DE3225528C2 - 7-Acyl-ursodesoxycholsäuren und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents

7-Acyl-ursodesoxycholsäuren und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

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DE3225528C2
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Abstract

Neue 7-Acylderivate der Ursodesoxycholsäure werden beschrieben durch die Formel (I) (Formel I) in der R-CO der Rest einer linearen gesättigten oder ungesättigten Carbonsäure mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen oder der Rest einer Cycloalkancarbonsäure mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen in dem Cyalkanring ist. Die neuen Verbindungen sind nützlich in der Therapie von Gallensteinen, biliärer Diskinesie und Hypertriglyzeridämie.

Description

H3C
HO-
\/ H
in der R-CO der Oleoyl- oder Linoloylrest ist
2. Arneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch in einer üblichen pharmazeutischen Formulierung.
(D
25 30
40
50 55 60
65
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Derivate der Ursodesoxycholsäure und besonders 7-Acylderivate der Ursodesoxycholsäure der Formel J:
HO-
COOH
(D
in der R-CO der Oleoyl- oder Linoloyl-Rest ist.
Die Therapie von Gallensteinen mit Ursodesoxycholsäure ist heutzutage weit verbreitet (Nakagawa und Makino, Lancet 2, 367, 1977). Ursodesoxycholsäure hat sich als wirksamer erwiesen als sein Epimeres in der 7-Stellung, nämlich die Chenodesoxycholsäure, besonders wegen ihrer geringeren Empfindlichkeit gegen Inaktivierung der Hydroxygruppe in der 7-Stellung. Enzyme von bakteriellem Ursprung, die bei der intestinalen Stufe gegenwärtig sind (Ferrari et al., FEBS Lett. 75,176,1977), sind fähig, die Hydroxylgruppe in der 7-Stellung von Chenodesoxycholsäure, die durch Epimerisierung von Ursodesoxycholsäure gebildet wird, zu entfernen. Wegen dieser langsameren Inaktivierung als die Chenodesoxycholsäure kann Ursodesoxycholsäure in geringeren Dosierungen verabfolgt werden und wird besser vertragen. Weiter hat sich auf der Basis von Vergleichsstudien ergeben, daß seine klinische Antiiithiasis-Aktivität relativ geringer zu sein scheint als die von Chenodesoxycholsäure (Nakayama, Digestive Dis. Sc. 25,129,1980). Eine metabolische Inaktivierung vofcUrsodesoxycholsäure beim Menschen ist beschrieben worden, die vermutlich eine Oxidation zu einem 7-K.etoderivat umfaßt und die die Substanz im Laufe von 24 Stunden inaktiv macht (Fedorowski et al, Gastroenterologie 73. 1131. 1977).
D>e Möglichkeit, daß Ursodesoxycholsäure während einer längeren Zeitdauer in der 7-Stellung dehydroxyliert werden kann, kann die Bildung von Metaboliten einer hepatoxischen Aktivität (Sarva et al, Gastroenterologie 79,1980) und sogar Mutagene im Intestinum umfassen (Sauer et al, Zschr. Gastroenterol. 17,236,1979).
Es ist daher zur Erreichung einer lang anhaltenden Therapie von Gallensteinen wichtig, Derivate bereitzustellen, die ein kontinuierliches Rezyklisieren von Ursodesoxycholsäure erlauben und die die Möglichkeit einer Inaktivierung in der intestinalen Stufe vermindern.
Es wurde nun gefunden, daß die erfindungsgemäßen 7-AcyIderivate der Formel I und gemäß Anspruch 1, die im folgenden als UDC-7-Ester bezeichnet werden, gegenüber dieser Inaktivierung in einem Ausmaß beständig sind, das unvorhersehbar war und das eine signifikante Herabsetzung in den täglichen Dosen und/oder ein signifikantes Anwachsen in den Verabfolgungsintervallen erlaubt. Die erfindungsgemäßen Acylderivate der Formel I sind im wesentlichen frei von Toxizität bei Tieren und im Verlauf von Experimenten zur experimentellen Calculosis und haben eine Antiiithiasis-Aktivität gezeigt, die besonders in gewisser Hinsicht der Aktivität von Ursodesoxycholsäure wesentlich überlegen ist.
Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Arzneimittel zur Therapie der biliären Calculosis (Gallensteine) und der Diskinesie bereitzustellen.
Das Verfahren zur Herstellung der UDC-7-Ester der Formel I besteht in der selektiven Hydrolyse von 3,7-Di-
acylderivaten des Methylesters von Ursodesoxycholsäure der Formel II, in der R-CO die Bedeutung gemäß Anspruch I hat, unter alkalischen Bedingungen und gemäß dem nachstehenden Reaktionsschema:
