DE2336431A1 - 1.3-oxygenierte 8 alpha-oestratriene - Google Patents
1.3-oxygenierte 8 alpha-oestratrieneInfo
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Description
Berlin, den 11. Juli 1973
1.5~oz-z?fr;2ziicrtο Cg-üstratrien;
Die vorliegende Erfindung "betrifft 1.3-oxygenierte Sa-Östratriene
der allgemeinen Formel I
(D,
worin X ein Sauerstoffatom oder die Gruppierung \
R , Ή? ein Wasserstoff atom, einen Acyl-, Alkyl-Cycloalkyl-
oder sauerstoffhaltigen gesättigten heterocyclischen
Rest,
R eine ITiedrigallcylgruppe
ZL
R ein Wasserstoffatom oder einen substituierten oder unsubstituierten
gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest "bedeuten.
Als Acylreste kommen solche von physiologisch verträglichen
509816/0935
Vorstand: Hans-Jürgen Hamann · Karl OtIo Miitelstenscheid
Dr. Gerhard Raspe ■ Dr. Horst VViUeI
Steilv.: Dr. Christ.ar· Bruhn ■ Dr. Heinz Hannse
VorsiUender dos Aufsichisrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppan
Sitz der Gesellsch.ift: Bsrlin und Borgkanu^n
Teles: 181 777a schb d · Telegramme: Scheringchemie Berlin
Postscheck-Konto: Berlin-West 11 75
-A-
Säuren in Frage". Bevorzugte Säuren sind organische Carbonsäuren
mit 1 - 15 Kohlenstoffatomen, die der aliphatischen, cycloaliphatisch
en, aromatischen, aromatisch-aliphatischen oder
heterocyclischen Reihe angehören. Diese Säuren können auch gesättigt und/oder mehrbasisch und/oder in üblicher Weise
substituiert sein. Als Beispiele für die Substituenten seien Alkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Oxo- oder Aminogruppen oder Halogenatome
erwähnt.
Beispielsv/eise seien folgende Säuren genannt: Ameisensäure,
Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, VaIeriansäure,
Isovaleriansäure, Capronsäure, Önanthsäure, Csprylsäure,
Pelargonsäure, Caprinsäure, Undecylsäure, Laurinsäure,
Tridecylsäure, Myristinsäure, Pentadecylsäure, Trimethylessicsäure,
Diäthylessigsäure, tert.-Butylessigsäure, Cyclopentylessigsäure,
Cyclohexylessigsäure, Cyclohexancarbonsäure, Phenylessigsäure, Phenoxyessigsäure, Mono-, Di- und Trichloressigsäure,
Aminoessigsäure, Diäthylaminoessigsäure, Piperidinoessigsäure,
Horpholinoessigsäure, Ililchsäure, Bernsteinsäure,
Adipinsäure, Benzoesäure, Nikotinsäure, Isonikotinsäure, Furan-2-carbonsäure.
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Als Allcylreste R oder R* kommen vorzugsweise Kiedrigalkylreste
mit 1-5 Kohlenstoffatomen in Betracht, die in üblicher Weise
substituiert oder verzweigt sein können. Als Beispiele für die Substituenten seien Ilalogenatome oder ITiederalkoxygruppen genannt.
Besonders "bevorzugt sind die Methyl- oder Äthylgruppe.
Als Cycloalkylgruppen kommen be'ispielsv/eise solche mit 3-8
Kohlenstoffatomen in Betracht, von denen die Cyclopentylgruppe
bevorzugt ist.
Als gesättigte sauerstoffhaltige heterocyclische Reste konmen solche in Frage, die sich von Heterocyclen mit mindestens einem
Sauerstoffatom im Ring ableiten und die im sauerstoffatomhaltigen
Ring perhydriert sind. Genannt seien der Tetrahydrofuryl-
und der Tetrahydropyranylrest, von denen der Tetrahydropyranylrect
bevorzugt ist.
Als Gubstituenten R kommen Hiedrigalkylgruppen in Betracht,
von denen beispielsweise die Methyl-, Ithyl-, Propyl- und
Butylrruppe genannt seien. Bevorzugte Reste sind die Methyloder Jithylgruppe.
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Als Kohlenwasserstoffreste R kommen Alkyl-, Alkenyl- oder
Alkinylgruppen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen in Betracht, beispie
Isweise seien genannt der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Vinyl-, Ithinyl-, Propenyl-, Butadienyl-, Butadiinylrest.
Der Rest kann auch in üblicher Weise substituiert sein, wobei als Substituenten unter anderem Halogenatome in Frage
kommen. Bevorzugte Kohlenwasserstoffreste R sind der Äthinyl- bzw· Chloräthinylrest·
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine günstige dissoziierte
pharmakologische Wirksamkeit auf. Aufgrund der stark vaginotropen und schwach uterotropen Wirlcung sind sie bevorzugt
zur Behandlung von Frauen in der Po st menopause geeignet. Sie sind ferner als Zwischenprodukte für die Herstellung pharmako
logisch wertvoller Steroide brauchbar.
Die Erfindung betrifft demnach auch Arzneimittel, die 8aöstratriene
der allgemeinen Formel I als Wirkstoff enthalten.
Die Herstellung der Arzneimittelspezialitäten erfolgt in üblicher Weise, indem man die Wirkstoffe mit den in der galeni-
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sehen Pharmazie gebräuchlichen Trägersubstanzen, Verdünnungsmitteln,
Gesehmackskorrigentien etc· in die gewünschte Applikationsfora, wie Tabletten, Dragees, Kapseln, lösungen usw., überführt·
Die Wirkstoffkonzentration in den so formulierten Arzneimitteln ist abhängig von der Applikationsfarm. So enthält eine
Tablette vorzugsweise 0,01 bis 10 mg; Lösungen zur parenteralen Applikation enthalten 0,1 bis 20 mg/ml Lösung.
