Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia 1,3 utlenionych 8 a-estratrienów. Zwiazki te przedstawione wzorem ogólnym 1, w którym X oznacza atom tlenu lub ugrupowanie o wzo¬ rze 2, R1 i R3 oznaczaja atom wodoru, reszte acylo- 5 wa, alkilowa, cykloalkilowa lub nasycona reszte he¬ terocykliczna zawierajaca atom tlenu, R2 oznacza nizsza grupe alkilowa, R4 oznacza atom wodoru. Jako reszty acylowe stosuje sie reszty kwaso¬ we, fizjologiczne przyswajalne. Korzystnymi kwa- 10 sarni sa kwasy organiczne karboksylowe i kwa¬ sy sulfonowe o ilosci atomów wegla 1 — 15, na¬ lezace do szeregu alifatycznego, cykioalifatyczne¬ go, aromatycznego, aromatycznoalifatycznego lub heterocyklicznego. Kwasy te moga byc nasycone 15 i/lub wielozasadowe i/lub podstawione w zwy¬ kly sposób. Jako podstawniki stosuje sie na przy¬ klad grupy alkilowe, grupy hydroksylowe, grupy alkoksylowe, grupy ketonowe lub grupy amino¬ we lub atomy chlorowca. 20 Na przyklad stosuje sie nastepujace kwasy kar¬ boksylowe: kwas mrówkowy, kwas octowy, kwas propionowy, kwas maslowy, kwas izomaslowy, kwas walerianowy, kwas izowalerianowy, kwas ka- pronowy, kwas enantowy, kwas kaprylowy, kwas 25 pelargonowy, kwas kaprynowy, kwas dekanokar- boksylowy, kwas laurynowy, kwas dodekariokar- boksylowy, kwas mirystynowy, kwas tetradekano- karboksylowy, kwas trójmetyloóctowy, kwas dwuetylooctowy, kwas Ill-rzed.-butyloóctowy, 30 kwas cyklopentylooctowy, kwas cykloheksyloocto- wy, kwas cykloheksanokarboksylowy, kwas feny¬ looctowy, kwas jedno-, dwu- i trój-chlorooctowy, kwas aminooctowy, kwas dwuetyloaminooctowy, kwas piperydynooctowy, kwas morfolinooctowy, kwas mlekowy, kwas bursztynowy, kwas adypino¬ wy, kwas benzoesowy, kwas nikotynowy, kwas izonikotynowy, kwas furanokarboksylowy-2. Jako kwasy sulfonowe stosuje sie na przyklad kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy, kwas (3-chloroetanosulfonowy, kwas butanosulfo- nowy, kwas cyklopentanósulfonowy, kwas cyklo- heksanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas p-chlorobenzenosulfono- wy, kwas N, N-dwumetyloaminosulfonowy, kwas N, N-dwuetyloaminosulfonowy, kwas N, N-dwu/ P-chloroetylo/-aminosulfonowy, kwas N, N-dwu- izobutyloaminosulfonowy, kwas N, N-dwubutylo- aminosulfonowy, kwas pirolidynosulfonowy, kwas piperydynosulfonowy, kwas piperazynosulfonowy* kwas N-metylopiperazynosulfonowy i kwas mor- folinósulfonowy. Resztami alkilowymi R1 lub R3 moga byc korzy¬ stnie nizsze reszty alkilowe o 1 — 5 atomach we¬ gla, które moga byc podstawione w zwykly spo¬ sób lub rozgalezione. Przykladowo podstawnikami moga byc atomy chlorowca lub grupy nizsze al¬ koksylowe. Szczególnie korzystne sa grupy mety¬ lowe lub etylowe. Grupami cykloalkilowymi moga byc na przy- 9155991559 3 klad grupy o 3' — 8 atomach wegla, z których korzystna jest grupa cyklopentylowa. Nienasyconymi resztami heterocyklicznymi, za¬ wierajacymi atom tlenu moga byc reszty, które wywodza sie ze zwiazków heterocyklicznych o co najmniej jednym atomie tlenu w pierscieniu i które sa maksymalnie uwodornione w pierscieniu zawierajacym atom tlenu, jak reszta tetrahydro- furylowa i reszta tetrahydropiranylowa, z których korzystna jest reszta tetrahydropiranylowa. Podstawnikami R2 sa nizsze grupy alkilowe, zwlaszcza grupa metylowa, etylowa, propylowa i grupa butylowa. Korzystnymi resztami sa: grupa metylowa lub grupa etylowa. Zwiazki wedlug wynalazku wykazuja korzyst¬ ne zdysocjowane dzialanie farmakologiczne. Na podstawie silnego dzialania