DE2336431A1 - 1.3-oxygenierte 8 alpha-oestratriene - Google Patents

1.3-oxygenierte 8 alpha-oestratriene

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DE2336431A1 DE19732336431 DE2336431A DE2336431A1 DE 2336431 A1 DE2336431 A1 DE 2336431A1 DE 19732336431 DE19732336431 DE 19732336431 DE 2336431 A DE2336431 A DE 2336431A DE 2336431 A1 DE2336431 A1 DE 2336431A1
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Description

Berlin, den 11. Juli 1973
1.5~oz-z?fr;2ziicrtο Cg-üstratrien;
Die vorliegende Erfindung "betrifft 1.3-oxygenierte Sa-Östratriene der allgemeinen Formel I
(D,
worin X ein Sauerstoffatom oder die Gruppierung \
R , Ή? ein Wasserstoff atom, einen Acyl-, Alkyl-Cycloalkyl- oder sauerstoffhaltigen gesättigten heterocyclischen
Rest,
R eine ITiedrigallcylgruppe
ZL
R ein Wasserstoffatom oder einen substituierten oder unsubstituierten gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest "bedeuten.
Als Acylreste kommen solche von physiologisch verträglichen
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Vorstand: Hans-Jürgen Hamann · Karl OtIo Miitelstenscheid
Dr. Gerhard Raspe ■ Dr. Horst VViUeI Steilv.: Dr. Christ.ar· Bruhn ■ Dr. Heinz Hannse VorsiUender dos Aufsichisrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppan Sitz der Gesellsch.ift: Bsrlin und Borgkanu^n
Teles: 181 777a schb d · Telegramme: Scheringchemie Berlin Postscheck-Konto: Berlin-West 11 75
-A-
Säuren in Frage". Bevorzugte Säuren sind organische Carbonsäuren mit 1 - 15 Kohlenstoffatomen, die der aliphatischen, cycloaliphatisch en, aromatischen, aromatisch-aliphatischen oder heterocyclischen Reihe angehören. Diese Säuren können auch gesättigt und/oder mehrbasisch und/oder in üblicher Weise substituiert sein. Als Beispiele für die Substituenten seien Alkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Oxo- oder Aminogruppen oder Halogenatome erwähnt.
Beispielsv/eise seien folgende Säuren genannt: Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, VaIeriansäure, Isovaleriansäure, Capronsäure, Önanthsäure, Csprylsäure, Pelargonsäure, Caprinsäure, Undecylsäure, Laurinsäure, Tridecylsäure, Myristinsäure, Pentadecylsäure, Trimethylessicsäure, Diäthylessigsäure, tert.-Butylessigsäure, Cyclopentylessigsäure, Cyclohexylessigsäure, Cyclohexancarbonsäure, Phenylessigsäure, Phenoxyessigsäure, Mono-, Di- und Trichloressigsäure, Aminoessigsäure, Diäthylaminoessigsäure, Piperidinoessigsäure, Horpholinoessigsäure, Ililchsäure, Bernsteinsäure, Adipinsäure, Benzoesäure, Nikotinsäure, Isonikotinsäure, Furan-2-carbonsäure.
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Als Allcylreste R oder R* kommen vorzugsweise Kiedrigalkylreste mit 1-5 Kohlenstoffatomen in Betracht, die in üblicher Weise substituiert oder verzweigt sein können. Als Beispiele für die Substituenten seien Ilalogenatome oder ITiederalkoxygruppen genannt. Besonders "bevorzugt sind die Methyl- oder Äthylgruppe.
Als Cycloalkylgruppen kommen be'ispielsv/eise solche mit 3-8 Kohlenstoffatomen in Betracht, von denen die Cyclopentylgruppe bevorzugt ist.
Als gesättigte sauerstoffhaltige heterocyclische Reste konmen solche in Frage, die sich von Heterocyclen mit mindestens einem Sauerstoffatom im Ring ableiten und die im sauerstoffatomhaltigen Ring perhydriert sind. Genannt seien der Tetrahydrofuryl- und der Tetrahydropyranylrest, von denen der Tetrahydropyranylrect bevorzugt ist.
Als Gubstituenten R kommen Hiedrigalkylgruppen in Betracht, von denen beispielsweise die Methyl-, Ithyl-, Propyl- und Butylrruppe genannt seien. Bevorzugte Reste sind die Methyloder Jithylgruppe.
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Als Kohlenwasserstoffreste R kommen Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen in Betracht, beispie Isweise seien genannt der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Vinyl-, Ithinyl-, Propenyl-, Butadienyl-, Butadiinylrest. Der Rest kann auch in üblicher Weise substituiert sein, wobei als Substituenten unter anderem Halogenatome in Frage kommen. Bevorzugte Kohlenwasserstoffreste R sind der Äthinyl- bzw· Chloräthinylrest·
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine günstige dissoziierte pharmakologische Wirksamkeit auf. Aufgrund der stark vaginotropen und schwach uterotropen Wirlcung sind sie bevorzugt zur Behandlung von Frauen in der Po st menopause geeignet. Sie sind ferner als Zwischenprodukte für die Herstellung pharmako logisch wertvoller Steroide brauchbar.
