Beispielen sind sämtliche Temperaturen unkorrigiert. Die Prozentangaben beziehen sich auf das Gewicht.

Beispiel 1

Zu einer Lösung von 0,2 g (+)17/?-Hydroxyöstr-4-en-3-on in 3 ml Pyridin werden 0,15 ml Phenoxyacetylchlo'rid gegeben. Das Gemisch wird über Nacht stehengelassen. Nach Zugabe von Wasser zur Reaktionslösung wird das Produkt mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird mit verdünnter Schwefelsäure, einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen und dann dehydratisiert. Der Äther wird abdestilliert und der Rückstand aus einem Gemisch von Äther und Hexan (1:1) umkristallisiert, wobei 0,15 g Kristalle von (+)Πβ - Phenoxyacetyloxyöstr - 4 - en - 3 - on vom Schmelzpunkt 135°C erhalten werden; [a] ¹I 45° (CHCl₃, c = 1,0).

Elementaranalyse für C₂₆H₃₂O₃:

Berechnet ... C 76,44, H 7,90; gefunden .... C 76,01, H 7,90.

60

I. Myotrope und androgene Wirkung
(10-Tage-Versuch)

1. Methode

Diese Wirkungen wurden nach der modifizierten Methode von Hershberger (L. G. Hershb e r g e r und Mitarbeiter, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. Vol. 83, S. 175, 1953) und nach der Methode von Dorfman (R. I. D or fm an, Method in Hormone Research, Vol. II [Academic Press], S. 275 bis 313, 1965) ermittelt. Junge männliche Ratten von 40 bis 55 g (21 Tage alt) wurden kastriert. Diese Ratten wurde subkutan die Testlösung von 19-NTPA (19- Nortestosteronphenoxyacetat (17/5- Phenoxyacetyloxyöstr- 4-en-3-on) oder 19-NTPP (Kontrolle) (19- Nortestosteronphenylpr opionat (17β - Phenylpr opionyloxyöstr-4-en-3-on) in Sesamöl injiziert. Am nächsten Tage nach der letzten Injektion wurde das Körpergewicht der Ratten ermittelt, worauf die Ratten für Untersuchungen getötet wurden.

2. Ergebnisse

Körpergewicht und Organgewicht
Bemerkungen

V. Sem. = Vesicula seminalis.
V.Pros. = Ventrale Prostata.
L.ani. = Levator ani-Muskel.

Tabelle 1

	Gesamt	Zah	Er höhtes	Organgewich	V. Pros	(mg)
Verbindung	dosis,	der Rot	Körper		7,9
	mg	rVclL ten	gewicht		8,7
			g	V. Sem.	9,6	L.ani
Kontrolle*)		14	67,1	7,2	15,2	25,5
19-NTPA	0,075	7	73,9	8,5	20,9	35,5
	0,15	8	74,6	10,5	42,9	53,2
	0,3	8	81,8	17,5	71,6	74,2
	0,6	8	83,1	28,0	106,3	79,0
	1,2	8	86,1	65,5	125,3	89,3
	2,4	4	81,6	164,4	132,0	89,3
	4,8	8	84,9	277,7	8,4	99,7
	9,6	4	80,5	336,4	8,1	91,2
	19,2	4	79,4	432,1	9,6	101,9
19-NTPP	0,075	7	68,5	8,3	18,1	32,7
	0,15	8	73,2	8,6	43,0	40,0
	0,3	10	72,9	10,7	66,8	52,2
	1,2	9	79,2	27,4	105,3	82,7
	2,4	10	79,4	67,8	115,2	92,5
	4,8	10	85,0	143,4	103,6
	9,6	10	80,4	277,6	95,6
	19,2	4	79,1	366,3	109,9

Die pharmakologische Untersuchung von 17ß-Phenoxyacetyloxyöstr-4-en-3-on zeigt, daß es eine starke und langanhaltende anabolische Wirkung sowie einen günstigen therapeutischen Index und weitgehend ausgeschaltete nachteilige Nebenwirkungen aufweist.