na pochwy i slabego na macice nadaja sie one korzystnie do leczenia kobiet w okresie przekwitania. I tak mozna je stosowac do leczenia zjawiska braku estrogenów, w których nalezy omijac centralnie kierowane dzialanie na macice, dzialanie na pochwe jest je¬ dnakze pozadane. Zwiazki wedlug wynalazku sa w dalszym ciagu równiez uzyteczne jako produ¬ kty posrednie do wytwarzania farmakologicznie cennych steroidów. Najkorzystniejsza estrogenowa dysocjacje moz¬ na wykazac na przyklad w próbie sprawdzajacej kwas sialinowy na myszy. I tak zwiazki wedlug wynalazku, jak to jest pokazane w tablicy I, na przykladzie znanych estragenów 17 a-etynylo-estra- trieno-1, 3, 5 (10)-diolu-3, 17 0 (1) i estratrieno -1, 3, 5 (10)-diolu-3, 17 p (3) i nowych steroidów 1, 3, 17 B-trójace.toksy-8 a-estratrienu-1, 3, 5(10) (4), l,3-dwuacetoksy-8 a-estratrieno-l,3,5(10) -olu-17 B (5), l,3-dwuacetoksy-8 a-estratrien-1, 3, 5(10)-onu- -17(6), l,3-dwumetoksy-8 a-estratrien-1, 3, 5(10)- -onu-17 (7), l,3-dwucyklopentyloksy-8 a-estratrien- -1, 3, 5(10)-onu-17 (8),l,3-dwuhydroksy-8 a-estra¬ trien-1, 3, 5(10)-onu-17 (9), l,3-dwumetoksy-17B-ety- 4 nylo-8 a-estratrien-1, 3, 5(10)-olu-17 13 (10), 1,3-dwu- acetoksy-17 a-etynylo-8 a-estratrien-1, 3, 5(10)-olu- -17 B (11) i l,3-dwumetoksy-8 a-estratrien-1, 3, 5(10)- -olu-17 B (12), wykazuja iloraz dysocjacji, który przewyzsza znacznie iloraz zwiazków standardo¬ wych. Próbe sprawdzajaca kwas sialinowy wykonuje sie w nastepujacy sposób: Myszy poddaje sie wycieciu jajników. Od 10-go dnia po kastracji zwierzeta otrzymuja raz dzien¬ nie w ciagu 3 dni badana substancje. W 4-tym dniu zwierzeta sie zabija. Pochwe i macice wy- preparowuje sie natychmiast i odwaza do hydro¬ lizy w probówce. Oznaczenie kwasu sialinowego wykonuje sie wedlug Svennerholma (Biochem. Biophys. Acta 24, 604 (1957). Oznacza sie przyrost ciezaru organu pochwy i macicy zaleznie od da¬ wki, jak tez ubytek zawartosci kwasu sialinowe¬ go, z których uzyskuje sie wzgledna sile dziala¬ nia substancji poddanej badaniu w porównaniu do substancji standardowej estradilu (3). Wzgle¬ dne dzialanie wstawia sie do stosunku i daja one stopien dysocjacji Q. Dla zwiazku standardowego estradiolu Q= l. Zwiazki o Q1 sa wzglednie dzialajace na pochwe , o Q<1 sa wzglednie dzia¬ lajace na macice. Wartosci progowe podane w tablicy 1 uzyskano w zwyklej próbie sprawdzajacej Allen-Doisy na szczurach. Dozowanie srodków leczniczych zawierajacych zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalaz¬ ku moze sie zmieniac z postacia aplikowania i z kazdorazowym zwiazkiem wybranym. Ponadto moze sie ono zmieniac wedlug leczonego kazdora¬ zowo. Na ogól zwiazki wedlug wynalazku apli¬ kuje sie w stezeniu, które moze spowodowac sku¬ teczne wyniki bez wywolywania jakichkolwiek nie¬ korzystnych lub szkodliwych dzialan ubocznych; i tak aplikuje sie je w dawce wielkosci, która Nr 1 3 4 6 7 8 9 11 12 Nazwa 17a - etynylo-estratrieno-l,3,5(10) diol-3,17? estratrieno-l,3,5(10)-diol-3,17P 1,3,170 - trójacetoksy-8a-estratrien- -1,3,5(10) 1,3 - dwuacetoksy - 8a - estratrien-1, 3,5(lO)-ol-170 1,3 - dwuacetoksy-8a-estratrien-l,3, /10-on-17 1,3 - dwumetoksy-8a-estratrien-l,3, /10-on-17 1,3 _ dwucyklopentyloksy-8a-estra- -trien-l,3,5(10)-on-17 1,3 - dwuhydroksy-8a-estratrien-l, 3,5(10)-on-17 1,3 - dwumetoksy - 17a-etynylo-8a- -Gstratrien-l,3,5(lO)-ol-170 1,3 - dwuacetoksy - 17a-etynylo-8a- -estratrien-l,3,5(10)-ol-17p 1,3 - dwumetoksy-8a-estratrien-l,3, (10)-ol-17P TABLICA Wartosc I progowa mg podskórnie 0,0003 0,0005 0,03 0,03 0,03 0,1-0,3 0,1 0,1 0,003 0,1-0,3 doustnie 0,01 0,05-0,1 0,03-0,1 0,3 0,3 0,1 ' Ilosc dysocjacji podskórnie 0,4 1,0 4,0 7,0 4,0 2,3 3,2 3,2 1,8 2,5 doustnie 0,8 1,0 3,7 6,0 2,0 2,3 2,0 2,3 BI Wi kó O0( 3Q( 33 33 33 L-C )02 L-C 50 60. 