Die Dosierung der erfindungsgemäßen Arzneimittel kann sich mit der- Form der Verabfolgung und der jeweiligen ausgewählten Verbindung
ändern. Darüber hinaus kann sie sich nach dem jeweilig Behandelten ändern. Im allgemeinen werden die erfindungsgemäßen
Verbindungen in einer Konzentration verabfolgt, die wirksame Ergebnisse bewirken kann, ohne irgendwelche nachteilige
oder schädliche Nebenwirkungen zu verursachen; so werden sie
zum Beispiel in einer Dosishöhe verabfolgt, die im Bereich von ungefähr 0,02 mg bis ungefähr 20 mg liegt, obgleich unter Umständen Abänderungen vorgenommen werden können, so daß eine Dosishöhe von mehr als 20 mg, zum Beispiel bis zu 50 mg verwendet wird. Jedoch wird eine Dosishöhe im Bereich, von ungefähr 0,05 mg bis ungefähr 5 mg vorzugsweise verwendet.
oder schädliche Nebenwirkungen zu verursachen; so werden sie
zum Beispiel in einer Dosishöhe verabfolgt, die im Bereich von ungefähr 0,02 mg bis ungefähr 20 mg liegt, obgleich unter Umständen Abänderungen vorgenommen werden können, so daß eine Dosishöhe von mehr als 20 mg, zum Beispiel bis zu 50 mg verwendet wird. Jedoch wird eine Dosishöhe im Bereich, von ungefähr 0,05 mg bis ungefähr 5 mg vorzugsweise verwendet.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können dadurch hergestellt
werden, daß man in an sich "bekannter Weise ein östra-oligo-en
der allgemeinen Formel II
12
worin R , R und X die oben angegebene Bedeutung haben und A...B eine Einfach- oder Doppelbindung darstellt, hydriert
12nd gegebenenfalls anschließend, je nach der letztlich gewünschten
Bedeutung von X und R die 17-Ketogruppe reduziert und/oder
Äther- oder Acylgruppen abspaltet und/oder freie Hydroxygruppen verestert und/oder veräthert.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch dadurch hergestellt werden, daß man ein 3-Hydroxy-13>-R -8a-östra-l-3-5(10)-trien-17-on
mit Bleitetraacylat oxydiert, das Reaktionsprodukt in
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Gegenwart einer starken Säure umlagert und gegebenenfalls anschließend,
je nach der gewünschten Bedeutung von X und R die 17-Ketogruppe reduziert und/oder Äther- oder Acylgruppen
abspaltet itnd/oder freie Hydroxygruppen verestert und/oder
veräthert.
Die Herstellung der neuen Verbindungen erfolgt nach an sich bekannten
Verfahren.
Die Hydrierung der östra-oligo-ene der Formel II kann beispielsweise
durch katalytisch^ Hydrierung erfolgen. Als Katalysatoren kommen unter anderem Schwermetallkatalysatoren, wie Palladium,
gegebenenfalls auf Trägern, wie Calciumcarbonat, Aktivkohle oder
Bariumsulfat verteilt, oder Raney-Nickel in Frage. Bei der Hydrierung
kann eine gegebenenfalls im Molekül vorhandene ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe R (teilweise)mithydriert werden.
Stellen Verbindungen mit R in der Bedeutung einer ungesättigten Kohlenwasserstoffgruppe die letztlich gewünschten
Verbindungen dar, so ist es zweckmäßig, zunächst die Hydrierung an Verbindungen der Formel II mit X in der Bedeutung eines
Sauer st off atoms, auszuführen und dann die Reduktion mit einer
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4_ metallorganischen Verbindung, in der der organische Rest R
eine ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe "bedeutet, anzuschließen.
Die Oxydation mit Bleitetraacetat und die anschließende Umlagerung
in Gegenwart von Säuren ist für 3-Hydroxy-8ß-östra-1.3»5
(lO)-triene literaturbekannt, konnte jedoch auf die entsprechenden
3-Hydroxy-8a-östratriene nicht übertragen werden [Rufer et
al., Liebigs Ann. Chem. 752 (1971) 5]. Im Gegensatz zu Rufer et
al· gelingt die Durchführung der Reaktion dann, wenn die Oxydation mit Bleitetraacylat in üblicher V7eise durchgeführt wird,
die Reaktion jedoch schon nach kurzer Zeit, zum Beispiel nach drei Minuten, abgebrochen wird. Daran schließen sich dann Aufarbeitung
und Umlagerung in bekannter Weise an.
Eine 17-Ketogruppe kann anschließend reduziert werden, wozu
mehrere an sich bekannte Verfahren bereitstehen.
Die Reduktion kann durch Umsetzung mit Wasserstoff in Gegenwart eines üblichen Katalysators, wie zum Beispiel Raney-Nickel in
Benzol erfolgen. Außerdem kann der Wasserstoff aus Metallhydriden auf die 17-Ketogruppe übertragen werden. Als Wasserstoff-
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donatoren haben sich inst)esonders komplexe Hydride, wie zum
Beispiel ITatriumhydridoborat, Lithiuohydridoaluminat, Uatriumhydridotrinethoxoborat,
Lithiumhydridotri-tert.-butoxoaluminat
etc. "bewährt.