*) Nur Sesamöl.

Die linearen Regressionsgleichungen nach den in
Tabelle 1 angegebenen Ergebnissen sind in Tabelle 2
genannt.

	Verbindung	Tabelle 2	Lineare Regressionsgleichung	44,12 log χ + 89,1
Index	19-NTPA	Dosis des linearen Teils (mg)	y =	44,67 log χ + 76,9
L.ani	19-NTPP	0,075 bis 1,2	y =	92,20 log χ+ 38,8
	19-NTPA	0,15 bis 2,4	y =	95,37 log x + 2,0
V. Pros:	19-NTPP	0,6 bis 9,6	y =	306,76 log χ+ 27,8
	19-NTPA	1,2 bis 9,6	y =	345,27 log χ-89,3
V.Sem.	19-NTPP	1,2 bis 19,2	y =
	2,4 bis 19,2

3. Schlußfolgerungen

19-NTPA hat etwa die doppelte relative anabolische und androgene Wirkung wie 19-NTPP und das gleiche Verhältnis von anabolischer und androgener Wirkung wie 19-NTPP.

II. Verabfolgung in Abständen von 2 Wochen
1. Methode .

Junge männliche Ratten, die 21 Tage alt waren, wurden kastriert und erhielten 5 Injektionen einer Lösung von 19-NTPA bzw. 19-NTPP in Sesamöl in Abständen von 2 Wochen zwischen den einzelnen Injektionen. Nach 10 Wochen wurden die Ratten getötet und zur Ermittlung des Organgewichts seziert.

2. Ergebnisse
Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 genannt.

35

40

45 gleichungen aus den Werten, die an den Dosispunkten 5,20 und 80 mg/kg ermittelt wurden, wie folgt erhalten:

V.Sem.	20	V. Pros.	19-NTPA	y =	1378,62 log	χ - 740,58
	19-NTPP	y =	1511,50 log	χ - 859,46
19-NTPA	y =	456,77 log	χ - 277,26
19-NTPP	y =	484,18 log	χ - 305,92

	Tabelle	Dosis mg/kg	Zahl der Ratten	3	Orgar V. Sem.	igewicht, V. Pros.	mg L.ani
	—.	7	8,7	6,4	99,3
Kontrolle*)	0,3125	7	12,5	8,5	246,5
	1,25	7	69,1	20,6	356,0
19-NTPA	5	7	227	40,9	447,1
	20	7	1065,5	320,0	436,9
	80	7	1885,9	592,0	410,6
	0,3125	7	11,5	9,0	200,7
	1,25	7	70,1	20,3	316,5
19-NTPP	5	7	170,1	27,5	423,0
	20	7	1180,0	340,5	413,0
	80	7	1985,0	620,0	380,8

*) Nur Sesamöl.

(1) Anabolische Wirkung

55

Für das Gewicht des Levator ani-Muskels wurde die lineare Regressionsgleichung aus den Werten erhalten, die an den Dosispunkten 0,3125, 1,25 und 5 mg/kg ermittelt wurden. Die Gleichungen lauten wie folgt:

19-NTPA y = 166,07 log χ + 333,89

19-NTPP y = 180,19 log χ + 297,52

(2) Androgene Wirkung

Für das Gewicht der Vesikula seminalis und der ventralen Prostata wurden die linearen Regressions-

(3) Schlußfolgerungen

l^l)-NTPA hat eine stärkere anabolische Wirkung (1,5- bis 2fach) als 19-NTPP bei Verabfolgung in Abständen von 2 Wochen, während die beiden Verbindungen im wesentlichen die gleiche androgene Wirkung haben. Die Verabfolgung von 19-NTPA in Abständen von 2 Wochen über einen langen Zeitraum hat somit zur Folge, daß die anabolische Wirkung von 19-NTPA stärker ist als die von 19-NTPP und daß das Verhältnis der anabolischen Wirkung zur androgenen Wirkung bei 19-NTPA höher ist als bei 19-NTPP.