6591559 miesci,sie w zakresie okolo 0,02 mg do okolo 20 mg, chociaz niekiedy' mozna dokonac zmiany tak, ze wielkosc dawki stosuje sie jako równa wiecej niz mg, na przyklad az do 50 mg. Stosuje sie jed¬ nakze przewaznie wielkosc dawki w zakresie o- 5 kolo 0,05 mg do okolo 5 mg. Zwiazki o wzorze ogólnym 1 wytwarza sie w ten sposób, ze estra-oligo-en o wzorze ogólnym 3, w którym Rj, R2 i X maja wyzej podane znacze¬ nie i A...B stanowi wiazanie pojedyncze, lub pod- 10 wójne, uwodarnia sie. Uwodornienie estra-oligo-enów o wzorze 3 mo¬ ze zachodzic na przyklad przez uwodornienie ka¬ talityczne. Jako katalizatory wymienia sie miedzy innymi katalizatory metali ciezkich jak pallad, 15 ewentualnie osadzone na nosnikach jak weglan wapnia, wegiel aktywny lub siarczan baru lub nikiel Raneya. Podczas uwodorniania moze ewen¬ tualnie obecna w czasteczce grupa weglowodoro¬ wa R4 o znaczeniu nienasyconej grupy weglowo- 2o dorowej przedstawiaja zwiazki ostatecznie zada¬ ne, to jest celowe przede wszystkim wykonac u- wodornienie zwiazkqjy o wzorze 3, z X o zna¬ czeniu atomu tlenu i potem przeprowadzic reakcje zwiazkiem metaloorganicznym,w którym organi- 25 czna reszta R4 oznacza nienasycona grupe weglo- . wodorowa. 1 17-ketogrupe mozna nastepnie zredukowac jed¬ nym ze znanych ogólnie sposobów. Redukcja moze zachodzic przez reakcje z wodo- 30 rem w obecnosci na przyklad niklu Raneya w benzenie. Poza tym wodór mozna wprowadzic do 17-ketogrupy z wodorków metali. Jako donory wodoru stosuje sie w szczególnosci kompleksowe wodorki, jak na przyklad borowodorek sodu, gli- 35 nowodorek litu, trójmetyloksyborowodorek sodu, kompleks wodorku litu z tris-III-rzed.-butoksy- glinianem itd. Redukcje mozna równiez przeprowadzic zwia¬ zkiem metaloorganicznym, w tórym reszte orga- 40 niczna stanowi R4. Moze to byc halogenek alki- lomagnezowy, jak na przyklad bromek metylo- magnezowy lub jodek metylomagnezowy, haloge¬ nek alkenylomagnezowy i / lub halogenek alkeny- locynkowy, jak na przyklad bromek winyloma- 45 gnezowy lub bromek allilomagnezowy, halogenek alkinylomagnezowy, jak bromek etynylomagnezo- wy, bromek propynylomagnezowy lub bromek propynylocynkowy lub acetylenek metalu alkali¬ cznego, jak acetylenek potasu. Zwiazek metalo- 50 organiczny zastosowany jako srodek redukujacy mozna wytworzyc równiez in situ i wprowadzic do reakcji z 17-ketonem o wzorze 3. I tak na przyklad mozna wprowadzic alkin, chloroalkin lub alkadiin i metal alkaliczny do reakcji metalo- 55 organicznych zwiazków alkinylowych z ketonem w odpowiednim rozpuszczalniku, korzystnie w 0- becnosci III-rzed-alkanolu lub amoniaku, ewentu¬ alnie pod podwyzszonym cisnieniem. Redukcje mozna równiez tak wykonac, ze obe- 60 cne w produkcie wyjsciowym grupy estrowe zo¬ staja zachowane. Z drugiej strony wydzielone podczas redukcji grupy hydroksylowe w poloze¬ niu 1-i/lub 3-moga ulec selektywnemu reacylowa- niu. 65 3 - hydroksy - 8a - estratrien - l,3,5(10)-ony-17 sa' znane z i literatury. Inne zwiazki wyjsciowe moz- zna wytworzyc, jak opisano na przykladzie 1,3- -dwumetoksy-estrapentaen-1,3,5(10),8, 14-onu-17,1,3- -jdwumetoksy-17 fr acetoksy-estrapentaonu - 1,3,5(10), 8,14, i l,5-dwumetoksy-17 