Die Reduktion kann auch nach bekannten Hethoden mit einer metallorganischen
Verbindung durchgeführt werden, in der der organische Rest R bedeutet und bei der es sich um ein Alkylmagnesiumhalogenid,
wie zum Beispiel Hethylmagnesiumbromid oder -jodid, ein Alkenylmagnesium-
und/oder Alkenylzinkhalogenid, wie zum Beispiel Vinylmagnesiumbromid oder Allylmagnesium.brornid, ein Alkinylmagnesiumhalogenid,
wie Äthinylnagnesiumbromid, Propinylmagnesiumbromid
oder Propinylzinkbromid, oder ein Alkalimetallacetylid, wie Kaliunacetylid, handeln kann. Die als Reduktionsmittel verwendete
metallorganische Verbindung kann auch in situ gebildet und zur Reaktion mit dem 17-Eeton der" Formel II gebracht werden.
So läßt man zum Beispiel zur Reaktion mit metallorganischen Alki>nylverbindungen
auf das Keton in einem geeigneten Lösungsmittel ein Alkin, Ohloralkin oder Alkadiin und ein Alkalimetall, vorzugsweise
in Gegenwart eines tert. Alkohols oder von Ammoniak gegebenenfalls unter erhöhtem Druck einwirken.
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Freie Hydroxygruppen können anschließend verestert oder veräthert
werden. Veresterte oder verätherte Hydroxygruppen können in die Hydroxygruppen überführt werden.
Die Acylierung in 1- und 3-Stellung erfolgt Vorzugspreise mit
Pyridin/Säureanhydrid "bei Raumtemperatur. Zur Verätherung in I- und 3-Stellung dienen alkylierende Verbindungen, wie vorzugsweise
Diazomethan, Dialkylsulfate, Cycloalkylhalogenide
und Dihydropyran. ·
Zur Veresterung der 17-ß-Hydroxygruppe in 1,3-Diestern und 1,3-Diäthern
läßt man auf das Steroid beispielsweise Säureanhydrido in Gegenwart starker Säuren, wie p-Toluolsulfonsäure, HOlO^,
oder Pyridin/Säureanhydrid in der Wärme einwirken. Die letztgenannten Methoden können auch benutzt werden, um die freie Trihydroxy-Verbindung
unmittelbar in das Triacylat zu überführen. Aus den Triacylaten können durch schonende partielle Verseifung
die 1- und die 3-OH-Gruppe freigesetzt werden.
1,3-Diester und 1,3-Diäther können mit Dihydropyran in Gegenwart
einer starken Säure, wie p-Toluolsulfonsäure, in die entsprechenden
17-Tetrahydropyranyläther übex'führt v/erden. Die Verätherung
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der 17-OH-Gruppe in den erfindungsgemäßen 1,3-Diäthern mit einem
Alkylrest wird vorzugsweise mit Alkylhalogeniden in flüssigem Ammoniak durchgeführt. Die beiden zuletzt genannten Methoden
ermöglichen es auch, alle OH-Gruppen der erfindungsgemäßen Hydroxy-Verbindungen
in einem. Ar"beitsgang zu veräthern.
Aus l,3-Diacyl-17-tetrahydropyfanyl-Derivaten können durch alkalische
Verseifung die 1- und die 3-OH-Gruppe freigesetzt werden.
Die Ätherspaltung wird nach an sich bekannten Methoden durchgeführt.
Beispielsweise genannt seien die Spaltung mit Pyridinhydrochlorid oder Pyridin/konzentrierter Salzsäure bei erhöhter
Temperatur (180 - 220°C) oder mit Halogenwasserstoffsäuren in
Gegenwart von niederen Carbonsäuren bei Temperaturen unter 1500G, die Spaltung von Tetrahydropyranyläthern erfolgt unter
milden Bedingungen durch Säurezusatz.
Zur Erhöhung der Ausbeute kann es zweckmäßig sein, von solchen
Verbindungen auszugehen, bei denen die Hydroxygruppen in 1- und
3-Stellung verestert oder veräthert sind. Wenn beispielsweise
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die Ätherfeste nur als intermediäre Schutzgruppen eingeführt
werden sollen, ist es vorteilhaft, mit Dihydropyran zu veräthern, weil diese Reste nach erfolgter Umsetzung besonders
leicht abspaltbar sind.
Die Reduktion kann auch so durchgeführt werden, daß im Ausgangsprodukt
vorhandene Estergruppen erhalten bleiben. Andererseits können bei der Reduktion freigesetzte Hydroxygruppen
in 1- und/oder 3-Stellung selektiv reacyliert werden.
3-Hydroxy-8a-östra-1.3«5(10)-trien-17-one sind literaturbekannt.
Die anderen Ausgangsverbindungen können, wie am Beispiel von 1.3-Dinethoxy-1.3-5(1O)-8«14~östrapentaen-17-on (A)
1.3-Diinetho3qjr-17ß-acetoxy-1.3«5(lO)-8»l^~östrapentaen (B)
und 1.3-Dimethoxy-17ß-acetoxy-1.3-5(10)«8-ctstratetraen (C)
beschrieben, hergestellt werden.
und 1.3-Dimethoxy-17ß-acetoxy-1.3-5(10)«8-ctstratetraen (C)
beschrieben, hergestellt werden.
