DE2336431C2 - 1.3-oxygenierte 8 alpha-Östratriene, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents

1.3-oxygenierte 8 alpha-Östratriene, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

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DE2336431C2
DE2336431C2 DE2336431A DE2336431A DE2336431C2 DE 2336431 C2 DE2336431 C2 DE 2336431C2 DE 2336431 A DE2336431 A DE 2336431A DE 2336431 A DE2336431 A DE 2336431A DE 2336431 C2 DE2336431 C2 DE 2336431C2
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Description

15 hydriert und die Methyläther in 13-Stellung spaltet oder
b) ein 3-Hydroxy-8«-östra-13J(10)-trien-17-on mit Bleiteu-aacylat oxydiert, das Reaktionsprodukt in Gegenwart einer starken Säure umlagert und gegebenenfalls anschließend, je nach der letztlich gewünschten Bedeutung von X und R1 die 17-Ketogruppe reduziert oder die 17-Acylgruppe abspaltet und/oder freie Hydroxygruppen verestert
worin X ein Sauerstoffatom oder die Gruppierung
20
O— R2
und R', R2 ein WasserstofFatom oder einen Acyl- jo res! mit 1-15 Kohlenstoffatomen bedeuten.
2. Arzneimittel auf der Basis einer Verbindung gemäß Anspruch 1.
3. Verfahren zur Herstellung vom 1.3-oxygenier-'■:n 8a-Östratrienen der allgemeinen Formel 1 J5
R1 — O
R' —O
40
(D
worin R1 und X die oben angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
a) ein Östra-oligo-en der allgemeinen Formel II
R1 —O
R1' — O
(II)
Die vorliegende Erfindung betrifft die in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstände.
Als Acylreste kommen solche von organischen Carbonsäuren mit ί —15 Kohlenstoff atomen in Frage.
Beispielsweise seien folgende Carbonsäuren genannt: Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Capronsäure, önanthsäure, Caprylsäure, Pelargonsäure, Caprinsäure, Undecylsäure, Laurinsäure, Tridecylsäure, Myristinsäure, Pentadecylsäure, Trimethylessigsäure, Diäthylessigsäure, tert.-Butylessigsäure und Benzoesäure.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine günstige dissoziierte pharmakologische Wirksamkeit auf. Aufgrund der stark vaginotropen und schwach uterotropen Wirkung sind sie bevorzugt zur Behandlung von Frauen in der Postmenopause geeignet. So können sie zur Behandlung von östrogenmangelerscheinungen eingesetzt werden, bei denen eine zentral gesteuerte Wirkung auf den Uterus vermieden werden soll, eine Wirkung auf die Vagina jedoch erwünscht ist. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind ferner auch als Zwischenprodukte für die Herstellung pharmakologisch wertvoller Steroide brauchbar.
Die günstige östrogene Dissoziation zwischen vaginotroper und uterotroper Wirkung läßt sich zum Beispiel im Sialinsäuretest an der Maus nachweisen. So weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen, wie in Tabelle 1 am Beispiel der bekannten östrogene 1.3.5(10)-Ostratrien-3.17/?-diol (I) und 1.3.5(10)-Östratrien-13.17/?-triol (II) und der neuen Steroide
1.3.170-Triacetoxy-8«-östra-13S( 10)-
trien(lll), 1 J-Diacetoxy-ea-östra-1.3.5( 10)-trien-
170-01 (IV), 1 J-Diacetoxy-8«-östra-1 3.5( 10)-trien-
17-on(V), 13- Dihydroxy-8«-östra-1.3.5( 10)- trien-
17-on (VI) und ö()in-lJ.17^-trio] (VII)
worin R1' eine Methylgruppe darstellt und X die oben angegebene Bedeutung hat und A... B eine Einfach- oder Doppelbindung darstellt,
60 gezeigt wird, einen Dissoziationsquotienten auf, der den der Standardverbindung (I) weit übertrifft und der bei den neuen Steroiden der allgemeinen Formel I auch günstiger liegt als bei der bekannten Verbindung II.