Die Erfindung betrifft demnach auch Arzneimittel, die 8aöstratriene der allgemeinen Formel I als Wirkstoff enthalten.
Die Herstellung der Arzneimittelspezialitäten erfolgt in üblicher Weise, indem man die Wirkstoffe mit den in der galeni-
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sehen Pharmazie gebräuchlichen Trägersubstanzen, Verdünnungsmitteln, Gesehmackskorrigentien etc· in die gewünschte Applikationsfora, wie Tabletten, Dragees, Kapseln, lösungen usw., überführt· Die Wirkstoffkonzentration in den so formulierten Arzneimitteln ist abhängig von der Applikationsfarm. So enthält eine Tablette vorzugsweise 0,01 bis 10 mg; Lösungen zur parenteralen Applikation enthalten 0,1 bis 20 mg/ml Lösung.
Die Dosierung der erfindungsgemäßen Arzneimittel kann sich mit der- Form der Verabfolgung und der jeweiligen ausgewählten Verbindung ändern. Darüber hinaus kann sie sich nach dem jeweilig Behandelten ändern. Im allgemeinen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in einer Konzentration verabfolgt, die wirksame Ergebnisse bewirken kann, ohne irgendwelche nachteilige
oder schädliche Nebenwirkungen zu verursachen; so werden sie
zum Beispiel in einer Dosishöhe verabfolgt, die im Bereich von ungefähr 0,02 mg bis ungefähr 20 mg liegt, obgleich unter Umständen Abänderungen vorgenommen werden können, so daß eine Dosishöhe von mehr als 20 mg, zum Beispiel bis zu 50 mg verwendet wird. Jedoch wird eine Dosishöhe im Bereich, von ungefähr 0,05 mg bis ungefähr 5 mg vorzugsweise verwendet.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können dadurch hergestellt werden, daß man in an sich "bekannter Weise ein östra-oligo-en der allgemeinen Formel II
12 worin R , R und X die oben angegebene Bedeutung haben und A...B eine Einfach- oder Doppelbindung darstellt, hydriert 12nd gegebenenfalls anschließend, je nach der letztlich gewünschten Bedeutung von X und R die 17-Ketogruppe reduziert und/oder Äther- oder Acylgruppen abspaltet und/oder freie Hydroxygruppen verestert und/oder veräthert.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch dadurch hergestellt werden, daß man ein 3-Hydroxy-13>-R -8a-östra-l-3-5(10)-trien-17-on mit Bleitetraacylat oxydiert, das Reaktionsprodukt in
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Gegenwart einer starken Säure umlagert und gegebenenfalls anschließend, je nach der gewünschten Bedeutung von X und R die 17-Ketogruppe reduziert und/oder Äther- oder Acylgruppen abspaltet itnd/oder freie Hydroxygruppen verestert und/oder veräthert.
Die Herstellung der neuen Verbindungen erfolgt nach an sich bekannten Verfahren.
Die Hydrierung der östra-oligo-ene der Formel II kann beispielsweise durch katalytisch^ Hydrierung erfolgen. Als Katalysatoren kommen unter anderem Schwermetallkatalysatoren, wie Palladium, gegebenenfalls auf Trägern, wie Calciumcarbonat, Aktivkohle oder Bariumsulfat verteilt, oder Raney-Nickel in Frage. Bei der Hydrierung kann eine gegebenenfalls im Molekül vorhandene ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe R (teilweise)mithydriert werden. Stellen Verbindungen mit R in der Bedeutung einer ungesättigten Kohlenwasserstoffgruppe die letztlich gewünschten Verbindungen dar, so ist es zweckmäßig, zunächst die Hydrierung an Verbindungen der Formel II mit X in der Bedeutung eines Sauer st off atoms, auszuführen und dann die Reduktion mit einer
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4_ metallorganischen Verbindung, in der der organische Rest R eine ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe "bedeutet, anzuschließen.
Die Oxydation mit Bleitetraacetat und die anschließende Umlagerung in Gegenwart von Säuren ist für 3-Hydroxy-8ß-östra-1.3»5 (lO)-triene literaturbekannt, konnte jedoch auf die entsprechenden 3-Hydroxy-8a-östratriene nicht übertragen werden [Rufer et al., Liebigs Ann. Chem. 752 (1971) 5]. Im Gegensatz zu Rufer et al· gelingt die Durchführung der Reaktion dann, wenn die Oxydation mit Bleitetraacylat in üblicher V7eise durchgeführt wird, die Reaktion jedoch schon nach kurzer Zeit, zum Beispiel nach drei Minuten, abgebrochen wird. Daran schließen sich dann Aufarbeitung und Umlagerung in bekannter Weise an.
Eine 17-Ketogruppe kann anschließend reduziert werden, wozu mehrere an sich bekannte Verfahren bereitstehen.
