DE2639600A1 - Neue 2,2-dimethylsteroide, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen - Google Patents

Neue 2,2-dimethylsteroide, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen

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DE2639600A1
DE2639600A1 DE19762639600 DE2639600A DE2639600A1 DE 2639600 A1 DE2639600 A1 DE 2639600A1 DE 19762639600 DE19762639600 DE 19762639600 DE 2639600 A DE2639600 A DE 2639600A DE 2639600 A1 DE2639600 A1 DE 2639600A1
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Robert Fournex
Lucien Dr Nedelec
Vesperto Torelli
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Description

Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E. Asamonn - Dr. R. Koenigsberger Dipl.-Phys. R. Holzbauer - Dipl.-Jng. F. Klir.gseisen - Dr. F. Zumstein jun.
PATENTANWÄLTE
TELEFON: SAMMEL-NR. 2253 41
TELEX 529979 TELEGRAMME: ZUMPAT
POSTSCHECKKONTO: MÜNCHEN 91139-809, BLZ 7OO1OO8O BANKKONTO: BANKHAUS H. AUFHÄUSER KTO.-NR. 397997, BLZ 700 306 OO
8 MÜNCHEN 2,
BRÄUHAUSSTRASSE 4
97/n
Cas 1700 D
ROUSSEL-UCLAF, Paris/Frankreich
Neue 2,2-Dimethylsteroide, Verfahren zu ihrer Herstellung und
pharmazeutische Zusammensetzungen
Die Erfindung betrifft die Verbindungen der Formel I
worin .
R^. ein Wasser stoff atom, einen Hydroxylrest oder einen Acyloxyrest -OCORp darstellt, wobei R2 einen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 17 Kohlenstoffatomen oder ein Wasserstoffatom darstellt,
Z ein Wasserstoffatom oder einen Rest -SCORo mit α-Konfiguration darstellt, wobei R- einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, und
der unterbrochene Strich im Ring bzw. Cyclus B eine gegebenenfalls in 6(7)-Stellung befindliche Doppelbindung anzeigt.
709809/122
Wenn R. einen Rest -OCORp darstellt, handelt es sich vorzugsweise um den Acyloxyrest, abgeleitet von einer aliphatischen oder cycloaliphatischen, gesättigten oder ungesättigen Säure, und insbesondere urn den Rest einer Alkansäure, wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure oder Undecylsäure, einer Cycloalkylcarbonsäure oder Cycloalkansäure, wie beispielsweise Cyclopropyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylcarbonsäure, Cyclopentyl— oder Cyclohexylessigsäure oder -propionsäure, der Benzoesäure, einer Phenyl alkansäure, wie Phenylessigsäure oder Phenylpropionsaure, und R3 stellt vorzugsweise einen Methyl- oder Äthylrest dar.
Die Erfindung betrifft insbesondere die Verbindungen der vorstehenden Formel I, worin Z ein Wasserstoffatom darstellt, diejenigen, für die der Ring B keine äthylenischen Unsättigungen aufweist, und diejenigen, für die der Ring B eine Doppelbindung in 6(7)-Stellung aufweist.
Unter den Verbindungen der Formel I seien ganz besonders die in den Beispielen beschriebenen Verbindungen genannt.
Die Verbindungen der Formel I besitzen interessanze pharmakologische Eigenschaften. Sie sind insbesondere Aldosteron-Antagonisten und erhöhen die wäßrige Natriumdiurese unter Beibehaltung von organischem Kalium. Sie können somit zur Bekämpfung der arteriellen Hypertension und der Herzinsuffizienzen eingesetzt werden.
Somit können die Verbindungen der Formel I als Arzneimittel verwendet werden, und insbesondere diejenigen, die der vorstehenden Formel I entsprechen, worin Z ein Wasserstoffatom darstellt, diejenigen, bei denen der Ring B keine äthyleni— sehe UnsSättigung aufweist, und diejenigen, bei denen der Ring B eine Doppelbindung in 6(7)—Stellung aufweist.
Unter den Verbindung der Formel I sei als Arzneimittel insbesondere das 2,2-Dimethyl-, 3y20-dioxo-21-hydroxy-pregn-4-en genannt.
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Die nützliche Dosierung variiert in Abhängigkeit von der zu behandelnden Erkrankung und dem Verabreichungswege, und sie kann beispielsweise 10 mg bis 1 g pro Tag beim Erwachsenen, oral verabreicht, betragen.