P-acetoksy-estratetraenu- -1,3,5(10),8. Otrzymywanie 1,3 - dwumetoksy - estrapentaen-1, 3,5(10),8,14-onu-17 Do zawiesiny zlozonej z 17 g wiórków magnezo¬ wych w 15 ml absolutnego tetrahydnofuranu (THF) dodaje sie sladowa ilosc jodu i 2 ml bromku ety¬ lu i po ogrzaniu do temperatury 50°C wprowadza powoli chlorek winylu az do spadku temperatu¬ ry do temperatury pokojowej. Podczas wprowa¬ dzania chlorku winylu wkrapla sie 250 ml abso¬ lutnego THF. Do roztworu winylowego zwiazku Grignarda wkrapla sie powoli w temperaturze °C roztwór 52,4 g 6,8-dwumetoksytetralonu w 84 ml absolutnego THF i 82 ml absolutnego benzenu i odstawia na noc w chlodnym pomieszczeniu w atmosferze azotu. Po ogrzaniu do temperatury po¬ kojowej dodaje sie mieszanine zlozona z 84 ml kwasu octowego lodowatego i 550 ml wody z lo¬ dem, miesza dalej w ciagu 30 minut, oddziela fa¬ ze wodna i poddaje ekstrakcji benzenem. Polaczone ekstrakty organiczne przemywa sie roztworem NaHC03 i woda do odczynu obojetnego i suszy. Do tego roztworu zwiazku winylowego do¬ daje sie 38 g 2-metylo.-cyklopentanodionu-l,3 i 160 mg wodorotlenku potasu (sproszkowanego), zateza do polowy, wkrapla ostatecznie 170 ml metanolu i ogrzewa w ciagu 3 godzin do wrzenia w atmosfe¬ rze N2. Schladza sie do temperatury pokojowej, rozciencza eterem i usuwa nadmiarowy 2-metylo- cyklopentanodion-1,3 przez ekstrakcje 10-procento- wym lugiem sodowym. Po przemyciu woda do od¬ czynu obojetnego, suszeniu i zatezeniu przekrysta- lizowuje sie z etanolu. Otrzymuje sie 66 g 1,3-dwu- metoksy - 8,14 - seko-estratetraen - 1,3,5(10),9(11) - -dionu-14,17 o temperaturze topnienia 87/88-89°C. Roztwór 69 g l,3-dwumetoksy-8,14-seko-estratetra- eno-l,3,5(10),9(ll)-dionu-14,17 w 940 ml destylowa¬ nego benzenu zadaje sie 5 g kwasu p-toluenosulfo- nowego i ogrzewa do wrzenia w ciagu 20 minut. Po schlodzeniu poddaje sie ekstrakcji zimnym roz¬ tworem NaHC03, przemywa woda do odczynu obo¬ jetnego i suszy. Po przekrystalizowaniu z miesza¬ niny acetonu i heksanu nad weglem otrzymuje sie 60 g racemicznego 1,3-dwumetoksy-estrapentaen-l, 3,5(10)-8,14-onu-17 o temperaturze topnienia 120- -121°C. Otrzymanie 1,3-dwumetoksy p-acetoksy-estrapen- taenu-l,3,5(10)8,14. Roztwór 60 g racemicznego 1,3-dwumetoksy-e- strapentaen-l,3,5(10),8,14-onu-17 w 2,4 ml metanolu i 1,01 THF zadaje sie powoli w temperaturze po¬ kojowej 6,0 g NaBH4 i miesza w ciagu 30 minut w atmosferze N2. Zobojetnia sie kwasem lodowa¬ tym, zateza, pochlania w eterze, przemywa do od¬ czynu obojetnego nasyconym roztworem NaCl, su¬ szy i zateza. Pozostalosc rozpuszcza sie w 140 ml pirydyny, roztwór zadaje 80 ml bezwodnika kwa¬ su octowego i miesza w ciagu 1 godziny w tem¬ peraturze 80°C w atmosferze N2. Po schlodzeniun §59 8 wprowadza sie do wody z lodem, odsacza osad i pochlania w eterze. Roztór eterowy przemywa do odczynu obojetnego nasyconym roztworem NaCl, suszy i zateza. Po, przekrystalizowaniu z metano¬ lu nad weglanem otrzymuje sie 61,0 g racemicz- 5 nego 1,3-dwumetoksy-17§-acetoksy-estrapentaenu-1, 3,5(10),8,14 o temperaturze topnienia 122 — 124°C. Otrzymanie 1,3 - dwumetoksy - 17(3-acetoksy-es- tratetraenu-l,3,5(10),8. 