A: 1.3-Dimethoxy-l.3.5(10).8.14~3strapentaen-17-on
- Zu einer Suspension von 17 g Hg-Spänen in 15 ml abs. THF gibt man eine Spur Jod und 2 ml Ithylbroriid und leitet
nach Erwärmen auf 500C langsam bis zum Temperatur abfall
- Zu einer Suspension von 17 g Hg-Spänen in 15 ml abs. THF gibt man eine Spur Jod und 2 ml Ithylbroriid und leitet
nach Erwärmen auf 500C langsam bis zum Temperatur abfall
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auf Raumtemperatur Vinylchlorid ein. Während des Einleitens
tropft man 2^0 ml abs. THP zu. In diese Vinylgrignardlösung
tropft man bei 200C die Lösung von 52,4 g 6.8-Dimethoxytetralon
in 84 ml abs. TEF und 82 ml abs· Benzol langsam ein und läßt über Nacht im Kühlraum unter ITo stehen. Mach
Erwärmen auf Raumtemperatur gibt man den Ansatz in die Mischung von 84 ml Eisessig und 350 ml Eisvrasser, rührt 30
Minuten nach, trennt die wässrige Phase ab und extrahiert mit Benzol nach. Die vereinigten organischen Extrakte werden
mit ITaHCO^-LösunG und Wasser neutral gewaschen und getrocknet.
In diese Lösung der Vinolverbindung gibt man 38 g 2-Methyl-cyclopentan-dion-(1.3) und 160 mg Kaliumhydroxid
(pulv.) zu, engt auf die Hälfte ein, tropft vorsichtig 170 ml
Methanol zu und erwärmt 3 Stunden unter ITo zum Sieden. Man
läßt auf Raumtemperatur abkühlen, verdünnt mit Äther und entfernt das überschüssige 2-Methylcyclopentandion-(1.3) durch
Extraktion mit 10 ?o-iger Natronlauge. Each ITeutralwaschen mit
Wasser, Trocknen und Eindampfen wird aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 66 g 1.3-Dinethoxy-8.14-seco-1.3.5(10).9
(ll)-östratetraen-14.17-dion; Schmelzpunkt 87/88-89°C.
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.Eine Lösung'von 69 ε 1.3-Dimethoxy-8.14-seco-1.3.?(lO)«9
(ll)-östratetraen-14-.17-dion in 940 ml dest. Benzol wird nit
3 S p-Toluolsulfonsäure versetzt "und 20 Hinuten zun Sieden
erhitzt. ITach Abkühlen wird nit kalter !TaIIC0-,-Lösung extrahiert,
mit Wasser neutral gewaschen und getrocknet. ITach Umkristallisation aus Aceton/Hexan über Kohle erhält man
60 g r.ac.-1.3-Dimetho:xy-1.3.5(10).G.14-östrapentaen-17-on;
Schmelzpunkt 120-1210C.
B: 1.3-Dimethoxy-17ß-acetoxy-1.3.5(lO).S.l4-östra-Dentaen
Eine Lösung von 60 g rac.-1.3-Dinethox7-1.3-5(lO)«3-l/|—
östrapentaen-17-on in 2.4 1 Methanol und 1.0 1 THF wird "bei Raumtemperatur langsam mit 6.0 g ITaBH2, versetzt und
30 Minuten unter ITo "bei Haunteiiperatur gerührt. Der Ansatz
wird mit Eisessig neutralisiert, eingeengt, in Äther aufgenommen, mit gesättigter ITaCl-Lösung neutral gewaschen, getrocknet
und eingedampft. Der Rückstand wird in 140 ml Pyridin gelöst, die Lösung mit 80 ml Essigsäureanhydrid ver-"
setzt und 1 Stunde "bei 800O unter IT2 gerührt. ITach Abkühlen
wird in Eiswasser gegeben, der niederschlag ahfiltriert und
in Äther aufgenommen. Die ätherische Lösung wird mit gesät-
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tigter ITaCl-Lösung neutralgewaschen, getrocknet und eingedampft.
Die Unkristallisation aus Hethanol über Kohle liefert
61,0 g rac.-l^-Mmetho^-^ß-acetosy-l.3-5(10).8.14-östrapentaen.
Schmelzpunkt- 122-124 C.
700 ng rac.-1.3-Dinethoxy-17ß-acetoxy-1.3.5(lO).8.14-östrapentaen
in 10 nl dest. THF werden über 200 ng Pd/CaCO^
(5 /o-ig) "bei Rauntenperatur unter ITornaldruck bis zur Aufnahme
von 46,6 nl Hp hydriert. Hacli Ab filtrier en vom Katalysator,
Trocknen und Eindampfen erhält man aus Methanol 447 mg rac.-1.3-Dinethoxy-17ß-acetoxy-1.3.5(10).8-östratetraen.
Schmelzpunkt 111/112-113°C.
Bei Einsatz von 2-lthyl-cyclopentan-dion-(1.3) "bzw. 2-Propylcyclopentan-dion-(l.3)
und v^eiterer Aufarbeitung gemäß A, B tmd G v/erdon 1.3-DinGthoxy-18-inethyl-1.3.5(10).S.14-östrapentaen-17~on
bzw. 1.3-Dimetho^q5r-18-äthyl-1.3-5(lO).
8.14-03οΐ^ρβηί^Θη-17-οη und 1.3-Dimethoxy-17ß-acetoxy-18-methyl-1.3.5(lO).C.14-östrapentaen
bzw. 1.3-DimethO3qy-17ßaceto2^y-lG-äthyl-1.3.5(10).8.14-östrapentaen
und 1.3-Diaeth-O2cy-17ß-acetoxy-18-nethyl-1.3.5(10).8-östratetraen
bzvr.