Die Verbindungen der Formel I werden buccal, rektal, transkutan oder intravenös verabreicht. Sie können in Form von Tabletten, umhüllten Tabletten, Oblaten, Kapseln, Granulaten, Emulsionen, Sirupen, Suppositorien und injizierbaren Lösungen und Suspensionen vorliegen.
Die Erfindung betrifft ebenfalls pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens eine Verbindung der Formel I als Wirkstoff enthalten.
Der Wirkstoff oder die Wirkstoffe können in üblicherweise bei diesen pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendete Excipienten eingearbeitet werden, wie beispielsweise Talkum, Gummi arabicum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, die wäßrigen oder nicht-wäßrigen Vehikel bzw. Träger, die Fette tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, die paraffinischen Derivate, die Glykole, die verschiedenen Netz—, Dispergier- oder Emulgiermittel und die Konservierungsmittel.
Die Erfindung betrifft ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der vorstehenden Formel I, worin Z ein Wasserstoffatom darsteltt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man das 3-Oxo-20,20-äthylendioxy-pregn-4-en der Formel II
II
der Einwirkung eines Methylhalogenids in Gegenwart eines basischen Mittels bei niedriger Temperatur unterwirft, so das 2,2-Dimethyl-3-oxo-20,20-äthylendioxy-pregn-4-en der Formel HE
1Ö9809/1229 ■
ο-
Ill
erhält, welches man der Einwirkung eines Entketalisierungsmittels unterwirft, um das 2,2-Dimethyl-3,20-dioxo-pregn-4-en der Formel I,
zu erhalten, und man dann gewunschtenfalls
entweder diese Verbindung der Formel I der Einwirkung von Bleitetraacetat unterwirft, um das 2,2-Dimethyl-3,20-dioxo-21-acetoxy-pregn7t4-en der Formel I„
zu erhalten, welches man gewunschtenfalls der Einwirkung eines Verseifungsmittels unterwirft, um das 2,2-Dimethyl-3,20-dioxo-21-hydroxy-pregn-4-en der Formel I_
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zu erhalten, welches man gewünschtenfalls der Einwirkung einer Säure der Formel R-CO-H oder eines funktioneilen Derivats dieser Säure unterwirft, wobei Rp ein Wasserstoff- atomι einen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 17 Kohlenstoffatomen darstellt, um eine Verbindung der Formel IQ
CH2OCOR2
1J)
zu erhalten,
oder diese Verbindung der Formel I. der Einwirkung eines Dehydrierungsmittels unterwirft, um das 2,2-Dimethyl-3,20-dioxo-pregna-4,6-dien der Formel !„
LE
zu erhalten, welches man gewünschtenfalls der Einwirkung von Bleitetraacetat unterwirft, um das 2,2-Dimethyl-3,20-dioxo-21-acetoxy-pregna-4,6-dien der Formel I_,
C-CH2OCOCET
zu erhalten, welches man gewünschtenfalls der Einwirkung eines Verseifungsmittels unterwirft, um das 3,20-Dioxo-21~ hydroxy-pregna-4,6-dien der Formel IG
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-CH2OII
zu erhalten, welches man gewünschtenfalls der Einwirkung einer Säure der Formel R2CO2H oder eines funktioneilen Derivats dieser Säure unterwirft, um eine Verbindung der Formel
C-CH2OCOH2
zu erhalten.
Die Erfindung betrifft ebenfalls ein Herstellungsverfahren, wie es vorstehend definiert wurde, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man darüber hinaus auf eine jede der Verbindungen der Formeln IE, I
IG und I„ eine Thioalkansäure der
Il
Formel R3CSH einwirken läßt, wobei R3 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, um die entsprechenden Verbindungen zu erhalten, die in 7a-Stellung einen SCOR3-ReSt aufweisen.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens arbeitet man wie folgt:
Das Methylhalogenid ist Methyljodid, und das basische Mittel ist ein Alkalialkoholat, wie Kalium-tert.-butalyt, wobei die Reaktion vorteilhafterweise in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, durchgeführt wird.
Das verwendete Entacetalisierungsmittel ist vorzugsweise
ein saures Agens, beispielsweise Chlorwasserstoffsäure,
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Schwefelsäure, Essigsäure, Citronensäure oder p-Toluolsul— fonsäure. Diese Entacetalisierung kann in einem oder in mehreren Lösungsmitteln, wie ein Alkohol, wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol, oder ein Keton, wie Aceton, durchgeführt werden.