III. Chronische Toxizität
1. Methode

Für die Versuche wurden 48 normale männliche S. P. F.-(specific pathogene free-(Ratten (SD-JCL-Stamm), die zu Beginn der Versuche 26 Tage alt waren, verwendet. Sie wurden in einem klimatisierten Raum in der S. P. F.-Umgebung gehalten und hatten ungehinderten Zugang zu sterilisiertem Futter und Wasser. Diese Tiere wurden in drei Gruppen von je 16 Ratten eingeteilt. Jeder Gruppe wurde subkutan eine Lösung von 19-NTPA bzw. 19-NTPP in Sesamöl in einer Dosis von 20 mg Wirkstoff/kg Körpergewicht zweimal wöchentlich für eine Dauer von 12 Wochen injiziert. Anschließend wurden die Tiere den verschiedenen Untersuchungen unterworfen.

2. Ergebnisse
a) Mortalität

Durch die Behandlung wurde keine Änderung der Mortalität verursacht.

b) Blutuntersuchung
Die folgenden Untersuchungen wurden vorgenom-

men:

1. Zählung der roten Blutkörperchen (R. B. K.)

2. 7-hlung der weißen Blut-

rperchen (W. B. K.)

(mit Sanborn-Former-Zählinstrument.)

'3. Hämoglobin (nach der
Sahli-Methode)

4. Hämatokrit (nach der
Wintrobe-Methode)

5. Gesamtcholesterin

6. Nicht an Protein gebundener
Stickstoff (N. P. N.)

7. Alkalische Phosphatase
(Alk.Phosph.)

8. Blutglukose

9. Gesamtprotein (T.Prot.) (mit einem Hand-Protein-Refraktometer)

10. Glutaminsäure-Oxalessigsäure-Transaminase (G. O. T.).

11. Glutaminsäure-Brenztraubensäure-Transaminase (G. P. T.)

12. Bromsulfophthalein-(B.S. P.-)Test.

(mit Autoanalysator)

(Reitman-

Frankel-

Methode)

Diese Untersuchungsergebnisse zeigten keine wesentlichen Unterschiede zwischen der 19-NTPA-Gruppe und der 19-NTPP-Gruppe.

c) Urinuntersuchung

d) Histologische Untersuchung

Kernmagnetische Resonanz (60 MHz; CDCl₃)

4,1

5,33

5,44

8,9
~9,23

2,5 bis 3,3 τ 5 H, Multiple«,

(IH, Single«, C₄-H) (IH, Triplett, C₁₇-H) (2 H, Single«, COCH₂O-)

CH,

6 H, Single«, C₁

CH_{3 #} (3 H, Single«, C₁₃-CH₃)

Die pharmazeutische Untersuchungvon(±)17^-Phenoxyacetyloxy-6,6-dimethylöstr-4-en-3-on wird nach der Methode vorgenommen, die im Beispiel 1 unter L, L, beschrieben ist. Das Körpergewicht und die Organgewichte sind nachstehend in Tabelle 4 angegeben.

Tabelle 4

Der Urin der Versuchstiere wurde mit Combistix-Reagenzpapierstreifen (Hersteller Arnes Company Inc., USA) auf Protein, Glukose und pH untersucht, jedoch wurden keine wesentlichen Unterschiede zwischen der Kontrollgruppe und der Testgruppe festgestellt.