Die Reduktion kann durch Umsetzung mit Wasserstoff in Gegenwart eines üblichen Katalysators, wie zum Beispiel Raney-Nickel in Benzol erfolgen. Außerdem kann der Wasserstoff aus Metallhydriden auf die 17-Ketogruppe übertragen werden. Als Wasserstoff-
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donatoren haben sich inst)esonders komplexe Hydride, wie zum Beispiel ITatriumhydridoborat, Lithiuohydridoaluminat, Uatriumhydridotrinethoxoborat, Lithiumhydridotri-tert.-butoxoaluminat etc. "bewährt.
Die Reduktion kann auch nach bekannten Hethoden mit einer metallorganischen Verbindung durchgeführt werden, in der der organische Rest R bedeutet und bei der es sich um ein Alkylmagnesiumhalogenid, wie zum Beispiel Hethylmagnesiumbromid oder -jodid, ein Alkenylmagnesium- und/oder Alkenylzinkhalogenid, wie zum Beispiel Vinylmagnesiumbromid oder Allylmagnesium.brornid, ein Alkinylmagnesiumhalogenid, wie Äthinylnagnesiumbromid, Propinylmagnesiumbromid oder Propinylzinkbromid, oder ein Alkalimetallacetylid, wie Kaliunacetylid, handeln kann. Die als Reduktionsmittel verwendete metallorganische Verbindung kann auch in situ gebildet und zur Reaktion mit dem 17-Eeton der" Formel II gebracht werden. So läßt man zum Beispiel zur Reaktion mit metallorganischen Alki>nylverbindungen auf das Keton in einem geeigneten Lösungsmittel ein Alkin, Ohloralkin oder Alkadiin und ein Alkalimetall, vorzugsweise in Gegenwart eines tert. Alkohols oder von Ammoniak gegebenenfalls unter erhöhtem Druck einwirken.
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Freie Hydroxygruppen können anschließend verestert oder veräthert werden. Veresterte oder verätherte Hydroxygruppen können in die Hydroxygruppen überführt werden.
Die Acylierung in 1- und 3-Stellung erfolgt Vorzugspreise mit Pyridin/Säureanhydrid "bei Raumtemperatur. Zur Verätherung in I- und 3-Stellung dienen alkylierende Verbindungen, wie vorzugsweise Diazomethan, Dialkylsulfate, Cycloalkylhalogenide und Dihydropyran. ·
Zur Veresterung der 17-ß-Hydroxygruppe in 1,3-Diestern und 1,3-Diäthern läßt man auf das Steroid beispielsweise Säureanhydrido in Gegenwart starker Säuren, wie p-Toluolsulfonsäure, HOlO^, oder Pyridin/Säureanhydrid in der Wärme einwirken. Die letztgenannten Methoden können auch benutzt werden, um die freie Trihydroxy-Verbindung unmittelbar in das Triacylat zu überführen. Aus den Triacylaten können durch schonende partielle Verseifung die 1- und die 3-OH-Gruppe freigesetzt werden.
1,3-Diester und 1,3-Diäther können mit Dihydropyran in Gegenwart einer starken Säure, wie p-Toluolsulfonsäure, in die entsprechenden 17-Tetrahydropyranyläther übex'führt v/erden. Die Verätherung
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der 17-OH-Gruppe in den erfindungsgemäßen 1,3-Diäthern mit einem Alkylrest wird vorzugsweise mit Alkylhalogeniden in flüssigem Ammoniak durchgeführt. Die beiden zuletzt genannten Methoden ermöglichen es auch, alle OH-Gruppen der erfindungsgemäßen Hydroxy-Verbindungen in einem. Ar"beitsgang zu veräthern.
Aus l,3-Diacyl-17-tetrahydropyfanyl-Derivaten können durch alkalische Verseifung die 1- und die 3-OH-Gruppe freigesetzt werden.
Die Ätherspaltung wird nach an sich bekannten Methoden durchgeführt. Beispielsweise genannt seien die Spaltung mit Pyridinhydrochlorid oder Pyridin/konzentrierter Salzsäure bei erhöhter Temperatur (180 - 220°C) oder mit Halogenwasserstoffsäuren in Gegenwart von niederen Carbonsäuren bei Temperaturen unter 1500G, die Spaltung von Tetrahydropyranyläthern erfolgt unter milden Bedingungen durch Säurezusatz.
Zur Erhöhung der Ausbeute kann es zweckmäßig sein, von solchen Verbindungen auszugehen, bei denen die Hydroxygruppen in 1- und 3-Stellung verestert oder veräthert sind. Wenn beispielsweise
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die Ätherfeste nur als intermediäre Schutzgruppen eingeführt werden sollen, ist es vorteilhaft, mit Dihydropyran zu veräthern, weil diese Reste nach erfolgter Umsetzung besonders leicht abspaltbar sind.
Die Reduktion kann auch so durchgeführt werden, daß im Ausgangsprodukt vorhandene Estergruppen erhalten bleiben. Andererseits können bei der Reduktion freigesetzte Hydroxygruppen in 1- und/oder 3-Stellung selektiv reacyliert werden.