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1.3-Dimethoxy-17ß-acetoxy-18-äthyl-l. 3- 5( 10). 8-östratetraen
erhalten.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden sowohl als Racemate
als auch als Enantiomere erhalten. Es ist für den Fachmann offensichtlich, daß die Eacemate durch Trennverfahren, wie sie
allgemein für die Trennung optischer Antipoden "bekannt sind, in die Enantiomeren aufgetrennt werden können. Die Erfindung
schließt also Racemate und Enantiomere ein.
rac.-1.3-Dimethoxy-8a-östra-l.3· 5(10)-trien~17-on
0,3 g rac.-1.3-Dimethoxy-1.3.5(lO).S.14-östrapentaen-17-on in
50 ml THF werden in Gegenwart von 0,15 g Palladium/CaCO^ (5
innerhalb 17 Stunden bei Räumtenperatur unter 50 atü H^-Druck
hydriert. Danach wird vom Katalysator abfiltriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand aus Isopropyläther unkristallisiert.
Han erhält 40 mg. Schmelzpunkt 158-160°C.
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Beispiel 2
rac.-1.3-Mmetho3qy-17ß-acetoxy-8a-östra-1.3.5(10)-trien
rac.-1.3-Mmetho3qy-17ß-acetoxy-8a-östra-1.3.5(10)-trien
a) 61 g rac.-1.3-Mmetho:xy-17ß-acetoxy-1.3.5(10).8.14-östrapentaen
in 400 ml Benzol werden in Gegenwart von 14 g Raney-Nickel innerhalb
17 Stunden bei Raumtemperatur unter 50 atü ILj-Druck
hydriert. Danach wird vom Katalysator abfiltriert, das IPiltrat
eingedampft und der Rückstand aus Methanol über Kohle umkristallisiert. Man erhält 50 g. Schmelzpunkt 136-1380C.
b) 100 mg rac.-1.3-Dimethoxy-17ß-acetoxy-1.3.5(10).8-östratetraen
v/erden in 1,4 ml dest. THF über 30 mg Pd/OaCO, (5 %-ig) unter
Normaldruck bei Raumtemperatur hydriert bis kein Wasserstoff ' mehr aufgenommen wird. Nach Filtration und Eindampfen erhält
man aus Methanol 44 mg. Schmelzpunkt 126/130-131°C
Analog werden erhalten:
rac.-1.3-Dimethoxy-17ß-acetoxy-18-methyl-8a-östra-1.3-5(10)-trien
rac.-1.3-Dimethoxy-17ß-acetoxy-18-äthyl-8a-östra-1.3«5(10)-trien.
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Beispiel 3"
rac.-1.3.17ß-Triacetoxy-8a-östra-1.3.5(10)-trien
rac.-1.3.17ß-Triacetoxy-8a-östra-1.3.5(10)-trien
Eine Mischung von 1 g rac.-l^-Dimethoxy-^ß-acetoxy-Sa-östra-1.3.5(10)-trien
und 10 g Pyridin-hydrochlorid wird unter N2
und Rühren für 3 Stunden auf 2000C erhitzt. Nach dem Abkühlen
wird die Schmelze in 50 nl Pyridin gelöst und mit 5 ml Essigsäureanhydrid
1 Stunde bei Raumtemperatur unter No gerührt. Nach dem
Fällen in Eiswasser wird abfiltriert und aufgearbeitet. Das Rohprodukt
wird durch Gradientenchroraatographie (Methylenchlorid/ Aceton = 9 + 1) gereinigt. Man erhält 930 mg. Schmelzpunkt 14-6/
147-148°C.
Analog werden erhalten:
rac.-l.3-17ß-Triacetoxy-18-methyl-8a-östra-l.3.5(lO)-trien
rac .-1.3.17ß-Triacetoxy-18-äthyl-8a-östra-l.3.5(10)-trien.
Bei Einsatz von Capronsäureanhydrid bzw. Caprylsäureanhydrid anstelle von Essigsäureanhydrid v/erden erhalten:
rac.-1.3-17ß-Tris-hexanoyloxy-8a-östra-1.3.5(10)-trien
rac.-1.3-^ß-Tris-octanoyloxy-ea-östra-l.3·5(lO)-trien.
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Beispiel 4-rac.-1.3-Dimethoxy-8a-östra-l.$.5(lO)-trien-17ß-ol
4,5 s rac.-1.3-I>imetlioxy-17ß-acetoxy-8a-östra-1.3.5(10)-trien
werden in 100 ml Methanol mit 13 ml wässriger Pottasche-Lösung (10 %-ig) durch. 1,5-stündiges Erhitzen zum Rückfluß unter ^
verseift. Nach Abkühlen wird mit Eisessig vorsichtig neutralisiert, im Volumen auf die Hälfte eingeengt, in Eiswasser/IiaGl
gefällt und aufgearbeitet. Man erhält 4,1 g Rohprodukt. Durch
Umkristallisation von 500 mg aus Methanol erhält man 330 mg.
Schmelzpunkt 153/153,5-0
Analog werden erhalten:
rac.-l.3-Dimethoxy-18-methyl-8a-östra-l.3.5(10)-trien-17ß-ol
rac.-1.3-Dimethoxy-18-äthyl~8a-ö stra-1.3.5(10)-trien-17ß-ol.
rac.-l.3-Dimethoxy-17ß-acetoxy-8a-östra-l.3·5(lO)-trien
Eine Lösung von 60 mg rac.-1.3-Dimethoxy-8a-östra-1.3.5(10)-trien-17-on
in 3 ml Methanol und 1,0 ml THF wird bei Raumtemperatur langsam mit 6,0 mg ITaBH7, versetzt und 30 Minuten unter IT^
509816/093 5
bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansät25 wird mit Eisessig neutralisiert,
eingeengt, in Äther aufgenommen, mit gesättigter NaCl-Lösung neutral gewaschen, getrochnet und eingedampft· Der
Rückstand v/ird in 1 ml Pyridin gelöst, die Lösung mit 0,5 ml
Essigsäureanhydrid versetzt und 1 Stunde bei 80 unter N^ gehalten.