Die in Tabelle 1 angegebenen Schwellenwerte wurden im üblichen Allen-Doisy-Test an Ratten ermittelt.
Tabelle 1
Nr. Name Schwellenwert [mg] Dissoziations ρ.ο.
quotient (Q)
S. C. ρ,ο. S. C. 1,0
I 1.3.5(1 OKJstratrien-
3,!7/?-djol 0,0005 0,05-0,1 1,0
Π 1.3.5(10)-Ostratrien- 3,9
III 1.3.17/?-Triacetoxy-8<r- '
östra-1.3.5(10)-trien 0,03 3,7 4,4
IV 1.3-Diacetoxy-8a-östra-
l.3.5(10)-trien-17/?-ol 0,03 6,4
V 1 J-Diacetoxv-Sa-östra-
1.3.5(10)-trien-17-on 0,03 0,03-0,1 4,1
VI 1 J-Dihydroxy-Sor-östra-
1.3.5(10)-trien-17-on 0,1 3,8 10,0
VII 8<r-Östra-1.3.5(10)-trien-
1.3.l7/?-lriol
Der Sialinsäuretes. wird wie folgt durchgeführt:
Die Mäuse werden ovarektorrsiert. Ab dem !0. Tag nach der Kastration erhalten die Tiere einmal täglich 3 Tage lang die zu testende Substanz. Am 4. Tag werden die Tiere getötet. Vagina und Uterus werden sofort herauspräpariert und zur Hydrolyse in ein Reagenzglas eingewogen. Die Bestimmung der Sialinsäure (SA) erfolgt nach Svennerholm (Biochem. Biophys. Acta 24 [1957], 604). Es werden die dosisabhängige Zunahme der Organgewichte von Vagina und Uterus sowie die Abnahme des Sialinsäuregehaltes bestimmt, aus denen die relative Wirkung'.'tärke der zu testenden Substanz im Vergleich zur Standardsubstanz östradiol (I) ermittelt werden. Die relativen Wirksamkeiten werden ins Verhältnis gesetzt und ergeben den Dissoziationsquotienten Q. Für die Standardverbindung östradiol ist Q= 1. Verbindungen mit Q> 1 sind relativ vaginotrop, mit Q< 1 sind relativ uterotrop.
Die Erfindung betrifft demnach auch Arzneimittel, die &x-östratriene der allgemeinen Formel I als Wirkstoff enthalten.
Die Herstellung der Arzneimittelspezialitäten erfolgt in üblicher Weise, indem man die Wirkstoffe mit den in der galenischen Pharmazie gebräuchlichen Trägersubstanzen, Verdünnungsmitteln, Geschmackskorrigentien usw. in die gewünschte Applikationsform, wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Lösungen usw., überführt. Die Wirkstoffkonzentration in den so formulierten Arzneimitteln ist abhängig von der Applikationsform. So enthält eine Tablette vorzugsweise 0,01 bis 10 mg; Lösungen zur parenteralen Applikation enthalten 0,1 bis 20 mg/ml Lösung.
Die Dosierung der erfindungsgemäßen Arzneimittel kann sich mit der Form der Verabfolgung und der jeweiligen ausgewählten Verbindung ändern. Darüber hinaus kann sie sich nach dem jeweilig Behandelten ändern. Im allgemeinen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in einer Konzentration verabfolgt, die wirksame Ergebnisse bewirken kann, ohne irgendwelche nachteilige oder schädliche Nebenwirkungen zu verursachen; so werden sie zum Beispiel in einer Dosishöhe verabfolgt, die im Bereich von ungefähr 0,02 mg bis ungefähr 20 mg liegt, obgleich unter Umständen Abänderungen vorgenommen werden können, so daß eine Dosishöhe von mehr als 20 mg, zum Beispiel bis zu 50 mg verwendet wird. Jedoch wird eine Dosishöhe im Bereich von ungefähr 0,05 mg bis ungefähr 5 mg vorzugsweise verwendet.