Die Umsetzung mit dem Bleitetraacetat erfolgt in Gegenwart von Bortrifluorid-ätherat.
Das Verseifungsmittel ist vorzugsweise eine Alkalibase, wie Natronlauge, Kalilauge, Kaliumcarbonat oder Kaliumhydrogencarbonat, und die Verseifungsreaktion erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines niedrigen Alkohols, wie Methanol oder
Äthanol.
Das verwendete funktionelle Derivat der Säure ist vorzugsweise ein Halogenid der Säure, beispielsweise das Bromid
oder Chlorid, oder ein Anhydrid der Säure.
Das Dehydrierungsmittel ist vorzugsweise ein p-Benzochinonderivat, wie 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon oder Chloranilin.
Die Thioalkansäure der Formel R^COSH ist vorzugsweise eine Säure, worin der Rest R3 einen Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-
oder n-Butyl-Rest darstellt, und die Reaktion der Verbindungen, die eine äthylenische Unsättigung in 6(7)-Stellung aufweisen, mit der Thioalkansäure erfolgt vorzugsweise in
der Hitze in Methanol.
Das als Ausgangsverbindung verwendete 3-Oxo-20,20-äthylendioxy-pregn-4-en ist eine bekannte Verbindung; sie kann insbesondere nach dem Verfahren von J.J. Brown et coll., "Exp.", _18 (1962) 309 hergestellt werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie
jedoch einzuschränken.
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Beispiel 1
2,2-Dimethyl-3,20-dioxo-preqn-4-en
Stufe A: 2,2-Dimethyl-3-oxo-20,20-äthylendioxy-preqn-4-en
Man löst 8 g 3-Oxo-20,20-äthylendioxy-pregn-4-en [hergestellt nach der Methode von J.J. Brown et coil«, "Exp.", 18 (1962) 309] in einer Mischung aus 50 cm Tetrahydrofuran und 25 cm Methyljοdid auf.
Man kühlt die so erhaltene Lösung auf -60 C unter einer Stickstoffatmosphäre ab und rührt sie. Man gibt anschließend
eine Lösung von 12 g Kalium-tert.-butylat in 60 cm Tetrahydrofuran hinzu. Man rührt 45 Minuten bei -60 C und gießt die Reaktionsmischung in Eiswasser. Man extrahiert mit Äthylacetat und erhält so quantitativ das 2,2-Dimethyl-3-oxo-20,20-äthylendioxy-pregn-4-en vom F 182 bis 183°C (nach der Umkristallisation aus Äthylacetat).
Stufe B: 2,2-Dimethyl-3,20-dioxo-preqn-4-en
Man führt 3 g des in Stufe A erhaltenen Produkts in 50 cm der folgenden Mischung ein: 135 cm Essigsäure, 20 cm de-
3
stilliertes Wasser und 5 cm konzentrierte Chlorwasserstoffsäure. Man erhitzt die so erhaltene Mischung 1 Stunde auf 40 C, destilliert dann die Lösung auf ein kleines Volumen und verdünnt mit Wasser. Man extrahiert den öligen Niederschlag mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet und destilliert.
Man erhält nach der Reinigung durch Chromatographie auf Siliciumdioxydgel und Kristallisation 2,13 g 2,2-Dimethyl-3,20-dioxo-pregn-4-en vom F 160 C.
Beispiel 2
2,2-Dimethyl-3,20-dioxo-21-acetoxy-preqn-4-en
Man führt 1,65 cm Bortrifluorid-ätherat und dann 435 mg Bleitetraacetat, das mit etwa 10 % Essigsäure gesättigt ist, in eine Lösung von 300 mg 2,2-Dimethyl~3,20-dioxo-pregn-4-en,
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19 cm Benzol und 1 cm Methanol ein.
Man rührt die so erhaltene Mischung 4 Stunden bei Normaltemperatur, gibt 110 mg Bleitetraacetat hinzu und rührt 1 weitere Stunde. Man gießt in Wasser, extrahiert mit Äthylacetat, wäscht mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlosung, trocknet und destilliert unter vermindertem Druck zur Trockne. Man erhält so 170 mg 2,2-Dimethyl-3,20-dioxo-21-acetoxy-pregn-4-en vom F 144 C nach der Umkristallisation aus Isopropanol.