Nach Abkühlen wird in Eiswasser gegeben, der Niederschlag abfiltriert und in Äther aufgenommen. Die ätherische
Lösung v/ird mit gesättigter NaCl-Lösung neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft. Die Umkristallisation aus Methanol
über Kohle liefert 42 mg. Schmelzpunkt 0
rac.-1.3-Dimethoxy-17a-äthinyl-8a-ö stra-1.3.5( 10)-tr ien-17ß-ol
Man gibt 1,2 g Kaiium-tert.-butylat (lOmMol), 2,5 ml tert.-Butanol
und 20 ml abs. THJF in einen Autoklaven, spült mit Stickstoff und füllt mit Acetylen auf 4,5 atü auf. Nach 30
Minuten setzt man 740 mg rac.-1.3-Dimethoxy-8oc-östra-1.3.5(10)-trien-17-on
in 5 ml abs. THF zu und läßt 45 Minuten unter Acetylendruck
reagieren. Man fällt in 40 ml verd. Schwefelsäure (20 %-ig)
und Eis, extrahiert mit Methylenchlorid und arbeitet auf. Das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie gereinigt. Man erhalt
509816/0935
aus Hexan/Aceton 4-30 mg. Schmelzpunkt 177/178-179°0.
Analog, jedoch ohne tert.-Butanol als Lösungsmittel bei der Äthinylierung, werden erhalten:
rac.-1.3-Dimethoxy-18-methyl-17a-äthinyl-8a-östra-l.3-5(10)-trien-17ß-ol
rac.-1.3-Dimetho:^-18-äthyl-17a-äthinyl-8a-östra-l.3.5(10)-trien-17ß-ol.
Beispiel 7
rac.-1.3-Diacetoxy-8a-östra-l".3.5(10)-trien-17-on
rac.-1.3-Diacetoxy-8a-östra-l".3.5(10)-trien-17-on
Eine Mischung von 25 g Pyridin-HydrοChlorid und 2,5 g 1.3-Di-'
methoxy-8a-Östra-1.3.5(10)-trien-17-on wird unter N2 und Rühren
3 Stunden auf 200° erhitzt. Nach Abkühlen, Zugabe von 120 ml Pyridin und 12 ml Essigsäureanhydrid und 1 Stunde Rühren bei
Raumtemperatur wird die Lösung in Eiswasser/NaCl gegeben, 1/2 Stunde gerührt, abfiltriert und aufgearbeitet. Das Rohprodukt
(2,5 g) wird durch Gradientenchromatographie (60 g SiO2; Methylenchlor
id/10 % Aceton) gereinigt. Man erhält nach Umkristallisation
aus Methanol 710 mg. Schmelzpunkt 179-180,50C.
509816/0935
Beispiel 8
rac.-1.3-r-Diacetoxy-.17a-äthinyl-8a-östra-1.3-5(10)-trien-17ß-ol
rac.-1.3-r-Diacetoxy-.17a-äthinyl-8a-östra-1.3-5(10)-trien-17ß-ol
Eine Mischung von 8,3 G Kalium-tert-butyl at, 2,5 ml tert,-Butanol
in 20 ml abs. THF wird nach Spülen mit N~ unter Acetylen
in der Rollbombe 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Danach gibt man 74/O mg rac.-1.3-Diacetoxy-8a-östra-1.3.5(lO)-trien-17-on
in 5 ml abs. THF zu und rollt unter Acetylen bei Raumtemperatur
2 Stunden. Man gibt den Ansatz in 40 ml verdünnte Schwefelsäure (20 /£-ig), filtriert ab und arbeitet auf. Das Rohprodukt v/ird in
5 ml Pyridin mit 2 ml Essigsäureanhydrid nachacetyliert. Nach
Wasserfällung und Aufarbeitung wird das Rohprodukt (350 mg) durch Gradientenchromatographie (20 g SiOp, Hexan/25 % Aceton) gereinigt.
Man erhält 152 mg. Schmelzpunkt 154-155°C.
Analog, jedoch ohne tert.-Butanol als Lösungsmittel bei der Äthinylierung,
werden erhalten:
rac.-l. 3-Diacetoxy-18-methyl-17a-äthinyl-8a-östra-l. 3· 5(10)-trien-17ß-ol
rac.-1.3-Diacetoxy-18-äthyl-17a-äthinyl-8a-östra-1.3.5(lO)-trien-
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1.3-Diacetoxy-8a-östra-l.3.5(10)-trien-17-on'
Zu einer Suspension von 4-2 g 3-Hydroxy-8oc-östra-1.3.5(lO)-trien-17-on
in 500 ml Eisessig v/erden 120 g Bleitetraacetat
gegeben, dann wird 3 Minuten bei Räumtenperatur unter Feuchtigkeitsabschluß gerührt und danach der Ansatz in 600 ml Eiswasser gegossen· Der niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser .. gewaschen und der Filterrückstand in Methylenchlorid aufgenommen. Die Substanzlösung wird mit Katriumhydrogencarbonatlösung und V/asser neutral gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das
Konzentrat wird mit Methylenchlorid über 400 g Silicagel ( + 10 % Wasser) filtriert. Die substanzhaltigen Fraktionen werden vereinigt und vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 7 g lOß-Acetoxy- · 8ct-östra-1.4—dien-3.17-dion als Öl.