Die Herstellung der neuen Verbindungen erfolgt nach an sich bekannten Verfahren.
Die Hydrierung der östra-oligo-ene der Formel II kann beispielsweise durch katalytische Hydrierung erfolgen. Als Katalysatoren kommen unter anderen Schwermetallkatalysatoren, wie Palladium, gegebenenfalls auf Trägern, wie CaIc iumcarbonat, Aktivkohle oder Bariumsulfat verteilt, oder Raney-Nickel in Frage.
Die Oxydation mit Bleitetraacetat und die anschließende Umlagerung in Gegenwart von Säuren ist für 3-Hydroxy-8«-östra-13.5( 10)-triene literaturbekannt, konnte jedoch auf die entsprechenden 3-Hydroxy-8oc-
r> östratriene nicht übertragen werden (Rufer et al„ Liebigs Ann. Chem., 752 [1971], 5). Im Gegensatz zu Rufer et al. gelingt die Durchführung der Reaktion dann, wenn die Oxydation mit Bleitetraacylat in üblicher Weise durchgeführt wird, die Reaktion jedoch schon
jo nach kurzer Zeit, zum Beispiel nach drei Minuten, abgebrochen wird. Daran schließen sich .dann Aufarbeitung und Umlagerung in bekannter Weise an.
Eine 17-Ketogruppe kann anschließend reduziert werden, wozu mehrere an sich bekannte Verfahren
4-, bereitstehen.
Die Reduktion kann durch Umsetzung mit Wasserstoff in Gegenwart eines üblichen Katalysators, wie zum Beispiel Raney-Nickel in Benzol erfolgen. Außerdem kann der Wasserstoff aus Metallhydriden auf die
γι 17-Ketogruppe übertragen werden. Als Wasserstoffdonatoren haben sich insbesondere komplexe Hydride, wie zum Beispiel Natriumhydridoborat, Lithiumhydridoaluminat, Natriumhydridotrimethoxoborat, Lithiumhydridotri-tert.-butoxoaluminat usw. bewährt.
Freie Hydroxygruppen können anschließend verestert und die veresterte 17-Hydroxygruppe kann in die freie 17-Hydroxygruppe überführt werden.
Die Veresterung in 1- und 3-Stellung erfolgt vorzugsweise mit Pyridin/Säureanhydrid bei Raumternperatur.
Zur Veresterung der 170-Hydroxygruppe in 13-Diestern läßt man auf das Steroid beispielsweise Säureanhydride in Gegenwart starker Säuren, wie p-Toluolsulfonsäure, Perchlorsäure oder Pyridin/Säureanhydrid in der Wärme einwirken. Die letztgenannten Methoden können auch benutzt werden, um die freie Trihydroxy-Verbindung unmittelbar in das Triacylat zu überführen. Aus den Triacylaten können durch schonen-
de partielle Verseifung die 1- und die 3-OH-Gruppe freigesetzt werden.
Die Ätherspaltung wird nach an sich bekannten Methoden durchgeführt. Beispielsweise genannt seien die Spaltung mit Pyridinhydrochlorid oder Pyridin/konzentrierter Salzsäure bei erhöhter Temperatur (180—2200C) oder mit Halogenwasserstoffsäuren in Gegenwart von niederen Carbonsäuren bei Temperaturen unter 1500C.
3-Hydroxy-8«-östra-135(10)-trien-17-one sind literaturbekannt Die anderen Ausgangsverbindungen können, wie am Beispiel von 13-Dimethoxy-13.5(10).8.14-östrapentaen-17-on (A), ^-Dimethoxy-U/J-acetoxy-135(10).8.14-östrapentaen (B) und 13-Dimethoxy-17/?- acetoxy-13.5(10).8-östratetraen (C) beschrieben, hergestellt werden.