30

An Herz, Lunge, Leber, Niere, Pankreas, Magen, Eingeweide, Knochenmark, Peyer-Haufen, Schilddrüse und Testis wurde nichts Ungewöhnliches festgestellt, während eine leichte Hypotrophie in Thymus, Lymphknoten, Milz, Hirnanhang und Nebennieren beobachtet wurde. Die Unterschiede in diesen etwas ungewöhnlichen Symptomen zwischen der 19-NTPA-Gruppe und der 19-NTPP-Gruppe waren jedoch unbedeutend.

e) Abschließende Bemerkungen

Aus diesen Ergebnissen ergibt sich, daß kein wahrnehmbarer Unterschied zwischen 19-NTPA und 19-NTPP hinsichtlich der chronischen Toxizität besteht, wenn die Verbindungen in der gleichen Dosis verabfolgt werden. Da jedoch 19-NTPA die doppelte myotrope Wirkung von 19-NTPP hat, ist zu folgern, daß 19-NTPA eine geringere chronische Toxizität hat als 19-NTPP.

Beispiel 2

Zu einer Lösung von 0,2 g 6,6-Dimethylöstr-4-en-3-on in 3 ml Pyridin werden 0,15 ml Phenoxyacetylchlorid gegeben. Das Gemisch wird über Nacht stehengelassen. Nach Zusatz von Wasser zur Reaktionslösung wird das Produkt mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird mit verdünnter Schwefelsäure, einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen und dann dehydratisiert. Der Äther wird abdestilliert. Als Rückstand verbleiben 0,18 g (±)17/?-Phenoxyacetyloxy-6,6-dimethylöstr-4-en-3-on in Form eines Öls; Infrarotabsorption: ν Si'? (cm"¹): 1735 (Ester), 1670 (α,/J-ungesättigtes Keton in 3-Stellung), 1600, 1495 (aromatischer Ring).

Verbindung	Dosis	Zahl der Ratten	Orga V. Sem.	ngewicht V. Pros.	-, mg L. ani
Kontrolle*)	—	14	7,2	7,9	25,5
19-NTPP	0,3 1,2 4,8	10 9 10	10,7 27,4 143,4	9,6 18,1 66,8	52,2 82,7 103,6
6-DMPA	0,3 1,2 4,8	7 7 7	10,5 52,0 216,0	11,5 61,0 125,0	80,0 109,0 133,6

*) Nur Sesamöl.

6-DMPA = ö.ö-Dimethyl-W-nortestosteronphenoxyacetat (17^-Phenoxyacetyloxy-6,6-dimethylöstra-4-en-3-on).

Zubereitung 1

17^-Phenoxyacetyloxyöstr-4-en-3-on 10 g

Gereinigtes Sesamöl zur Auffüllung auf 1000 ml

Zubereitung 2

17^-Phenoxyacetyloxyöstr-4-en-3-on 2 g

Gereinigtes Sesamöl zur Auffüllung auf 1000 ml

Zubereitung 3

17/S-Phenoxyacetyloxyöstr-4-en-3-on 15 g

Wasserfreies Chlorbutanol 20 g

Gereinigtes Sesamöl zur Auffüllung auf 1000 ml

Zubereitung 4

17/i-Phenoxyacetyloxyöstr-

4-en-3-on 25 g

Benzylbenzoat 150 g

Wasserfreies Chlorbutanol 20 g

Gereinigtes Sesamöl zur Auffüllung auf 1000 ml

109 549/527

Zubereitung 5

n^-Phenoxyacetyloxy-ojo-dimethylöstr-4-en-3-on 10 g

Wasserfreies Chlorbutanol 20 g

Gereinigtes Sesamöl zur Auffüllung auf 1000 ml

Claims

Patentansprüche:

1. 4-Ustren-3-on-17/S-ol-17-phenoxyacetate der allgemeinen Formel

OCOCH₂O <

20

2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

OH

worin jeder der Reste R¹ und R² ein Wasserstoffatom oder einen Methylresi bedeutet.

worin die Reste R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben, oder ihre Ketal- oder Enolderivate in an sich bekannter Weise mit einem Phenoxyacetylierungsmittel umsetzt.

3. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 zusammen mit pharmazeutisch verträglichen Trägern.