gegeben, dann wird 3 Minuten bei Räumtenperatur unter Feuchtigkeitsabschluß gerührt und danach der Ansatz in 600 ml Eiswasser gegossen· Der niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser .. gewaschen und der Filterrückstand in Methylenchlorid aufgenommen. Die Substanzlösung wird mit Katriumhydrogencarbonatlösung und V/asser neutral gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das
Konzentrat wird mit Methylenchlorid über 400 g Silicagel ( + 10 % Wasser) filtriert. Die substanzhaltigen Fraktionen werden vereinigt und vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 7 g lOß-Acetoxy- · 8ct-östra-1.4—dien-3.17-dion als Öl.
Eine Suspension von 13»0 g lOß-Acetoxy-8a-östra-1.4~dien-3»17-dien
in 125 ml Essigsäureanhydrid vrird tropfenweise mit 0,7 ml
konzentrierter Schwefelsäure versetzt und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wobei die Substanz langsam in Lösung geht.
Dann wird der Ansatz in die 10-fache Menge Eiswasser gegeben,
dem 7 g natriumcarbonat zugesetzt werden, es wird 1 Stunde ge-
dem 7 g natriumcarbonat zugesetzt werden, es wird 1 Stunde ge-
509816/0935
rührt und dann abfiltriert. Der gewaschene und getrocknete Rückstand
wird aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 7 6· Schmelzpunkt 208-2110C. [α]20= +89° (CHClx, c = 0,5).
Analog wird erhalten:
1.J-Diacetoxy-lS-methyl-Sa-östra-l.3.5(10)-trien~17-on.
Beispiel 10
1.3.17ß-Triacetoxy-8ar-östra-1.3.5(10)-trien
1.3.17ß-Triacetoxy-8ar-östra-1.3.5(10)-trien
Eine Lösung von 6 g 1.3-Diacetoxy-Sa-östra-1.3.5(10)-trie;n-17-on
in 240 ml Methanol und 100 ml THF v/ird bei Raumtemperatur langsam
mit 600 mg NaBH^ versetzt und 30 Minuten unter Up bei Raumtemperatur
gerührt. Der Ansatz wird mit Eisessig neutralisiert und gemäß Beispiel 5 acetyliert und aufgearbeitet. Ausbeite 4,8 g.
Schmelzpunkt: 149/50-1510C [α]20= +4,2° (CIICl,, c = 0,5).
D °
Analog wird erhalten:
1.3.17ß-Triacetoxy-18-methyl-8a-östra-1.3.5(lO)-trien.
1.3.17ß-Triacetoxy-18-methyl-8a-östra-1.3.5(lO)-trien.
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-as·
1.J-Diacetoxy-^a-äthinyl-Sa-östra-l.3.5(10)-trien-17ß-ol
750 mg 1.3-Diacetoxy-8a-östra-1.3«5(10)-'trien-17-on werden ge
mäß Beispiel 8 äthinyliert und aufgearbeitet. Ausbeute' 230 mg
eines nicht kristallisierenden Schaums, [α] = -33i8° (CHCl,,
D °
c = 0,5).
Analog wird erhalten:
1.3~Macetoxy-18-methyl-17a-äthinyl-8a-östra-l.3.
17ß-ol.
1.3-Bis-cyclopentyloxy-8α-östra-l.3.5(10)-trien-17ß-ol
Eine Lösung von 8^0 mg 8a-Östra-1.3.5(10)-trien-1.3.17ß-triol
in 30 ml A'thanol v;ird unter N^ mit 2,5 ml Cyclopentyrbromid
und 2,5 g Kaliumcarbonat 5 Stunden zum Sieden erhitzt. Danach wird in Eisx^asser gegeben, in Äther aufgenommen, die organische
Phase gewaschen, getrocknet und eingedampft, lian erhält nach
chromatographischer Reinigung an Kieselgel 365 mg.
. 509816/0935
1.3-Bis-butyl03qsr-8a-östra-l. 3.5(lO)-trien-17ß-ol
Analog Beispiel 12 werden 500 mg 8oc-östra-1.3.5(lO)-trien-1.3-17ß-"fcriol
mit 1,5 ml n-Butylbromid umgesetzt und aufgearbeitet.
Man erhält 230 mg.
1. 3· 17ß-Ti"is-tetrahydropyranyloxy-8a-östra--l. 3.5( 10)-trien
Zu einer Lösung von 800 mg 8a-östra-1.3.5(10)-trien-1.3.17ßtriol
in 40 ml abs. Benzol werden 1,4 ml dest. Dihydropyran und 10 mg p-Toluolsulfonsäure zugesetzt. Die Lösung wird 1,5
Stunden bei Raumtemperatur gerührt, danach mit Natriunhydrogencarbonatlösung
und Wasser neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 7OO mg Rohprodukt.
-l. 3- 5(lO)-trien
Die Lösung von 450 mg 8a-Östra-1.3.5(10)-trien-1.3.17ß-triol
in 3 ml Pyridin wird mit 1,5 ml Oapronsäureanhydrid versetzt
509816/0935
•und unter Stickstoff 5 Stunden auf 90°C erhitzt. Danach, wird
in Eiswasser gegossen, etwas Methanol zugegeben und 1 Stunde gerührt, um überschüssiges Anhydrid zu zersetzen. Es wird in
Äther aufgenommen, die ätherische Lösung mit verdünnter Schwefelsäure,
Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser neutral gewaschen,
getrochnet und eingedampft. Man erhält nach chromatographischer Reinigung über Kieselgel 320 mg.