A) 13-Dimethoxy-13 3{ 10).8.14-östrapentaen-17-on
Zu einer Suspension von 17 g Mg-Spänen in 15 ml abs. THF gibt man eine Spur Jod und 2 ml Äthylbromid und leitet nach Erwärmen auf 500C langsam bis zum TemperaturabfaU auf Raumtemperatur Vinylchlorid ein. Während des Einleitens tropft man 250 m'; abs. 1HF zu. In diese Vinylgrignardlösung tropft man bei 200C die Lösung von 52,4 g 6.8-Dimethoxytetralon in 84 ml abs. THF und 82 ml abs. Benzol langsam ein und läßt über Nacht im Kühlraum unter N2 stehen. Nach Erwärmen auf Raumtemperatur gibt man den Ansatz in die Mischung von 84 ml Eisessig und 350 ml Eiswasser, rührt 30 Minuten nach, trennt die wäßrige Phase ab und extrahiert mit Benzol nach. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit NaHCO3-Lösung und Wasser neutral gewaschen und getrocknet In diese Lösung oer Vinolverbindung gibt man 38 g 2-Methyl-cyclopentandion-(13) und 160 mg Kaliumhydroxid (pulv.) zu, engt auf die Hälfte ein, tropft vorsichtig 170 ml Methanol zu und erwärmt 3 Stunden unter N2 zum Sieden. Man läßt auf Raumtemperatur abkühlen, verdünnt mit Äther und entfernt das überschüssige 2-Methylcyclopentandion-(13) durch Extraktion mit 10%iger Natronlauge. Nach Neutral« .ischen mit Wasser, Trocknen und Eindampfen wird aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 66 g
13-Dimethoxy-8.14-seco-133( 10).9{ 11 )-östratetraen-14.17-dion; Schmelzpunkt 87/88 - 89° C.
Eine Lösung von 69 g ^-Dimethoxy-S.H-seco-13.5(10).9(ll)-östratetraen-14.17-dion in 940m! dest. Benzol wird mit 3 g p-ToluolsuIfoiisäure versetzt und 20 Minuten zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlen wird mit kalter NaHCCh-Lösung extrahiert, mit Wasser neutral gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisation aus Aceton/Hexan über Kohle erhält man 60 g rac.-13-Di- methoxy-135( 10J.8.14-östrapentaen-17-on; Schmelzpunkt 120-121°C
B) O-Dimethoxy-^-acetoxy-1 3.5(10).8.14-östrapentaen
Eine Lösung von 60 g rac.-13-Dimethoxy-13.5(10).8.14-östrapentaen-17-on in 2,41 Methanol und 1,0 1 THF wird bei Raumtemperatur tangsam mit 6,0 g NaBH4 versetzt und 30 Minuten unter N2 bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird mit Eisessig neutralisiert, eingeengt, in Äther aufgenommen, mit gesättigter NaCI-Lösung neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 140 ml Pyridin gelöst, die Lösung mit 80 ml Essigsäureanhydrid versetzt und 1 Stunde bei 8O0C unter N2 gerührt. Nach Abkühlen wird in Eiswasser gegeben, der Niederschlag abfiltriert und in Äther aufgenommen. Die ätherische Lösung wird mit gesättigter NaCI-Lösung neutralgewaschen, getrocknet und eingedampft. Die Umkristallisation aus Methanol über Kohle liefert 01,0 g rac.-13-Dimethoxy-l7/3-acetoxy-1.3.5(tO),8,l4-östrapentaen;
Schmelzpunkt 122-124° C.
C) ^-Dimethoxy-nß-acetoxy-13.5( 10).8-östratetraen
in 700 mg rac.-13-Dimethoxy-17j3-acetoxy-13.5(10).8.-14-östrapentaen in 10 ml dest THF werden über 200 mg Pd/CaCC>3 (5%ig) bei Raumtemperatur unter Normaldruck bis zur Aufnahme von 46,6 ml H2 hydriett Nach Abfiltrieren vom Katalysator, Trocknen und Eindampfen erhält man aus Methanol 447 mg rac.-13-Dimeth- oxy-170-acetoxy-133{ 10).8-östratetraen; Schmelzpunkt 111/112-113° C.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden sowohl als Racemate als auch als Enantiomere erhalten. Es ist für den Fachmann offensichtlich, daß die Racemate durch Trennverfahren wie sie allgemein für die Trennung optischer Antipoden bekannt sind, in die Enantiomeren aufgetrennt werden können. Die Erfindung schließt also Racemate und Enantiomere ein.
