DE2336433A1 - 1.3-oxygenierte 8 alpha-oestratriene - Google Patents

1.3-oxygenierte 8 alpha-oestratriene

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DE2336433A1
DE2336433A1 DE19732336433 DE2336433A DE2336433A1 DE 2336433 A1 DE2336433 A1 DE 2336433A1 DE 19732336433 DE19732336433 DE 19732336433 DE 2336433 A DE2336433 A DE 2336433A DE 2336433 A1 DE2336433 A1 DE 2336433A1
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berlin
hrb
acid
isopropylidenedioxy
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Helmut Dr Hofmeister
Henry Dr Laurent
Friedmund Dr Neumann
Yukishige Dr Nishino
Klaus Dr Prezewowsky
Rudolf Prof Dr Wiechert
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Schering AG
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Description

Die Erfindung "betrifft 16,17-Alkylendio3cy-8a-östratriene der allgemeinen Formel I
(D,
worin die Alkylendxoxygruppen 16a,1?«- oder 16B,iyß~ständig sein können und
R1 Wasserstoff, einen Acyl-, Alkyl-, Cycloalkyl- oder sauerstoffhaltigen gesättigten heterocyclischen Rest und
R eine Medrigalkylgruppe "bedeuten und R*, R gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, einen Hiedrigalkyl-, einen Aralkyl» oder einen gegebenenfalls substituierten Fhenylrest bedeuten*
Als Acylreste kommen solche von physiologisch verträglichen Säuren in Präge. Bevorzugte Säuren sind organische Carbonsäuren'mit
509814/1036
Vorstand: Hans-JQrgen Hamann · Karl OKo Mittelstenseheid Dr. Gerhard Rasp* · Dr. Horst Witzel Stellv.: Dr. Christian Brunn ■ Dr. Heinz Hanns« Vorsitzender des Aufsichtsräte: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Sitz der Gesellschaft: Berlin und BertiKarr-en Handelsregister: ΑΠ Cüjrlotte-.burg fc3 HKB 283 u. AG Kamen 5 HRB 71
Tetci: 1 Bl 777« schb d - Telegramm·: Scharingchem!· Berlin Postscheck-Konto: Berlin-West ti 75
SCHERINGAG
2 336 A 33 PatentabteIlung
1 1. JUtI 1373
1-15 Kohlenstoffatomen, die der aliphatisehen, cycloaliphatischen, aromatischen, aromatisch-aliphatischen oder heterocyclischen Reihe angehören. Diese Säuren können auch gesättigt und/ oder mehrbasisch und/oder in üblicher Weise substituiert sein. Als Beispiele für die Substituenten seien Alkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Oxo- oder Aminogruppen oder Halogenatome erwähnt.
Beispielsweise seien folgende Säuren genannt: Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Iso"buttersäure, .Valeriansäure, Isovaleriansäure, Capronsäure, önanthsäure, Caprylsäure, Pelargonsäure, Caprinsäure, TJndecylsäure, Laurinsäure, Tridecylsäure, Myristinsäure, Pentadecylsäure, Triinethylessigsäure, Diäthylessigsäure, tert.-Butylessigsäure, Cyclopentylessigsäure, Cyclohexylessigsäure, Cyclohexancarbonsäure, Phenylessigsäure, Phenoxyessigsäure, Mono-, Di- und Trichloressigsäure, Aniinoessigsäure, Diäthylaminoessigsäure, Piperidinoessigsäure, Morpholinoessigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Adipinsäure, Benzoesäure, Nikotinsäure, Isonikotinsäure, Furan-2-carbonsäure.
Als Alkylreste R1 kommen vorzugsweise Niedrigalkylreste in Betracht, die "bis zu 5 Kohlenstoff atome enthalten und in üblicher
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Vorstand: HaiM-Jorgen Ηιπμμι ■ Karl OtIo MitieUtentcheid Telex: 1 Bl 777· echo d · TtlMrwim: SeiwringdMini. Berlin Dt Gerhard Rakp* -Dr. Horst Witz.1
8WK.: Dr. Christian Bruhn · Dr. Heinz Hanns· Postscheck-Konto: Berlin-West Il 75
Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard ». Schwartzkoppen Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen Handelsregister: AQ Charlottenburg 83 HRB 263 U. AG Kamen S HRB 71
SCHERING AG
Patentabteilung
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Weise substituiert oder verzweigt sein können· Als Beispiele für die Substituenten. seien Halogenatome oder Niederalkoxygruppen genannt. Besonders "bevorzugt sind die Methyl- oder Äthylgruppe.