3-Hydroxy-8a-östra-1.3«5(10)-trien-17-one sind literaturbekannt. Die anderen Ausgangsverbindungen können, wie am Beispiel von 1.3-Dinethoxy-1.3-5(1O)-8«14~östrapentaen-17-on (A) 1.3-Diinetho3qjr-17ß-acetoxy-1.3«5(lO)-8»l^~östrapentaen (B)
und 1.3-Dimethoxy-17ß-acetoxy-1.3-5(10)«8-ctstratetraen (C)
beschrieben, hergestellt werden.
A: 1.3-Dimethoxy-l.3.5(10).8.14~3strapentaen-17-on
- Zu einer Suspension von 17 g Hg-Spänen in 15 ml abs. THF gibt man eine Spur Jod und 2 ml Ithylbroriid und leitet
nach Erwärmen auf 500C langsam bis zum Temperatur abfall
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auf Raumtemperatur Vinylchlorid ein. Während des Einleitens tropft man 2^0 ml abs. THP zu. In diese Vinylgrignardlösung tropft man bei 200C die Lösung von 52,4 g 6.8-Dimethoxytetralon in 84 ml abs. TEF und 82 ml abs· Benzol langsam ein und läßt über Nacht im Kühlraum unter ITo stehen. Mach Erwärmen auf Raumtemperatur gibt man den Ansatz in die Mischung von 84 ml Eisessig und 350 ml Eisvrasser, rührt 30 Minuten nach, trennt die wässrige Phase ab und extrahiert mit Benzol nach. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit ITaHCO^-LösunG und Wasser neutral gewaschen und getrocknet. In diese Lösung der Vinolverbindung gibt man 38 g 2-Methyl-cyclopentan-dion-(1.3) und 160 mg Kaliumhydroxid (pulv.) zu, engt auf die Hälfte ein, tropft vorsichtig 170 ml Methanol zu und erwärmt 3 Stunden unter ITo zum Sieden. Man läßt auf Raumtemperatur abkühlen, verdünnt mit Äther und entfernt das überschüssige 2-Methylcyclopentandion-(1.3) durch Extraktion mit 10 ?o-iger Natronlauge. Each ITeutralwaschen mit Wasser, Trocknen und Eindampfen wird aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 66 g 1.3-Dinethoxy-8.14-seco-1.3.5(10).9 (ll)-östratetraen-14.17-dion; Schmelzpunkt 87/88-89°C.
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.Eine Lösung'von 69 ε 1.3-Dimethoxy-8.14-seco-1.3.?(lO)«9 (ll)-östratetraen-14-.17-dion in 940 ml dest. Benzol wird nit 3 S p-Toluolsulfonsäure versetzt "und 20 Hinuten zun Sieden erhitzt. ITach Abkühlen wird nit kalter !TaIIC0-,-Lösung extrahiert, mit Wasser neutral gewaschen und getrocknet. ITach Umkristallisation aus Aceton/Hexan über Kohle erhält man 60 g r.ac.-1.3-Dimetho:xy-1.3.5(10).G.14-östrapentaen-17-on; Schmelzpunkt 120-1210C.
B: 1.3-Dimethoxy-17ß-acetoxy-1.3.5(lO).S.l4-östra-Dentaen Eine Lösung von 60 g rac.-1.3-Dinethox7-1.3-5(lO)«3-l/|— östrapentaen-17-on in 2.4 1 Methanol und 1.0 1 THF wird "bei Raumtemperatur langsam mit 6.0 g ITaBH2, versetzt und 30 Minuten unter ITo "bei Haunteiiperatur gerührt. Der Ansatz wird mit Eisessig neutralisiert, eingeengt, in Äther aufgenommen, mit gesättigter ITaCl-Lösung neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 140 ml Pyridin gelöst, die Lösung mit 80 ml Essigsäureanhydrid ver-" setzt und 1 Stunde "bei 800O unter IT2 gerührt. ITach Abkühlen wird in Eiswasser gegeben, der niederschlag ahfiltriert und in Äther aufgenommen. Die ätherische Lösung wird mit gesät-
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tigter ITaCl-Lösung neutralgewaschen, getrocknet und eingedampft. Die Unkristallisation aus Hethanol über Kohle liefert 61,0 g rac.-l^-Mmetho^-^ß-acetosy-l.3-5(10).8.14-östrapentaen. Schmelzpunkt- 122-124 C.
700 ng rac.-1.3-Dinethoxy-17ß-acetoxy-1.3.5(lO).8.14-östrapentaen in 10 nl dest. THF werden über 200 ng Pd/CaCO^ (5 /o-ig) "bei Rauntenperatur unter ITornaldruck bis zur Aufnahme von 46,6 nl Hp hydriert. Hacli Ab filtrier en vom Katalysator, Trocknen und Eindampfen erhält man aus Methanol 447 mg rac.-1.3-Dinethoxy-17ß-acetoxy-1.3.5(10).8-östratetraen. Schmelzpunkt 111/112-113°C.