Beispiel 1
a) rac-O-Dimethoxy-ea-östra-13.5(10)-trien-17-on
03 g rac.-13-Dimethoxy-135(10).8.14-östrapentaen-17-on in 50 ml THF werden in Gegenwart von 0,15 g Palladium/CaCOs (5%ig) innerhalb 17 Stunden bei Raumtemperatur unter 50 atü H2-Druck hydriert. Danach wird vom Katalysator abfiltriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand aus Isopropyläther umkristallisiert. Man erhält 40 mg. Schmelzpunkt 158-160° C.
b) rac-13.170-Triacetoxy-8«-östra-13.5(10)-trien
Eine Mischung von 1 g rac-13-Dimethoxy-17j3-acet-
->xy-8«-östra-13.5(10)- trien und 10 g Pyridin-hydrochlorid wird unter N2 und Rühren für 3 Stunden auf 2000C
Jj erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Schmelze in 50 ml Pyridin gelöst und mit 5 ml Essigsäureanhydrid 1 Stunde bei Raumtemperatur unter N2 gerühr:. Nach dem Fällen in Eiswasser wird abfiltriert und aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird durch Gradientenchromatographie (Methylenchlorid/Aceton = 9+1) gereinigt Man erhält 930 mg. Schmelzpunkt 146/147 - 1480C.
Bei Einsatz von Capronsäureanhydrid bzw. Caprylsäureanhydrid anstelle von Essigsäureanhydrid werden erhalten:
rac.-O.^/J-Tris-hexanoyloxy-eÄ-östra-
1.3.5(10)-trien,
rac-13.17/?-Tris-octanoyloxy-8«-östra-1.3.5(10)-trien,
B e i s ρ i e 1 2
a) rac-1 J-Dimethoxy-170-acetoxy-8«-östra-13,5(10)-trien
ai) 61 g rac.-13-Dimethoxy-17jS-ac"itoxy-13.5{10).8.-14-östrapentaen in 400 ml Benzol werden in Gegenwart von 14 g Raney-Nickel innerhalb 17 Stunden bei Raumtemperatu unte·· 50 atü H2-Druck hydriert.
Danach wird vom Katalysator abfiltriert, das Filtrat
eingedampft und der Rückstand aus Methanol über Kohle umkristallisiert. Man erhält 50 g. Schmelzpunkt 136- 138° C.
a2) 100 mg rac-1.3-Dimethoxy-17/?-acetoxy-1.3.5-(10).8-östratetraen werden in 1,4 ml dest. THF über 30 mg Pd/CaCC>3 (5%ig) unter Normaldruck bei Raumtemperatur hydriert bis kein Wasserstoff mehr aufgenommen wird. Nach Filtration und Eindampfen erhält man aus Methanol 44 mg. Schmelzpunkt 126/130-1310C.
b) rac-1 J-Dimethoxy-ea-östra-1.3.5{ 1O)-trien-170-ol
4,5 g rac-1.3-Dimethoxy-17j9-acetoxy-8;*-östra-1.3.5-(lO)-trien werden in 100 ml Methanol mit 13 ml wäßriger Pottasche-Lösung (10%ig) durch l,5stündiges Erhitzen zum Rückfluß unter N2 verseift. Nach Abkühlen wird mit Eisessig vorsichtig neutralisiert, im Volumen auf die Hälfte eingeengt, in Eiswasser/NaCl Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und der Filterrückstand in Methylenchlorid aufgenommen. Die Substanzlösung wird mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser neutral gewa-) sehen, getrocknet und eingeengt. Das Konzentrat wird mit Methylenchlorid über 400g Silkagel (+10% Wasser) filtriert. Die substanzhaltigen Fraktionen werden vereinigt und vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 7 g 10/?-Acetoxy-8\ östra-1.4-dien-3.17-dion als
in öl.