Beispiel 3
2,2~Dimethyl-3,20-dioxo-21-hydroxy-preqn-4-en
Man bringt durch Durchleiten von Stickstoff 2 g 2,2-Dimethyl-
3 3,20-dioxo-21-acetoxy-pregn-4-en in 40 cm Methanol zum Sieden, gibt zu der erhaltenen Lösung 0,5 g Kaliumhydrogencarbonat und
3
5 cm Wasser hinzu. Man erhitzt 1 Stunde unter Rückfluß. Nach der Verdünnung mit Wasser und Extraktion mit Methylenchlorid wäscht man, trocknet und destilliert die organische Phase. Man erhält so 1,27 g 2,2-Dimethyl-3,20-dioxo-21-hydroxy-pregn-4-en vom F 126 C nach der Umkristallisa" aus Methylenchlorid und tsopropyläther.
4-en vom F 126 C nach der Umkristallisation aus einer Mischung
Beispiel 4
2,2-Dimethyl-3,20-dioxo-preqna-4,6-dieri
Man führt 5,7 g p-Toluolsulfonsäure in 200 cm Benzol ein. Man
3
destilliert 100 cm Benzol ab und gibt 5,13 g des Produkts des Beispiels 1 und dann 4,25 g Dxchlordicyanobenzochxnon in drei Portionen unter Rückfluß hinzu. Man rührt l/2 Stunde unter Rückfluß.
Man kühlt ab, filtriert den erhaltenen Niederschlag und wäscht ihn mit Benzol. Die organische Phase wird mit Wasser, l/lOn-Natronlauge und dann mit destilliertem Wasser gewaschen und anschließend destilliert. Man erhält so ein rotes Öl, das man auf Siliciumdioxydgel chromatographiert.
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Man erhält 4,7 g des Produkts, das man aus Methanol umkristallisiert, wobei 2,52 g 2,2-Dimethyl-3,20-dioxo-pregna-4,6-dien vom F 165 C erhalten werden.
Beispiel 5 2,2-Dimethyl-3,20-dioxo-21-acetoxy-preqna-4,6-dien
Man führt 2,67 g des in Beispiel 4 erhaltenen Produkts in
3
150 cm Benzol ein und gibt anschließend zu der erhaltenen
3 3
Lösung 3,2 cm Methanol, 9,9 cm Bortrifluorid-ätherat und 4,83 g Bleitetraacetat hinzu.
Man rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur, gießt in eine wäßrige eisgekühlte Natriumbi-carbonatlösung, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet und destilliert.
Man erhält einen Rückstand, den man chromatographiert. Man isoliert nach der Kristallisation 1,83 g 2,2-Dimethyl-3,2O-dioxo-21-acetoxy-pregna-4,6-dien vom P 156 C.
Beispiel 6
2,2-Dimethyl-3,20-dioxo-21-hydroxy-preqna-4,6-dien
Man führt 1,64 g des in Beispiel 5 erhaltenen Produkts in
3
33 cm Methanol ein und erhitzt am Rückfluß. Man gibt eine
3 Lösung von 450 mg Kaliumhydrogencarbonat in 4,5 cm Wasser hinzu.
3 Man rührt 1 Stunde unter Rückfluß und gibt 0,5 cm Essigsäure hinzu. Man destilliert das Methanol ab, verdünnt mit Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Nach der Chromatographie auf Siliciumdioxydgel erhält man 1,25 g 2,2-Dirnethyl-3,20-dioxo-21-hydroxy-pregna-4,6-dien vom F 139 C.
Beispiel 7
2,2-Dimethyl-3,20-dioxo-7α-acetylthio-2l-hydroxy-preqn-4-en
Man erhitzt eine Mischung aus 4,2 g des in Beispiel 6 erhal-
3 3
tenen Produkts, 32 cm Methanol und 4 cm Thioessigsäure
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3 3 Stunden am Rückfluß, verdampft zur Trockne, nimmt in IO cm Methylenchlorid auf, gibt 40 cm Isopropyläther hinzu, konzentriert und kühlt ab. Man saugt die Kristalle ab und kristallisiert aus Isopropanol um. Man erhält 2,25 g der gewünschten Verbindung. F = 184°C, dann 2O5°C.[a]p° = -32°±1,5° (c = 0,8 %, CHCl3).