Als Cycloalkylgruppen kommen beispielsweise solche mit 3-8 Kohlenstoffatomen in Betracht, von denen die Cyclopentylgruppe bevorzugt ist.
Als gesättigte sauerstoffhaltige heterocyclische Reste kommen solche in !Frage, die sich von Heterocyclen mit mindestens einem Sauerstoffatom im Ring ableiten und die im sauerstoffatomhaltigen Ring perhydriert sind. Genannt seien der Tetrahydrofuryl- und der Tetrahydropyranyl^st, von denen der Tetrahydropyranylrest "bevorzugt ist.
Als Substituenten R2, R^ oder R^ kommen ITiedrigalkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in Betracht, von denen beispielsweise die Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Butylgruppe genannt seien. Bevorzugte Reste sind die Methyl- oder Äthylgruppe.
Als Aralky!gruppen komrien vorzugsweise solche mit 7 - IO Kohlen-
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D?rGcH?a:rd Ra**'"'^D^Horet W.tzof°"° Mlltelstenscheid ΤβΙ«:'81 777a schb d "Teleer«mme: Schoringchemie Berlin Stellv.: Dr. Christian Bruhn ■ Or. Heinz Hanns« Postscheck-Konto: Berlin-Watt 1175 Vorsitzender des Ajfsichtsrats: Dr. rduaid if. Schwartzkoppen
Sitr der Gesellschaft: Berlin und Bergkarnon
Handelsregister: AG Charlottenburg 93 HRB 283 u. AG Kamen 5 HRB 71
SCHERING AG
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stoff atomen in Frage, von denen "beispielsweise der Phenylbutyl-, Phenyläthyl- und der Benzylrest genannt seien, bevorzugt ist der Benzylrest·
Mögliche Substituenten am Phenylrest stellen Halogenatome und Niedrigalkylreste sowie Hydroxy-, Alkoxy-, Nitro- und Aminogruppen dar·
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine günstige dissoziierte pharmakologische Wirksamkeit auf. Auf Grund der stark vaginotropen und schwach uterotropen Wirkung sind sie unter anderem zur Behandlung von Frauen mit östrogenmangelerscheinungen geeignet, wobei die zentral gesteuerte Wirkung auf den Uterus vermieden werden soll, wie zum Beispiel in der Postmenopause oder nach Ovarektomie·
Die Erfindung betrifft demnach auch Arzneimittel, die 8aöstratriene der allgemeinen Formel I als Wirkstoff enthalten.
Die Herstellung der Arzneimittelspezialitäten erfolgt in üblicher Weise, indem man die Wirkstoffe mit den in der galeni-
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n? ft™)?: "ϊ"·-·*0Γβ·η Hamanrι · Karl OtIo Mittelslenscheid Tele«: J 81 777» schb 6 ■ Telegramme: Scheringchemie Berlin
Or. Gerhard Raspe · Dr. Horal Wilzel " SUIIv.: Or. Christian Brunn · Dr. Heinz Hanns· PoMecheck-Konto: Berlin-West 11 75 Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Sitz der Gesellschart: Berlin und Bergkamen Handelsregister: AQ Charlottenburg 93 HRB 283 u. AG Kamen 5 HRB 71
SCHERINGAG
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sehen Pharmazie gebräuchlichen Trägersubstanzen, Verdünnungsmitteln, Geschmakokorrigentien in die gewünschte Applikationsform, wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Lösungen usw., überführt· Die Wirkstoffkonzentration in den so formulierten Arzneimitteln ist abhängig von der Applikationsform» So enthält eine' Tablette vorzugsweise 0,01 bis 10 mg5Lösungen zur parenteralen Applikation enthalten 0,1 bis 20 mg/ml Lösung«,
Die Dosierung der erfindungsgemäßen Arzneimittel kann sich mit der Form der Verabfolgung und der jeweiligen ausgewählten Ver- bindung ändern. Darüber hinaus kann sie sich nach dem jeweiligen Behandelten ändern· Im allgemeinen wird die Behandlung mit kleinen Dosen eingeleitet, die wesentlich geringer sind als die maximale Dosis der Verbindung, Danach wird die Dosierung langsam gesteigert, bis die nach den Umständen optimale Wirkung erreicht wird. Im allgemeinen werden die erfindungsgemäßea Verbindungen in einer Konzentration vex^abfolgt, die wirksame Ergebnisse bewirken kann, ohne irgendwelche nachteilige oder schädliche Nebenwirkungen zu verursachen, so werden sie vorzugsweise in einer Dosishöhe verabfolgt, die im Bereich von ungefähr 0,02 mg ·' bis ungefähr 20 mg liegt, obgleich, wie oben ausgeführts Abände-
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Vorstand: Hans-Jörgen Hamann · Karl Otto Mittelstenscheid Teles: 18! 777« «chb d · Telegramme: Scheringchemie Berlin
Dr. Gerhard Raspe - Dr. Horst Witael
Stell*.: Dr. Christian Bruhn · Dr. Heinz Hannse Postscheck-Konto: Berlin-West 1175
Vorsitzender des Aufsichtsrat3: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen
Sitz der Gc-; .l'sjhai!; Berlin und Barnkamen
'■-■ ! f < ■ ■: 'Γ C:,i-b!" ■--.■·■.).·. y\i r.'iti 283 u. AG Kamen 5 HRB ?1
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rungen vorgenommen v/erden können und es wünschenswert sein kann, eine Dosishöhe von mehr als 20 mg zu verwenden. Jedoch wird eine Dosishöhe im Bereich von ungefähr 0,03 mg bis ungefähr 5 mg vorzugsweise verwendet.