Bei Einsatz von 2-lthyl-cyclopentan-dion-(1.3) "bzw. 2-Propylcyclopentan-dion-(l.3) und v^eiterer Aufarbeitung gemäß A, B tmd G v/erdon 1.3-DinGthoxy-18-inethyl-1.3.5(10).S.14-östrapentaen-17~on bzw. 1.3-Dimetho^q5r-18-äthyl-1.3-5(lO). 8.14-03οΐ^ρβηί^Θη-17-οη und 1.3-Dimethoxy-17ß-acetoxy-18-methyl-1.3.5(lO).C.14-östrapentaen bzw. 1.3-DimethO3qy-17ßaceto2^y-lG-äthyl-1.3.5(10).8.14-östrapentaen und 1.3-Diaeth-O2cy-17ß-acetoxy-18-nethyl-1.3.5(10).8-östratetraen bzvr.
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1.3-Dimethoxy-17ß-acetoxy-18-äthyl-l. 3- 5( 10). 8-östratetraen erhalten.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden sowohl als Racemate als auch als Enantiomere erhalten. Es ist für den Fachmann offensichtlich, daß die Eacemate durch Trennverfahren, wie sie allgemein für die Trennung optischer Antipoden "bekannt sind, in die Enantiomeren aufgetrennt werden können. Die Erfindung schließt also Racemate und Enantiomere ein.
Beispiel 1;
rac.-1.3-Dimethoxy-8a-östra-l.3· 5(10)-trien~17-on
0,3 g rac.-1.3-Dimethoxy-1.3.5(lO).S.14-östrapentaen-17-on in 50 ml THF werden in Gegenwart von 0,15 g Palladium/CaCO^ (5 innerhalb 17 Stunden bei Räumtenperatur unter 50 atü H^-Druck hydriert. Danach wird vom Katalysator abfiltriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand aus Isopropyläther unkristallisiert. Han erhält 40 mg. Schmelzpunkt 158-160°C.
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Beispiel 2
rac.-1.3-Mmetho3qy-17ß-acetoxy-8a-östra-1.3.5(10)-trien
a) 61 g rac.-1.3-Mmetho:xy-17ß-acetoxy-1.3.5(10).8.14-östrapentaen in 400 ml Benzol werden in Gegenwart von 14 g Raney-Nickel innerhalb 17 Stunden bei Raumtemperatur unter 50 atü ILj-Druck hydriert. Danach wird vom Katalysator abfiltriert, das IPiltrat eingedampft und der Rückstand aus Methanol über Kohle umkristallisiert. Man erhält 50 g. Schmelzpunkt 136-1380C.
b) 100 mg rac.-1.3-Dimethoxy-17ß-acetoxy-1.3.5(10).8-östratetraen v/erden in 1,4 ml dest. THF über 30 mg Pd/OaCO, (5 %-ig) unter Normaldruck bei Raumtemperatur hydriert bis kein Wasserstoff ' mehr aufgenommen wird. Nach Filtration und Eindampfen erhält man aus Methanol 44 mg. Schmelzpunkt 126/130-131°C
Analog werden erhalten:
rac.-1.3-Dimethoxy-17ß-acetoxy-18-methyl-8a-östra-1.3-5(10)-trien rac.-1.3-Dimethoxy-17ß-acetoxy-18-äthyl-8a-östra-1.3«5(10)-trien.
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Beispiel 3"
rac.-1.3.17ß-Triacetoxy-8a-östra-1.3.5(10)-trien
Eine Mischung von 1 g rac.-l^-Dimethoxy-^ß-acetoxy-Sa-östra-1.3.5(10)-trien und 10 g Pyridin-hydrochlorid wird unter N2 und Rühren für 3 Stunden auf 2000C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Schmelze in 50 nl Pyridin gelöst und mit 5 ml Essigsäureanhydrid 1 Stunde bei Raumtemperatur unter No gerührt. Nach dem Fällen in Eiswasser wird abfiltriert und aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird durch Gradientenchroraatographie (Methylenchlorid/ Aceton = 9 + 1) gereinigt. Man erhält 930 mg. Schmelzpunkt 14-6/ 147-148°C.
Analog werden erhalten:
rac.-l.3-17ß-Triacetoxy-18-methyl-8a-östra-l.3.5(lO)-trien rac .-1.3.17ß-Triacetoxy-18-äthyl-8a-östra-l.3.5(10)-trien.
Bei Einsatz von Capronsäureanhydrid bzw. Caprylsäureanhydrid anstelle von Essigsäureanhydrid v/erden erhalten: rac.-1.3-17ß-Tris-hexanoyloxy-8a-östra-1.3.5(10)-trien rac.-1.3-^ß-Tris-octanoyloxy-ea-östra-l.3·5(lO)-trien.