1.3-Dimetho2^-17a-chloräthinyl-Sa-östra-l.3.5(10)-trien-17ß-ol
Aus 1,39 g Lithium und 6,9 ml MethylJodid in 50 ml abs. Äther
wird durch Erhitzen zum Rückfluß (4-5 Minuten unter Fp) eine
Methyl-lithium-Lösung hergestellt. ITach Abkühlung auf O0C
werden 3»75 ml Dichloräthylen in 15 ml abs. Äther zugetropft.
Nach 1,5 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird innerhalb 30
Minuten eine Lösung von 1,3 g 1.3-Dimethoxy-8a-östra-1.3-5(lO)-trien-17-on
in 50 ml THP zugegeben und 1 Stunde zum Sieden erhitzt.
Dann wird unter Eiskühlung gesättigte Natriumchloridlösung zugegeben, mit Äther verdünnt, neutral gewaschen, getrocknet
und eingedampft. Nach Reinigung über Silicagel erhält man mg.
509816/0935
Claims (1)
- 2336A31Patentansprüche\1.3-oxygenierte 8a-östratriene der allgemeinen Formel I(D,worin 0_R3X ein Sauerstoffatom oder die Gruppierung <% ..'•ITR , R^ ein Wasserstoffatom, einen Acyl-, Alkyl-, Cycloalkyl- oder einen säuerstoffhaltigen gesättigten heterocyclischen Rest,ρ
R eine Niedrigalkylgruppe,R ein Wasserstoffatom oder einen substituierten oder un-substituierten gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrestbedeuten.50 96 16/09352. 1.3-Dimethoxy-8a-östra-1.3.5(lO)-trien-17-on3. 1.3-Dimethoxy-17ß-acetoxy-8a-östra-1.3.5(10)-trien4. 1.3.17ß-Triacetoxy-8a-östra-l.3.5(10)-trien5. 1.S-Dimethoxy-Sa-östra-l.3.5(10)-trien-17ß-ol6. 1.3-Mmethoxy-17a-ätMnyl-8a-östra-:U 3.5(10)-trien-17ß-ol7. 1.3-Diacetoxy-8a-östra-1.3.5(10)-trien-17-on8. 1.3-Diacetoxy-17a-ätliinyl-8a-östra-1.3.5(10)-trien-17ß~ol9. 1.3-Bis-cyclopentyloxy-8a-östra-1.3.5(10)-trien-17ß-ol10. 1. 3-Bis-butyloxy-8a-östra--le 3« 5(10)-trien-17ß-ol11. 1.3.17ß-a}ris-tetratiydropyranyloxy~8a-östra-l. 3.5(10)-trien12. 1.3.17-Tris-hexanoyloxy-8a-östra-1.3.5(10)-trien509816/093513. 1.3-Dimetli03qsr-17a-cliloräthinyl-oa-östra-l. 3.5(10)-trien-17ß-ol14. Arzneimittel auf der Basis einer Verbindung gemäß Anspruch 1-13Iß. Verfahren zur Herstellung von 1.3-oxygenierten 8oc-östratrienen der allgemeinen Formel I(D,1 2worin R , R und X die oben angegebene Bedeutung haben, da durch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weisea) ein östra-oligo-en der allgemeinen Formel II509816/09351 ρ
worin R , R und X die oben angegebene Bedeutung haben und A...B eine Einfach- oder Doppelbindung darstellt, . hydriert oderb) ein 3-Hydroxy-13-R2-8a-östra-1.3.5(10)-trien-17-on mit Bleitetraacylat oxydiert, das Eeaktionsprodukt in Gegenwart einer starken Base umlagertund gegebenenfalls anschließend, ge nach der letslich gevriinschten Bedeutung von X und R die 1?-Ketogruppe reduziert und/oder Äther- oder Acylgruppen abspaltet und/oder freie Hydroxygruppen verestert imd/oder verethert.§09816/0935
Priority Applications (29)
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DE2336431A DE2336431C2 (de) | 1973-07-13 | 1973-07-13 | 1.3-oxygenierte 8 alpha-Östratriene, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
DK368074A DK133051C (da) | 1973-07-13 | 1974-07-09 | Analogifremgangsmade til fremstilling af 1,3-oxygenerede 8alfa-ostratriener |
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IE1461/74A IE39872B1 (en) | 1973-07-13 | 1974-07-11 | 1 3-oxygenated 8a-oestratrienes |
AU71123/74A AU477010B2 (en) | 1973-07-13 | 1974-07-11 | 1,3-oxygenated &-oestratrienes |
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HU74@@E480A HU169791B (en) | 1973-07-13 | 1974-07-12 | Process for production of derivatives of 1,3-oxigenized 81-oestratnen |
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SU742043783A SU626705A3 (ru) | 1973-07-13 | 1974-07-12 | Способ получени 8 -эстратриенов,окисленных в положении 1,3,17 |
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CH1035978A CH614217A5 (en) | 1973-07-13 | 1974-07-12 | Process for the preparation of 1,3,5(10)-8alpha-oestratrienes |
CS7400004984A CS182260B2 (en) | 1973-07-13 | 1974-07-12 | Method of producing 1,3-oxidated 8alfa-estratrienes |
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US05/488,058 US3951959A (en) | 1973-07-13 | 1974-07-12 | 1,3-Oxygenated 8α-estratrienes |
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1982
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