700 g racemicznego l,3-dwumetoksy-170-acetok- 10 syestrapentaenu -1,3,5(10)8,14 w 10 nip. destylowa¬ nego THF uwodarnia sie nad 200 g Pd (CaC03)-5 procentowy) w temperaturze pokojowej pod nor¬ malnym cisnieniem az do pochloniecia 46,6^ ml H2. Po odsaczeniu katalizatora, suszeniu i zateze- 15 niu otrzymuje sie z metanolu 447 mg racemiczne¬ go l,3-dwumetoksy-17|3-acetoksy - estratetraenu-1, 3, 5(10),8 o temperaturze topnienia 111/112-113°C. Przy zastosowaniu 2-etylo-cyklopentanodionu-l,3, ewentualnie 2-propylocyklopentanodionu-l,3, i dal- W szej przeróbce wedlug wyzej opisanych sposobów, otrzymuje sie l,3-dwumetoksy-18-metylo-estrapen- taen-l,3,5(10),8,14-on-17 ewentualnie 1,3-dwumetok- sy-18-etylo-estrapentaen-l,3,5(10),8,14-on-17 i 1,3- -dwumetoksy - 17|3-acetoksy-18-metylo-estrapenta- 25 en-l,3,5(10),8,14 ewentualnie 1,3 - dwumetoksy - 17|3- -acetoksy-18-etylo - estrapentaen-l,3,5(10),8,14 i 1,3- -dwumetoksy - 17P-acetoksy-18-metyloestratetraen -1,3,5(10),8, ewentualnie l,3-dwumetoksy-17ft-aceto- ksy-18-etylo-estratetraen-l,3,5(10),8. 30' Nastepujace przyklady sluza do objasnienia wy¬ nalazku. Zwiazki wedlug wynalazku otrzymuje sie zarówno jako racematy, jak równiez jako ena- ncjomery. Racematy mozna rozdzielic sposobami rozdzielania, jakie sa one znane ogólnie do roz- 35 dzielania antypodów optycznych, na enancjomery. Wynalazek wiec obejmuje racematy i enacjomery. Przyklad I. Otrzymywanie racemicznego 1,3- -dwumetoksy-8a-estratrien-l,3,5(10)-onu-17. 40 0,3 g racemicznego 1,3-dwumetoksy-estrapentaen- -l,3,5(10)-8,14-onu-17 w 50 ml THF uwodarnia sie w obecnosci 0,15 g palladu (CaC03) (5 procentowy) w ciagu 17 godzin w temperaturze pokojowej pod ci¬ snieniem 50 atn H2. Potem odsacza sie od kata- 45 lizatora, przesacz zateza i pozostalosc przekrysta- lizowuje z eteru izopropylowego. Otrzymuje sie 40 mg produktu o temperaturze topnienia 158- 160°C. Przyklad II. Otrzymywanie racemicznego 1, 50 3-dwumetoksy-17p-acetoksy - 8 a- estratrienu-1,3,5 (10). 61 g racemicznego l,3-dwumetoksy-17p-acetoksy- -estrapentaenu-l,3,5(10),8,14 w 400 ml benzenu u- wodarnia sie w obecnosci 14 g nikj.u Raneya w cia- 55 gu 17 godzin w temperaturze pokojowej pod ci¬ snieniem 50 atn H2. Potem odsacza sie od kata¬ lizatora, przesacz zateza i pozostalosc przekrysta- ljzowuje z metanolu nad weglem. Otrzymuje sie 50 g produktu o temperaturze topnienia 136 — eo ^13S°C. 100 mg racemicznego l,3-dwumetoksy-17fJ-ace- toksyestratetraenu-1,3,5(10),8 uwodarnia sie w 1,4 ml destylowanego THF nad 30 mg Pd (CaC03) (5 procentowy) pod cisnieniem normalnym w tern- 95 peraturze pokojowej az wodór przestanie byc po¬ chlaniany. Po odsaczeniu i zatezeniu otrzymuje sie z metanolu 44 rag produktu o temperaturze tppnienia 126/130 — 131°C. Podobnie otrzymuje sie racemiczny 1,3-dwume- toksy-17P - acetoksy-18-metylo-8a-estratrien - 1,3, (10), racemicz,ny l,3-dwumetoksy-17P-acetoksy-18- -etylo-8Gt-estratrien-l,3,5(10). Przyklad III. Otrzymywanie racemicznego l,3,17(3-trójacetoksy-8a-estratrienu-l,3,5(10). Mieszanine zlozona z 1 g racemicznego 1,3-dwu- metoksy-17fr-acetoksy-8a-estratrienu - 1,3,5(10) i 10 g chlorowodorku pirydyny ogrzewa sie w atmo¬ sferze N2 z mieszanina w ciagu 3 godzin w tem¬ peraturze 200°C. Po ochlodzeniu rozpuszcza sie stop w 50 ml pirydyny i miesza w ciagu 1 go¬ dziny w temperaturze pokojowej w atmosferze N2 z 5 ml bezwodnika kwasu octowego. Po wytra¬ ceniu w wodzie z lodem odsacza sie i przerabia. Produkt surowy oczyszcza sie za pomoca chro¬ matografii róznicowej (chlorek metylenu) aceton = 9 + 1. Otrzymuje sie 930 mg produktu o tempera¬ turze topnienia 146/147 —. 