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Beispiel 4-rac.-1.3-Dimethoxy-8a-östra-l.$.5(lO)-trien-17ß-ol
4,5 s rac.-1.3-I>imetlioxy-17ß-acetoxy-8a-östra-1.3.5(10)-trien werden in 100 ml Methanol mit 13 ml wässriger Pottasche-Lösung (10 %-ig) durch. 1,5-stündiges Erhitzen zum Rückfluß unter ^ verseift. Nach Abkühlen wird mit Eisessig vorsichtig neutralisiert, im Volumen auf die Hälfte eingeengt, in Eiswasser/IiaGl gefällt und aufgearbeitet. Man erhält 4,1 g Rohprodukt. Durch Umkristallisation von 500 mg aus Methanol erhält man 330 mg. Schmelzpunkt 153/153,5-0
Analog werden erhalten:
rac.-l.3-Dimethoxy-18-methyl-8a-östra-l.3.5(10)-trien-17ß-ol rac.-1.3-Dimethoxy-18-äthyl~8a-ö stra-1.3.5(10)-trien-17ß-ol.
Beispiel 5
rac.-l.3-Dimethoxy-17ß-acetoxy-8a-östra-l.3·5(lO)-trien
Eine Lösung von 60 mg rac.-1.3-Dimethoxy-8a-östra-1.3.5(10)-trien-17-on in 3 ml Methanol und 1,0 ml THF wird bei Raumtemperatur langsam mit 6,0 mg ITaBH7, versetzt und 30 Minuten unter IT^
509816/093 5
bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansät25 wird mit Eisessig neutralisiert, eingeengt, in Äther aufgenommen, mit gesättigter NaCl-Lösung neutral gewaschen, getrochnet und eingedampft· Der Rückstand v/ird in 1 ml Pyridin gelöst, die Lösung mit 0,5 ml Essigsäureanhydrid versetzt und 1 Stunde bei 80 unter N^ gehalten. Nach Abkühlen wird in Eiswasser gegeben, der Niederschlag abfiltriert und in Äther aufgenommen. Die ätherische Lösung v/ird mit gesättigter NaCl-Lösung neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft. Die Umkristallisation aus Methanol über Kohle liefert 42 mg. Schmelzpunkt 0
Beispiel 6
rac.-1.3-Dimethoxy-17a-äthinyl-8a-ö stra-1.3.5( 10)-tr ien-17ß-ol
Man gibt 1,2 g Kaiium-tert.-butylat (lOmMol), 2,5 ml tert.-Butanol und 20 ml abs. THJF in einen Autoklaven, spült mit Stickstoff und füllt mit Acetylen auf 4,5 atü auf. Nach 30 Minuten setzt man 740 mg rac.-1.3-Dimethoxy-8oc-östra-1.3.5(10)-trien-17-on in 5 ml abs. THF zu und läßt 45 Minuten unter Acetylendruck reagieren. Man fällt in 40 ml verd. Schwefelsäure (20 %-ig) und Eis, extrahiert mit Methylenchlorid und arbeitet auf. Das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie gereinigt. Man erhalt
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aus Hexan/Aceton 4-30 mg. Schmelzpunkt 177/178-179°0.
Analog, jedoch ohne tert.-Butanol als Lösungsmittel bei der Äthinylierung, werden erhalten:
rac.-1.3-Dimethoxy-18-methyl-17a-äthinyl-8a-östra-l.3-5(10)-trien-17ß-ol
rac.-1.3-Dimetho:^-18-äthyl-17a-äthinyl-8a-östra-l.3.5(10)-trien-17ß-ol.
Beispiel 7
rac.-1.3-Diacetoxy-8a-östra-l".3.5(10)-trien-17-on
Eine Mischung von 25 g Pyridin-HydrοChlorid und 2,5 g 1.3-Di-' methoxy-8a-Östra-1.3.5(10)-trien-17-on wird unter N2 und Rühren 3 Stunden auf 200° erhitzt. Nach Abkühlen, Zugabe von 120 ml Pyridin und 12 ml Essigsäureanhydrid und 1 Stunde Rühren bei Raumtemperatur wird die Lösung in Eiswasser/NaCl gegeben, 1/2 Stunde gerührt, abfiltriert und aufgearbeitet. Das Rohprodukt (2,5 g) wird durch Gradientenchromatographie (60 g SiO2; Methylenchlor id/10 % Aceton) gereinigt. Man erhält nach Umkristallisation aus Methanol 710 mg. Schmelzpunkt 179-180,50C.
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Beispiel 8
rac.-1.3-r-Diacetoxy-.17a-äthinyl-8a-östra-1.3-5(10)-trien-17ß-ol
Eine Mischung von 8,3 G Kalium-tert-butyl at, 2,5 ml tert,-Butanol in 20 ml abs. THF wird nach Spülen mit N~ unter Acetylen in der Rollbombe 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Danach gibt man 74/O mg rac.-1.3-Diacetoxy-8a-östra-1.3.5(lO)-trien-17-on in 5 ml abs. THF zu und rollt unter Acetylen bei Raumtemperatur 2 Stunden. Man gibt den Ansatz in 40 ml verdünnte Schwefelsäure (20 /£-ig), filtriert ab und arbeitet auf. Das Rohprodukt v/ird in 5 ml Pyridin mit 2 ml Essigsäureanhydrid nachacetyliert. Nach Wasserfällung und Aufarbeitung wird das Rohprodukt (350 mg) durch Gradientenchromatographie (20 g SiOp, Hexan/25 % Aceton) gereinigt. Man erhält 152 mg. Schmelzpunkt 154-155°C.