Eine Suspension von 13,0 g 10/J-Acetoxy-8a-östra-1.4-dien-3.17-dien in 125 ml Essigsäureanhydrid wird tropfenweise mit 0,7 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt,
ii wobei die Substanz langsam in Lösung geht. Dann wird der Ansatz in die lOfache Menge Eiswasser gegeben, dem 7 g Natriumcarbonat zugesetzt werden, es wird 1 Stunde gerührt und dann abfiltriert. Der gewaschene und getrocknete Rückstand wird aus Methanol umkri-
U"w G'JigC-r *
β ■♦«■■κ1""
Durch Umkristallisation von 500 mg aus Methanol erhält man 330 mg. Schmelzpunkt 153/153,5 - 154° C.
[λ]: =+89α (CHCl31C=O1S).
n-k.il. 7~ C „ U r»,»1, „. ,., L. . WO
B e i s ρ i e 1 3 2 >
rac-1.3- Diacetoxy-eot-östra-1.3.5( 10)-trien-I7-on
Eine Mischung von 25 g Pyridin-Hydrochlorid und 2,5 g 1.3-Dimethoxy-8*-östra-1.3.5(10)-trien-17-on wird jo unter N2 und Rühren 3 Stunden auf 200°C erhitzt. Nach Abkühlen, Zugabe von 120 ml Pyridin und 12 ml Essigsäureanhydrid und 1 Stunde Rühren bei Raumtemperatur wird die Lösung in Eiswasser/NaCl gegeben, 1/2 Stunde gerührt, abfiltriert und aufgearbeitet. Das r, Rohprodukt (2,5 g) wird durch Gradientenchromatographie (60 g SiO2; Methylenchlorid/10% Aceton) gereinigt. Man erhält nach Umkristallisation aus Methanol 710 mg. Schmelzpunkt 179 - 180,5° C.
40
Beispiel 4
1J- Diacetoxy-ea-östra-1.3.5( 10)-trien-17-on
Zu einer Suspension von 42 g 3-Hydroxy-8«-östra-13.5(10)-trien-17-on in 500 ml Eisessig werden 120 g Bleitetraacetat gegeben, dann wird 3 Minuten bei Raumtemperatur unter Feuchtigkeitsabschluß gerührt und danach der Ansatz in 600 ml Eiswasser gegossen. Beispiel 5
1.3.170-Triacetoxy-8A-östra-1.3.5( 10)-trien
Eine Lösung von 6 g 1 J-Diacetoxy-eÄ-östra-l3.5(10)-trien-l 7-on in 240 ml Methanol und 100 ml THF wird bei Raumtemperatur langsam mit 600 mg NaBH4 versetzt und 30 Min '.'en unter N2 bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird mit Eisessig neutralisiert und gemäß Beispiel 5 acetyliert und aufgearbeitet Ausbeute 4,8 g. Schmelzpunkt 149/150 - 151°C. [«]i°- +4,2° (CHCI3, C= 0,5).
Beispiel 6
! .3.17-Tris-hexanoyloxy-8«-östra-13.5( 10)-trien
Die Lösung von 450 mg 8*-östra-1.3.5(10)-trien-1.3.17/?-triol in 3 ml Pyridin wird mit 1,5 ml Capronsäureanhydrid versetzt und unter Stickstoff 5 Stunden auf 90°C erhitzt. Danach wird in Eiswasser gegossen, etwas Methanol zugegeben und 1 Stunde gerührt, um überschüssiges Anhydrid zu zersetzen. Es wird in Äther aufgenommen, die ätherische Lösung mit verdünnter Schwefelsäure, Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält nach chromatographischer Reinigung über Kieselgel 320 mg.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. 1.3-Oxygenierte 8o-Östratriene der allgemeinen Formel I
R1 —O
(D
IO
DE2336431A 1973-07-13 1973-07-13 1.3-oxygenierte 8 alpha-Östratriene, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel Expired DE2336431C2 (de)

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