148°C. Podobnie otrzymuje sie: l,3,17|3-trójacetoksy-18- -metylo-8a-estratrien-l,3,5(10), racemiczny 1,3,17(3- trójacetoksy-18-etylo-8a-estratrien-l,3,5(10). Przy zastosowaniu bezwodnika kwasu kaprono- wego ewentualnie bezwodnika kwasu kaprylowe¬ go w miejscu bezwodnika kwasu octowego otrzy¬ muje sie: racemiczny l,3,17B-trójkaproiloksy-8a-es- tratrien - 1,3,5(10), racemiczny l,3,17|3-trójkaprylo- iloksy-8a-estratrien-l,3,5(10). Przyklad IV. Otrzymywanie racemicznego 1, 3 - dwumetoksy - 8a - estratrien-l,3,5(10)-olu-17|l 4,5 g racemicznego l,3-dwumetoksy-17|3-acetok- sy-8a-estratrienu-l,3,5(10) w 100 ml metanolu zmy- dla sie 13 ml wodnego roztworu potazu (10 pro¬ centowy) przez 1,5 godzinne ogrzewanie do wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna w atmosferze N2. Po ochlodzeniu zobojetnia sie ostroznie kwasem octo¬ wym lodowatym, zateza do polowy objetosci, wy¬ traca w roztworze: woda z lodem/Nad i przera¬ bia. Otrzymuje sie 4,1 g surowego produktu. Przez przekrystalizowanie 500 mg z metanolu otrzymuje sie 330 mg produktu o temperaturze topnienia 153/153,5 — 154°C. Podobnie otrzymuje sie: racemiczny 1,3-dwume¬ toksy-18-metylo - 8a-estratrien - l,3,5(10)-ol-17|3, racemiczny 1,3-dwumetoksy - 18 - etylo - 8a-estra- trien-l,3,5(10)-ol-17fr Przyklad V. Otrzymywanie racemicznego 1, 3 - dwumetoksy-17P-acetoksy - 8a-estratrienu-l,3,5 (10) Roztwór 60 mg racemicznego l,3-dwumetoksy-8 ml THF zadaje sie w temperaturze pokojowej po¬ woli 60 mg NaBH4 i miesza w ciagu 30 minut w atmosferze N2 w temperaturze pokojowej. Zobo¬ jetnia sie kwasem octowym lodowatym, zateza, pochlania w eterze, przemywa do odczynu oboje¬ tnego nasycoriym roztworem NaCl, suszy i odpa¬ rowuje. Pozostalosc rozpuszcza sie w 1 ml piry-915 9 dyny, roztwór zadaje sie 0,5 ml bezwodnika kwa¬ su potowego i utrzymuje w ciagu 1 godziny w temperaturze 8Q°C w atmosferze N2. Po ochlodze¬ niu wprowadza sie do wpdy z lodem, osad od¬ sacza i pochlania w eterze. Roztwór eterowy prze- 5 mywa sie do odczynu obojetnego nasyconym roz¬ tworem NaCl, suszy i odparowuje. Wykrystali¬ zowanie z metanolu nad weglem daje 42 mg pro¬ duktu o temperaturze topnienia 131 — 134°C. Przyklad VI. Otrzymywanie racemicznego 1, 3 - dwumetoksy - 17a-etynylo - 8a-estratrien - 1,3, (10)-olu-17P. 1,2 g III-rzed. butylanu potasu (10 milimoli), 2,5 ml III-rzed.^butanolu i 20 ml absolutnego THF 15 umieszcza sie w autoklawie, plucze azotem i na¬ pelnia acetylenem do cisnienia 4,5 atn. Po uply¬ wie 30 minut dodaje sie 740 mg racemicznego 1, 3 - dwumetoksy-8a-estratrien - l,3,5(10)-onu-17 w 5 ml absolutnego THF i zostawia do przereagowa- 2o nia pod cisnieniem acetylenu. Wytraca sie w 40 ml rozcienczonego kwasu siarkowego (20 procen¬ towego) z lodem, poddaje ekstrakcji chlorkiem metylenu i przerabia. Surowy produkt oczyszcza sie metoda chromatografii kolumnowej. Otrzymu- 25 je sie z mieszaniny heksanu i acetonu 430 mg produktu o temperaturze topnienia 177/178 — 179°C. Podobnie, jednakze bez IH-rzed.-butanolu jako rozpuszczalnika przy etynylowaniu, otrzymuje sie: racemiczny 1,3 - dwumetoksy-18-metylo-17a - ety- 30 nylo-8a-estratrien-l,3,5(10)-ol-17B, racemiczny 1,3- -dwumetoksy-18-etylo-17a - etynylo-8a-estratrien- -l,3,5(10)-ol-17ft. Przyklad VII. Otrzymywanie racemicznego 35 l,3-dwuacetoksy-8a-estratrien-l,3,5(10)-onu-17. Mieszanine zlozona z 25 g chlorowodorku piry¬ dyny i 2,5 g l,3-dwumetoksy-8a-estratrien-l,3,5 (10)-onu-17 ogrzewa sie w atmosferze N2 z mieszaniem w ciagu 3 godzin w temperaturze 40 200°C. Po ochlodzeniu, dodaniu 120 ml pirydyny i 12 ml bezwodnika kwasu octowego i miesza¬ niu w ciagu 1 godziny w temperaturze pokojowej roztwór wprowadza sie do wody z lodem zawie¬ rajacej NaCl, miesza w ciagu 1/2 godziny, odsacza 45 i przerabia. Surowy produkt (2,5 g) oczyszcza sie metoda chromatografii róznicowej (60 g Si02: chlorek metylenu (10% aceton). Po wykrystalizo¬ waniu z metanolu otrzymuje sie 710 mg produktu o temperaturze topnienia 179—180,5°C. 50 Przyklad VIII. Otrzymywanie 1,3-dwu-cyklo- pentyloksy-8a-estratrien-l,3,5(10)-olu-17|3. Roztwór 850 mg 8a-estratrieno-l,3,5(10)-triolu-l, . 