COOCH3
H2O
OH"
(D
Die selektive Hydrolyse, wie vorstehend dargestellt, wird mit Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid :.n Lösungsmitteln ausgeführt, die aus einem Gemisch von niederen Alkoholen mit Wasser oder Methylcellosol ve mit Wasser oder analogen Gemischen bestehen.
Die Ausganger^zlerialien, nämlich die 3,7-DiacyIderivate der Formel II, werden durch Acylierung der Methylester von Ursodesoxychoisäure mit aktiven Derivaten der Säuren der Formel R-COOH, wie z. B. den Chloriden und den Anhydriden und einschließlich der gemischten Anhydride, vorzugsweise in der Gegenwart eines Säureakzeptors hergestellt. Ein besonders einfaches Verfahren zur Diacylierung, welches gute Ausbeuten ergibt, besteht in der Umsetzung der Methylester von Ursodesoxycholsäure mit den Acylchloriden oder -anhydriden in Pyridin.
Nach der selektiven Hydrolyse, ms oben gezeigt, werden die UDC-7-Ester der Fcsmel I isoliert und durch Kristallisation gereinigt oder, wenn sie bei Raumtemperatur flüssig sind, durch Säulenchromatographie, vorzugsweise Ober Siliziumdioxid, gereinigt.
Das Beispiel erläuert die Erfindung.
Beispiel
7-Oleoyl-Ursode«oxycholsäure (Formel I mit R = CH3-(CH2)7-CH = CH(CH2)7-)
a) Eine Lösung von 1 Millimol des Methylesters von Ursodesoxycholsäure in 2 ml Pyridin wird mit 2,5 MiHimol Oleinsäurechlorid behandelt. Das Gemisch wird unter Rückfluß 1 Stunde lang erwärmt, dann auf Eis gegossen, und es wird mit 1:1 HCl auf pH 1 angesäuert. Der Niederschlag wird mit CH2Cl7 extrahiert; das organische Lösungsmittel wird mit einer gesättigten Lösung von Natriumbicarbonat gewaschen und anschließend mit Wasser bis zu Neutralität. Die Lösung wird über Na2SO4 getrocknet, und dann wird im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz verdampft. Das so erhaltene Produkt, das aus dem Methylester von 3,7-DioleoyI-Ursodesoxycholsäure besteht, wird ohne weitere Reinigung für die folgende Umsetzung verwendet.
b) Eine Lösung von 1 Millimol des gemäß a) erhaltenen Dioleoylderivats in 4,5 ml Methanol wird zu 2,2 ml Wasser und 0,23 ml KOH in einer 50%igen wäßrigen Lösung hinzugefügt. Das Gemisch wird bei 50-6O0C in einer inerten Atmosphäre so lange gerührt, bis chromatographische Proben bestätigen, daß Hydrolyse eingetreten ist; das Methanol wird dann im Vakuum verdampft, der Rückstand wird auf pH 2 mit 1 :1 HCI angesäuert und dann mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird über Na2SO4 getrocknet und dann bis zur Trocknung verdampft. Das am Ende der Operation erhaltene Öl wird über Siliziumdioxid Chromatographien in dem Verhältnis 1 :20 unter Verwendung von Gemischen aus Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittel in einem Verhältnis von anwachsender Polarität von 9 : 1 bis 6 : 4.
Die nachstehende Tabelle 1 faßt die charakteristischen Daten der UDC-7-Ester der. Formel 1, die gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung erhalten wurden, zusammen; außerdem sind die entsprechenden Daten von Vergleichsverbindungen aufgeführt.
Tabelle 1
Verbindungen Fp0C Lösungsmittel
der Kristallisation 		Formel Analyse
bcf. % 		71.89
9.68
72.73
9.96
73.04
9.57		 gef. %
UDC-7-Acetat*)
UDC-7-Butyrat*)
UDC-7-Cyclopro-
pancarboxylat*)		 184-185°C
214-216°C		 Ethylacetat
Methanol		 C26H42O5
C28H46O5
C28H44O5 		C
H
C
H
C
H		 71.42
10.15
72.52
10.19
72.74
9.87
Fortsetzung
10 15 20
40
Verbindungen
Fp0C
Lösungsmittel der Kristallisation
Formel
Analyse ber. %
gef. %
UDC-7-Caprylat*) Öl UDC-7-Laurat*) Öl UDC-7-Oleat Öl UDC-7-Linoleat Öl
*) Vergleichsverbindung.
C 74.13
H 10.42
C 75.26
H 10.80
C42H70O5
C
H
C
H
76.83 10.98 77.06 10.70
74.00 10.79
74.70 11.12
77.08 11.01
77.12 10.83
Die vorstehend angegebenen UDC-7-Ester zeigen die folgendene NMR-Signale (in Pyridin mit TMS als interne Referenz):
3.55/3.60-4.05/4.15 (IH, m, CHOH);
4.75/4.80-5.25/5.30 (IH, m, CH-O-OC-R).
Das Oleat und das Linoleat zeigen zusätzlich Signale bei 5,27 bis 5,60 (2 H, m, CH=CH) bzw. bei 5,05 bis 5.75 (4 H, 2CH=CH).
Bei der Infrarotanalyse zeigen alle Verbindungen der Formel I eine Absorption bei 3540 und 3420 cm"', (OH), und bei 1720 cm"1 (verbreitertes Band: COOH, O-OC-R).