Analog, jedoch ohne tert.-Butanol als Lösungsmittel bei der Äthinylierung, werden erhalten:
rac.-l. 3-Diacetoxy-18-methyl-17a-äthinyl-8a-östra-l. 3· 5(10)-trien-17ß-ol
rac.-1.3-Diacetoxy-18-äthyl-17a-äthinyl-8a-östra-1.3.5(lO)-trien-
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Beispiel 9
1.3-Diacetoxy-8a-östra-l.3.5(10)-trien-17-on'
Zu einer Suspension von 4-2 g 3-Hydroxy-8oc-östra-1.3.5(lO)-trien-17-on in 500 ml Eisessig v/erden 120 g Bleitetraacetat
gegeben, dann wird 3 Minuten bei Räumtenperatur unter Feuchtigkeitsabschluß gerührt und danach der Ansatz in 600 ml Eiswasser gegossen· Der niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser .. gewaschen und der Filterrückstand in Methylenchlorid aufgenommen. Die Substanzlösung wird mit Katriumhydrogencarbonatlösung und V/asser neutral gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das
Konzentrat wird mit Methylenchlorid über 400 g Silicagel ( + 10 % Wasser) filtriert. Die substanzhaltigen Fraktionen werden vereinigt und vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 7 g lOß-Acetoxy- · 8ct-östra-1.4—dien-3.17-dion als Öl.
Eine Suspension von 13»0 g lOß-Acetoxy-8a-östra-1.4~dien-3»17-dien in 125 ml Essigsäureanhydrid vrird tropfenweise mit 0,7 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wobei die Substanz langsam in Lösung geht. Dann wird der Ansatz in die 10-fache Menge Eiswasser gegeben,
dem 7 g natriumcarbonat zugesetzt werden, es wird 1 Stunde ge-
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rührt und dann abfiltriert. Der gewaschene und getrocknete Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 7 6· Schmelzpunkt 208-2110C. [α]20= +89° (CHClx, c = 0,5).
Analog wird erhalten:
1.J-Diacetoxy-lS-methyl-Sa-östra-l.3.5(10)-trien~17-on.
Beispiel 10
1.3.17ß-Triacetoxy-8ar-östra-1.3.5(10)-trien
Eine Lösung von 6 g 1.3-Diacetoxy-Sa-östra-1.3.5(10)-trie;n-17-on in 240 ml Methanol und 100 ml THF v/ird bei Raumtemperatur langsam mit 600 mg NaBH^ versetzt und 30 Minuten unter Up bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird mit Eisessig neutralisiert und gemäß Beispiel 5 acetyliert und aufgearbeitet. Ausbeite 4,8 g.
Schmelzpunkt: 149/50-1510C [α]20= +4,2° (CIICl,, c = 0,5).
D °
Analog wird erhalten:
1.3.17ß-Triacetoxy-18-methyl-8a-östra-1.3.5(lO)-trien.
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-as·
Beispiel 11
1.J-Diacetoxy-^a-äthinyl-Sa-östra-l.3.5(10)-trien-17ß-ol
750 mg 1.3-Diacetoxy-8a-östra-1.3«5(10)-'trien-17-on werden ge mäß Beispiel 8 äthinyliert und aufgearbeitet. Ausbeute' 230 mg eines nicht kristallisierenden Schaums, [α] = -33i8° (CHCl,,
D °
c = 0,5).
Analog wird erhalten:
1.3~Macetoxy-18-methyl-17a-äthinyl-8a-östra-l.3.
17ß-ol.
Beispiel 12
1.3-Bis-cyclopentyloxy-8α-östra-l.3.5(10)-trien-17ß-ol
Eine Lösung von 8^0 mg 8a-Östra-1.3.5(10)-trien-1.3.17ß-triol in 30 ml A'thanol v;ird unter N^ mit 2,5 ml Cyclopentyrbromid und 2,5 g Kaliumcarbonat 5 Stunden zum Sieden erhitzt. Danach wird in Eisx^asser gegeben, in Äther aufgenommen, die organische Phase gewaschen, getrocknet und eingedampft, lian erhält nach chromatographischer Reinigung an Kieselgel 365 mg.
. 509816/0935
Beispiel I3
1.3-Bis-butyl03qsr-8a-östra-l. 3.5(lO)-trien-17ß-ol
Analog Beispiel 12 werden 500 mg 8oc-östra-1.3.5(lO)-trien-1.3-17ß-"fcriol mit 1,5 ml n-Butylbromid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 230 mg.
Beispiel 14
1. 3· 17ß-Ti"is-tetrahydropyranyloxy-8a-östra--l. 3.5( 10)-trien
Zu einer Lösung von 800 mg 8a-östra-1.3.5(10)-trien-1.3.17ßtriol in 40 ml abs. Benzol werden 1,4 ml dest. Dihydropyran und 10 mg p-Toluolsulfonsäure zugesetzt. Die Lösung wird 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, danach mit Natriunhydrogencarbonatlösung und Wasser neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 7OO mg Rohprodukt.