3,17i|3 w 30 ml etanolu ogrzewa sie w atmosferze 55 N2 z 2,5 ml bromku cyklopentylu i 2,5 g weglanu potasu do wrzenia w ciagu 5 godzin. Potem prze¬ nosi sie do wody z lodem, pochlania w eterze, przemywa faze organiczna, suszy i zateza. Po o- czyszczeniu chromatograficznym na zelu krzemion- 6o kowym otrzymuje sie 365 mg produktu. Przyklad IX. Otrzymywanie 1,3-dwu-buty- loksy-8a-estratrien-l,3,5(10)-olu-17fr. Podobnie jak w przykladzie VIII 500 mg 8a-e- 65 stratrieno-l,3,5(lO)-triolu-l,3,170 poddaje sie reak¬ cji z 1,5 ml bromku n-butylu i przerabia. Otrzy¬ muje sie 230 mg produktu. Przyklad X. Otrzymywanie 1,3,17^-trój-tetra- hydropiranyloksy-8a-estratrienu-l,3,5(10). Do roztworu 800 mg 8a-estratrieno-l,3,5(10)-trio- -lu-1,3,1713 w 40 ml absolutnego benzenu dodaje sie 1.4 ml destylowanego dihydropiranu i 10 mg kwa¬ su p-toluer^osulfonowego. Roztwór miesza sie w ciagu 1,5 godziny w temperaturze pokojowej, na¬ stepnie przemywa roztworem kwasnego weglanu sodu i woda do odczynu obojetnego, suszy i za¬ teza. Otrzymuje sie 700 mg surowego produktu. Przyklad XI. Otrzymywanie 1,3,17-trój-ka- -proiloksy-8a-estratrienu-1,3,5(10). Roztwór 450 mg 8a - estratrieno-l,3,5(10)-triolu- -1,3,17(3 w 3 ml pirydyny poddaje sie reakcji z 1.5 ml bezwodnika kwasu kapronowego i ogrzewa w atmosferze azotu w ciagu 5 godzin w tempera¬ turze 90°C, potem wlewa sie do wody z lodem, dodaje odrobine metanolu i miesza w ciagu 1 go¬ dziny, aby rozlozyc nadmiarowy bezwodnik. Po¬ chlania sie w eterze, roztwór eterowy przemywa sie rozcienczonym kwasem siarkowym, roztworem kwasnego weglanu sodu i woda do odczynu obo¬ jetnego, suszy i zateza. Po oczyszczeniu chroma¬ tograficznym nad zelem krzemionkowym otrzymu¬ je sie 320 mg produktu. Przyklad XII. Otrzymywanie 1,3-dwuacetok- sy-8a-estratrien-l,3,5(10)-olu-17|3. Roztwór 1 g l,3-dwuacetoksy-8a-estratrien-l,3, (10)-onu-17 w 30 ml absolutnego THF miesza sie przy chlodzeniu lodem z 2 g trój-III-rzed.-buto- ksyglinowodorku litu w ciagu 45 minut. Potem przenosi sie zestaw do mieszaniny wody z lodem i NaCl zakwaszonej kwasem octowym i poddaje ekstrakcji eterem. Plucze sie faze organiczna do odczynu obojetnego, suszy i zateza. Pozostalosc (Ig) oczyszcza sie metoda chromatografii warstwo¬ wej; po wykrystalizowaniu z mieszaniny heksanu i acetonu otrzymuje sie 380 mg l,3-dwuacetoksy-8 a-estratrien-l,3,5(10)-olu-17(3 01 temperaturze to¬ pnienia 210 — 211°C. Przyklad XIII. Otrzymywanie l,3-dwuhydro«' ksy-8a-estratrien-l,3,5(10)-onu-17. Roztwór 3 g l,3-dwuacetoksy-8a-estratrien-l,3,5 (10)-onu-17 w 9 ml chlorku metylenu i 10 ml me¬ tanolu zadaje sie w temperaturze 0°C w atmo¬ sferze azotu 0,23 ml kwasu nadchlorowego (70 pro¬ centowy) w 1 ml metanolu i miesza w ciagu 3 dni w temperaturze pokojowej. Potem rozciencza sie estrem etylowym kwasu octowego i przemywa do odczynu obojetnego nasyconym roztworem chlorku sodu. Po wysuszeniu i zatezeniu otrzymu¬ je sie 2,9 g l,3-dwuhydroksy-8a-estratrien -1,3,5 (10)-onu-17 jako substancje oleista. Przyklad XIV. Otrzymywanie 1,3-metylosul- fonyloksy-8a-estratrien-l,3,5(10)-onu-17. Roztwór 1 g