Analyse: C35H36O4S
Berechnet: C 69,41 H 8,39 S 7,41 %
Gefunden: 69,5 8,7 7,4 %
Beispiel 8
2, 2-Dirnethyl-3, 20-dioxo-21-propionyloxy-preqn-4-en
Man löst 1,5 g 2,2-Dimethyl-3,20~dioxo-21-hydroxy-pregn-4-enD
3
erhalten in Beispiel 3, in 6 cm Pyridin und gibt innerhalb 5 Minuten bei 20 C 0,74 cm Propionylchlorid hinzu. Man rührt 1 Stunde und 30 Minuten bei 20 C, verdünnt mit einer Mischung aus Eis und Wasser, extrahiert mit Äthylacetat, wäscht die organische Phase mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure, Wasser und Salzwasser, trocknet sie und verdampft zur Trockne. Man chromatographiert den Rückstand auf Siliciumdioxydgel unter Eluierung mit einer Benzol/Äthylacetat-Mischung (9/l) und erhält 1,53 g der gewünschten Verbindung, die aus Isopropyl— äther umkristallisiert werden kann. F = 114°C, [oc]D = 136° ± 2,5° (c = 1 %, CHCl3).
Analyse: Cp6H38O4
Berechnet: C 75,32 H 9,24 %
Gefunden: 75,4 9,1 %
Beispiel 9 Beispiel für pharmazeutische Zusammensetzunqen
Man stellt Tabletten mit 50 mg der Verbindung des Beispiels 3 als Wirkstoff her gemäß der folgenden Formulierung:
Verbindung des Beispiels 3, 50 mg
Excipient (Talkum, Stärke, Magnesiumstearat), quantum satis für eine Tablette.
709809/122 9 ■
Pharmakoloqische Untersuchung
Untersuchung der Anti-Aldosteron-Aktivität der Verbindung des Beispiels 3 an der Ratte
Man führt an männlichen Ratten des Stammes Sprague Dawley mit einem Gewicht von 180 g eine Suprarenal-Ektomie durch. Ausgehend von diesem Zeitpunkt erhalten die Ratten als Trinkwasser physiologisches Serum. Nach 4 Tagen v/erden die Tiere 16 Stunden nüchtern gehalten, während sie als Trinkwasser Wasser mit 5 % Glucose erhalten.
Die Verbindung wird oral nach 16 Std. in Form einer Suspension oder Lösung in 0,25 %-iger Carboxymethylcellulose verabreicht. 1 Stunde nach der Verabreichung erhalten die Tiere einerseits, intraperitoneal verabreicht in einer Menge von 5 ml pro loO g Körpergewicht,eine Überladung mit Salzwasser mit 9 % physiologischem Serum und andererseits 1 pg/kg Aldosteron-monoacetat in 2,5%-iger alkoholischer Lösung, subkutan verabreicht. Die Tiere werden in Diurese-Käfigen ohne Nahrung und Getränk während 4 Stunden gehalten. Nach dieser Zeit führt man eine erzwungene Miktion durch Druck auf die Blase durch. Man bringt das so erhaltene Urinvolumen auf 50 ml. Man bestimmt mit Hilfe eines Auto-Analysators das vorhandene Natrium und Kalium.
Die erhaltenen Ergebnisse, ausgedrückt als prozentuale Inhibierung der Aktivität von subkutan injiziertem 1 pg/kg Aldosteron-monoacetat auf das Verhältnis Natriumkonzentration
Kaliumkonz entration
der Ratte, die der Suprarenal-Ektomie unterworfen worden war, waren wie folgt:
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-
Verbindung des
Beispiels 3
\
t
i
■
• Oral verabreichte '·
! Dosis der
! Verbindung i
ί 2 mg/kg ' · :
i 5 rag/kg
ί .10 mg/kg j
'< . Prozentuale
ί . Inhibierung
j 17 $
39 $. \
\ 100 1P ' \
)
Die Ergebnisse zeigen, daß. die Verbindung des Beispiels 3 eine wesentliche Anti-Aldosteron-Aktivität bei buccaler Verabreichung aufweist.
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Claims (16)

Patentansprüche
1. Verbindungen der Formel I
OOCH2 R-j
(I)
worin
R. ein Wasserstoffatom, einen Hydroxylrest oder einen Acyloxyrest -OCOR2 darstellt, wobei R2 für einen Kohlenwasserstoff rest mit 1 bis 17 Kohlenstoffatomen oder ein Wasserstoffatom steht,
Z ein Wasserstoffatom oder einen Rest -SCOR,, mit α-Konfiguration darstellt, wobei R3 für einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, und
die gestrichelte Linie im Ring B die Gegebenenfalls-Anwesenheit einer Doppelbindung in 6(7)-Stellung anzeigt.
2. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, worin Z ein Wasserstoffatom darstellt.
3. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 2, worin der Ring B keine äthylenische Unsättigung aufweist.
4. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 2, worin der Ring B eine Doppelbindung in 6(7)-Stellung aufweist.
5. 2,2-Dimethyl-3,20-dioxo-pregn-4-en.
6. 2,2-Dimethyl-3,20-dioxo-21-acetoxy-pregn~4-en. 7·. 2,2-Dimethyl-3, 20-dioxo-21-hydroxy-pregn-4-en.
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8. 2,2-Dimethyl-3,20-dioxo-pregna-4,6-dien.
9. 2,2-Dimethyl-3,20-dioxo-21-acetoxy--pregna-4,6-dien.
10. 2,2-Dimethyl-3,20-dioxo-21-hydroxy-pregna~4,6-dien.
11. 2, 2-Dimethyl-3,20--dioxo-7α-acetylthio-21-hydroxy-pregn-4-en.
12. 2, 2-Dimethyl-3,20-dioxo-2l-propionyloxy-pregn-4-en·
13. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, worin Z ein Wasserstoffatom darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man das 3-Oxo~20,20-äthylendioxy-pregn-4-en der Formel II
(II)
der Einwirkung eines Methyihaiogenids in Gegenwart eines basischen Mittels bei niedriger Temperatur unterwirft, so das 2,2-Dimethyl-3-oxo-20,20-äthylendioxy-pregn-4-en der Formel III
(III)
erhält, welches man der Einwirkung eines Entketalisierungsmittels unterwirft, um das 2,2-Dimethyl-3,20-dioxo-pregn-4-en der Formel I
709809/1229 .
zu erhalten, und man dann gewunschtenfalls
entweder diese Verbindung der Formel I der Einwirkung von Bleitetraacetat unterwirft, um das 2,2-Dimethyl-3,20-dioxo-21-acetoxy-pregn-4-en der Formel Iß
Il
C-CHo OCOCH,
H3O--
zu erhalten, das man gewunschtenfalls der Einwirkung eines Verseifungsmittels unterwirft, um das 2,2-Dimethyl-3,2O-dioxo-21-hydroxy-pregn-4-en der Formel Ic
C-CH2OH
H3C-'
(In)
zu erhalten, welches man gewunschtenfalls der Einwirkung
einer Säure der Formel RpCOpH oder eines funktioneilen Derivats dieser Säure unterwirft, v/obei Rp ein Wasserstoffatom oder einen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 17 Kohlenstoffatomen darstellt, um die Verbindung der Formel Iß
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C-CK2OGOH2
zu erhalten,
oder diese Verbindung der Formel I der Einwirkung eines Dehydrierungsmittels unterwirft, um das 2,2-Dimethyl-3,20-dioxo-pregna-4,6-dien der Formel I„
zu erhalten, welches man gewünschtenfalls der Einwirkung von Bleitetraacetat unterwirft, um das 2,2-Dimethyl-3,20-dioxo-21-acetoxy-pregna-4,6-dien der Formel Ip
C-CII2OCOCII5
zu erhalten, welches man gewünschtenfalls der Einwirkung eines Verseifungsmittels unterwirft, um das 3,20-Dioxo-21-hydroxy-pregna-4,6-dien der Formel I„
709809/1229
C-CII2OH
zu erhalten, welches man gewünschtenfalls der Einwi-rkung einer Säure der Formel R„COpH oder eines funktioneIlen Derivats dieser Säure unterwirft, um eine Verbindung der
Formel I
C-CH2OCOH2
H5C-'
zu erhalten.
14. Verfahren gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß man des weiteren auf eine jede der Verbindungen der Formeln
, I-, IG und O
It
eine Thi ο a Ik an säure der Formel
o-CSH einwirken läßt, wobei R3 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, um die entsprechenden Verbindungen zu erhalten, die in 7a-Stellung einen SCOR^-Rest aufweisen.
15. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1, gegebenenfalls zusammen mit üblichen Träger- und/oder Hilfsstoffen, enthalten.
16. Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff 2,2-Diraethyl-3,20-dioxo-2l-hydroxy-pregn-4-en ist.
709809/1229
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