Um die Antilithiasis-Aktivität der Ursodesoxycholsäure und ihrer Derivate der Formel I zu bewerten, sind diese Substanzen auf einem Modelltier der Calculosis getestet worden. Der Test ist durchgeführt worden durch Hervorrufen von Calculosis durch eine Diät, die Lithiasis verursachte (Dam und Christensen, Acta Path. Microbiol. Scand. 30,236,1952) bei Verabfolgung über eine Periode von 53 Tagen zu Syrian Cricetidae. Ursodesoxycholsäure und ihre Derivate der Formel I sind in äquivalenten Dosen zu 0,2% Ursodesoxycholsäure verabfolgt worden. Am Ende der Behandlung sind die Tiere geschlachtet und das Aussehen der Galle ist klassifiziert worden als klar oder opaque, und das prozentuale Auftreten von Calculosis ist aufgezeichnet worden. Die experimeniellen Daten sind in der Tabelle 2 angegeben.
Tabelle 2 % der Diät Klare Galle Opaque Galle Calculi
— 10/25 (40%) 5/25 (20%) 10/25 (40%)
0.2 8/24 (33%) 12/24 (50%) 4/24(17%)
0.214 12/22 (44%) 6/22 (27%) 4/22 (18%)
Das Auftreten der Calculosis bei Cricetidae, behandelt mit einer lithogenischen Diät (eine Gruppe von 25 Tie 0.293 8/25 (32%) 11/25(44%) 6/25 (24%)
ren bei einer Behandlungsdauer von 53 Tagen) 0.236 4/24 (17%) 12724 (50%) 9/24 (38%)
0.335 18/25 (72%) 7/25 (28%) 0/25 (0%)
Kontrollen 0.336 14/25 (53Vo) 11/25 (44%) 0/25 (0%)
Ursodesoxycholsäure
(UDC)*)
UDC-Acetat*)
UDC-Laurat*)
UDC-Butyrat*)
UDC-Uleat
UDC-Linoleat
50 55 ·) Vergleichsverbindung.
Die Tiere, die mit Ursodesoxycholsäure oder seinen 7-Acylderivaten behandelt waren, haben keine signifikanten toxischen Effekte gezeigt, und die geringe Mortalität, höchstens 10% pro Gruppe, ist auflnfektionen zurückzuführen, die bei Experimenten dieses Typs häufig auftreten. Die Daten zeigen, daß Ursodesoxycholsäure ein wirksames Mittel ist, um Gallensteine zu verhindern, die durch eine lithogene Diät hervorgerufen werden. Auf der anderen Seite sind die 7-Acylderivate der Ursodesoxycholsäure, sowohl die Substanzen rail einem kurzkettigen Substituenten als auch die mit einem langkettigen Substituenten, gleich oder mehr aktiv; besonders die Derivate mit einem ungesättigten langkettigen Substituenten zeigen die Fähigkeit, Tiere gegen das Auftreten von Calculosis vollständig zu schützen.
as Die Toxizität von Ursodesoxycholsäure und ihrer 7-Acylderivate ist getestet worden bei schweizerischen männlichen und weiblichen Ratten mit einem Gewicht zwischen 30 und 35 g im Falle der männlichen Ratten und 24 bis 29 g im Faile der weiblichen Ratten. Ursodesoxycholsäure und ihre 7-Acylderivate sind gelöst in 0,5% CarboxymethylzeHulose verabfolgt worden. Steigende Dosen von 10 mg pro kg bis zu 2000 mg pro kg für jede
Substanz sind getestet worden. Nach der oralen Verabfolgung jeder Substanz sind die Tiere über einen Zeitraum von 10 Tagen beobachtet worden. Kein Todesfall konnte fürjede verabfolgten Dosen festgestellt werden, und die Tiere haben keine toxischen Symptome von irgendeiner Bedeutung gezeigt.
Es ist deshalb daraus zu schließen, daß das 7-Oleoyl- und 7-Linoloylderivat von Ursodesoxycholsäure eine signifikante antilithiasische Aktivität in dem Modell der Cricetidae mit einer Diät, welches biliäre Lithogenesis 's indiziert, aufweist. Diese Derivate zeigen keinerlei wesentliche Toxizität durch akute Verabfolgung in hohen Dosen DL50 größer als 2000 mg/kg), noch zeigen sie eine Toxizität während des Tests zur Verhinderung der Lithogenesis, wobei der Test als der subakuten Toxizität äquivalent angesehen werden kann.
Die Verbindungen der Formel I und gemäß Anspruch 1 können Patienten, die an biliärer Calculosis und an biliärer Diskinesie leiden in Dosen von 50 bis 500 mg und 1 bis 4 mal täglich verabfolgt werden. Die Art der Vcr- io abfolgung kann dieselbe sein, wie sie üblicherweise bei pharmazeutischen Formulierungen verwendet wird; besonders geeignet sind die Scherer-Kapseln.
Die üblichen inerten, pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel können bei den Arzneimitteln gemäß der vorliegenden Erfindung Verwendung finden.

Claims (1)

  1. IO 15 20
    COOH
    Patentansprüche: 1. 7-Acyl-ursodesoxycholsäuren der allgemeinen Formel (I)
    H3C CH3
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