l,3-dwuhydroksy-8a-estratrien-l,3, (10)-onu-17 w 14 ml pirydyny zadaje sie w tem¬ peraturze 0°C 1,9 ml chlorku kwasu metanosul-91559 11 12 fonowego i mfesza w ciagu 3 dni w tempera¬ turze 0 —i 10°C. Potem przenosi sie do wody z lodem (zakwaszonej NC1), przesacza i pozostalosc rozpuszcza w chlorku metylenu. Po oczyszczeniu chromatograficznym na Si02 otrzymuje sie 800 mg 1,3-dwu - metylosulfonyloksy - 8a - estratrien - 1,3,5 (10)-onu-17. Przyklad XV. Otrzymywanie 1,3-dwu-mety- losulfenyloksy-8a-estratrien-l,3,5(10)-olu-17|3. Do roztworu 400 mg 1,3-dwu-metylosulfonylo- ksy-8a-estratrien-l,3,5(10)-onu-17 w 10 ml absolu¬ tnego tetrahydrofuranu dodaje sie 800 mg trój- -Ill-rzed.-butoksyglinowodorku litu i miesza w ciagu 60 minut w temperaturze 0°C. Potem zo¬ bojetnia sie kwasem octowym lodowatym i pod¬ daje ekstrakcji octanem etylu. Faze organiczna przemywa sie woda, suszy i zateza. Otrzymany produkt surowy (400 mg) oczyszcza sie metoda chromatografii warstwowej. Otrzymuje sie 320 mg 1,3-dwu-metylo-sulfonyloksy - 8a-estratrienu-l,3,5 (10)-olu-17ft Przyklad XVI. Otrzymywanie 1,3-dwu-mety- losulfonyloksy-17 B-acetoksy - 8«-estratrienu - 1,3,5 (10). Roztwór 200 mg l,3-dwu-metylosulfonyloksy-8a- -estratrien-l,3,5(10)-olu-17p w 3 ml pirydyny zada¬ je sie 2 ml bezwodnika kwasu octowego i odsta¬ wia na przeciag 3 dni w temperaturze pokojowej. Potem przenosi sie zestaw do wody z lodem, pod¬ daje ekstrakcji chlorkiem metylenu, przemywa wo¬ da, suszy i zateza. Pozostalosc oczyszcza sie (180 mg) metoda chromatografii warstwowej. Otrzy¬ muje sie 150 mg l,3-dwu-metylosulfonyloksy-17|3- -acetoksy-8tt-estratrienu-l,3,5(10). Przyklad XVII. Otrzymywanie 1,3/p-tolueno- sulfony)loksy-8a-estratrien-l,3,5(19)-onu-17. Roztwór 1 g l,3-dwuhydroksy-8a-estratrien-l,3,5 (10)-onu-17 w 14 ml pirydyny zadaje sie w tem¬ peraturze 0°C 2,5 g chlorku kwasu p-tolueno- sulfonowego i miesza w ciagu 3 dni w tempe¬ raturze 0 — 10°C. Potem wprowadza sie do wo¬ dy z lodem (zakwaszonej HC1), przesacza i po- 40 zostalosc rozpuszcza w chlorku metylenu. Po oczy¬ szczeniu, chromatograficznym na zelu krzemion¬ kowym otrzymuje sie 820 mg l,3-dwu-/p-tolu- enosulfonyloksy)-8a-estratrien-l,3,5(10)-onu-17. Przyklad XVIII. Otrzymywanie 1,3 -dwu- (dwuetyloamino - sulfonyloksy) - 8a-estratrien-l,3, (10)-onu-17. Roztwór 250 mg l,3-dwuhydroksy-8a-estratrien- -l,3,5(10)-onu-17 w 6,5 ml dwumetylo sulfotlenku zadaje sie z chlodzeniem w atmosferze azotu 250 mg NaH (50 procentowa zawiesina w oleju) i miesza w ciagu 30 minut w temperaturze poko¬ jowej. Potem dodaje sie roztwór 1,05 g chlorku dwuetyloaminosulfonylu w 2 ml dwumetylo sul¬ fotlenku i miesza sie w ciagu 25 godzin w tem¬ peraturze pokojowej. Wprowadza sie do* wody z lodem (NaCl) zakwaszonej kwasem octowym, sub¬ stancje organiczne poddaje sie ekstrakcji eterem i ekstrakty przemywa, suszy i zateza. Po oczy¬ szczeniu chromatograficznym otrzymuje sie 150 mg 1,3-dwu - (dwuetyloaminosulfonyloksy)-8a-ekstra- trien-l,3,5(10)-onu-17. Przyklad XIX. Otrzymywanie l,3-dwu-(pipe- rydynosulfonyloksy-8 a-estratrien-l,3,5(10)-onu-17, zwiazek ten wytwarza sie z l,3-dwuhydroksy-8 a- -estratien-l,3,5(10)-onu-17, przez reakcje z chlor¬ kiem piperydynosulfonylowym podobnie do przy¬ kladu VI. + n jest: sulfonyloksy-8a-estratrien-l,3,9(19)-03iu-17 powinno byc: ,sulfonyloksy-8a-estratrien-l,3,5<10)-onu-17. lam 12, wiersz 28 jest: -estratien-l,3,5(10)-otiu-l7, powinno byc: -estratrien-l,3,5(10)-onu-17,91559 Wzór 2 Wzór 3 PL PL PL PL PL PL PL