Beispiel 15
-l. 3- 5(lO)-trien
Die Lösung von 450 mg 8a-Östra-1.3.5(10)-trien-1.3.17ß-triol in 3 ml Pyridin wird mit 1,5 ml Oapronsäureanhydrid versetzt
509816/0935
•und unter Stickstoff 5 Stunden auf 90°C erhitzt. Danach, wird in Eiswasser gegossen, etwas Methanol zugegeben und 1 Stunde gerührt, um überschüssiges Anhydrid zu zersetzen. Es wird in Äther aufgenommen, die ätherische Lösung mit verdünnter Schwefelsäure, Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser neutral gewaschen, getrochnet und eingedampft. Man erhält nach chromatographischer Reinigung über Kieselgel 320 mg.
Beispiel 16
1.3-Dimetho2^-17a-chloräthinyl-Sa-östra-l.3.5(10)-trien-17ß-ol
Aus 1,39 g Lithium und 6,9 ml MethylJodid in 50 ml abs. Äther wird durch Erhitzen zum Rückfluß (4-5 Minuten unter Fp) eine Methyl-lithium-Lösung hergestellt. ITach Abkühlung auf O0C werden 3»75 ml Dichloräthylen in 15 ml abs. Äther zugetropft. Nach 1,5 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird innerhalb 30 Minuten eine Lösung von 1,3 g 1.3-Dimethoxy-8a-östra-1.3-5(lO)-trien-17-on in 50 ml THP zugegeben und 1 Stunde zum Sieden erhitzt. Dann wird unter Eiskühlung gesättigte Natriumchloridlösung zugegeben, mit Äther verdünnt, neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft. Nach Reinigung über Silicagel erhält man mg.
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Claims (1)

  1. 2336A31
    Patentansprüche
    \1.3-oxygenierte 8a-östratriene der allgemeinen Formel I
    (D,
    worin 0_R3
    X ein Sauerstoffatom oder die Gruppierung <% ..
    '•IT
    R , R^ ein Wasserstoffatom, einen Acyl-, Alkyl-, Cycloalkyl- oder einen säuerstoffhaltigen gesättigten heterocyclischen Rest,
    ρ
    R eine Niedrigalkylgruppe,
    R ein Wasserstoffatom oder einen substituierten oder un-
    substituierten gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest
    bedeuten.
    50 96 16/0935
    2. 1.3-Dimethoxy-8a-östra-1.3.5(lO)-trien-17-on
    3. 1.3-Dimethoxy-17ß-acetoxy-8a-östra-1.3.5(10)-trien
    4. 1.3.17ß-Triacetoxy-8a-östra-l.3.5(10)-trien
    5. 1.S-Dimethoxy-Sa-östra-l.3.5(10)-trien-17ß-ol
    6. 1.3-Mmethoxy-17a-ätMnyl-8a-östra-:U 3.5(10)-trien-17ß-ol
    7. 1.3-Diacetoxy-8a-östra-1.3.5(10)-trien-17-on
    8. 1.3-Diacetoxy-17a-ätliinyl-8a-östra-1.3.5(10)-trien-17ß~ol
    9. 1.3-Bis-cyclopentyloxy-8a-östra-1.3.5(10)-trien-17ß-ol
    10. 1. 3-Bis-butyloxy-8a-östra--le 3« 5(10)-trien-17ß-ol
    11. 1.3.17ß-a}ris-tetratiydropyranyloxy~8a-östra-l. 3.5(10)-trien
    12. 1.3.17-Tris-hexanoyloxy-8a-östra-1.3.5(10)-trien
    509816/0935
    13. 1.3-Dimetli03qsr-17a-cliloräthinyl-oa-östra-l. 3.5(10)-trien-17ß-ol
    14. Arzneimittel auf der Basis einer Verbindung gemäß Anspruch 1-13
    Iß. Verfahren zur Herstellung von 1.3-oxygenierten 8oc-östratrienen der allgemeinen Formel I
    (D,
    1 2
    worin R , R und X die oben angegebene Bedeutung haben, da durch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
    a) ein östra-oligo-en der allgemeinen Formel II
    509816/0935
    1 ρ
    worin R , R und X die oben angegebene Bedeutung haben und A...B eine Einfach- oder Doppelbindung darstellt, . hydriert oder
    b) ein 3-Hydroxy-13-R2-8a-östra-1.3.5(10)-trien-17-on mit Bleitetraacylat oxydiert, das Eeaktionsprodukt in Gegenwart einer starken Base umlagert
    und gegebenenfalls anschließend, ge nach der letslich gevriinschten Bedeutung von X und R die 1?-Ketogruppe reduziert und/oder Äther- oder Acylgruppen abspaltet und/oder freie Hydroxygruppen verestert imd/oder verethert.
    §09816/0935
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