Die Erfindung "betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung von 16,17,Alkylendioxy-8a-östrafcrienen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 16,17-Dihydroxy-8a-östratrien der allgemeinen Forme1 II
(II),
worin die Hydroxygruppen 16α,17α- oder 16ß,17ß-ständig sein könneruuttäiR und R die oben angegebene Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise mit einer Carbonylverbindung der Formel III
0=0
(III),
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Vorstand: Hana-JOrgen Hamann ■ KarlOHo Mittelatenacheid Dr. Gerhard Raip* · Or. Horal Witte) Stell*.: Dr. Chrialian Brunn · Dr. Heinz Kann·· VoraiUender de· Aufsichtsrala: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen SiU der 6esallachaft: Berlin und Bergkamen H.^ileliregister: AG Ch*rtotlervyrg 93 HRB 283 u. AG K -nen 5 MDB "<
Tal«: 181777a schb d · Telegramm·: Scheringehemie Bariin PoeUcheck-Konto: Berlin-Weat 11 75
SCHERINGAG
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worin R* und E die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart einer starken Säure kondensiert und gegebenenfalls anschließend freie Hydroxygruppen veräthert oder verestert.
Bei der Kondensation des I6oc,17-Diols mit der verfahrensgemäß anzuwendenden Carbonylverbindung dient diese im allgemeinen sowohl als Kondensationsmittel als auch als Lösungsmittel, was jedoch nicht ausschließen soll, daß man die Reaktion auch in Gegenwart eines zusätzlichen inerten Lösungs-, Verdünnungsmittels beziehungsweise Lösungsvermittlers, wie zum Beispiel Dioxan, Tetrahydrofuran, Glyme oder Diglyme durchführen kann· Als verfahrensgemäß anwendbare Carboxylverbindungen kommen insbesondere in Frage: Formaldehyd, Acetaldehyd, Aceton, Methyläthylketon, Methylbutylketoh, Ithylbutylketon, Aoetophenon, Benzophenon, Methylbenzylket on, Benzaldehyd, p-Fluoracetophenon, p-Chlorac etophenon, p-Hydroxyacetophenon und ähnliche. Als Katalysator für die gewünschte Kondensation dienen starke Säuren, insbesondere Lewissäuren. Beispielsweise genannt seien konzentrierte Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure, Perchlorsäure, Bortrifluoridätherat und ähnliche. Im allgemeinen reichen bereits wenige Tropfen dieser katalytisch wirkenden
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D^GerhaVd R^ä'^D^Horit W.£el' °U° Millelslenech»id ^ Tel<"<: · 81 777a ichb A · T.legramme: Schsringchem!· Berlin
StplY: Dr. Christian Bruhn ■ Dr. Heinz Hannse PolUcheck-Konto: Berlin-Wett 11 75
Vorsitzender des Auisichltrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen
Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamon
Handelsregister: AG Charloltenburg 93 HRB 283 u. AG Kamen 5 HRB 71
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Säuren aus, um die Umsetzung in gewünschter Weise durchführen zu können. Die Kondensation selbst läuft dann im allgemeinen unter sehr milden Reaktionsbedingungen ab. In der Regel sind Raumtemperatur oder eine leicht erhöhte Reaktionstemperatur und eine Reaktionszeit von etwa 1-8 Stunden ausreichend.
Die gegebenenfalls anschließende Veresterung oder Verätherung werden ebenfalls nach an sich bekannten Methoden durchgeführt. Die Acylierung der 1- und 3-Hydroxygruppen erfolgt vorzugsweise mit Pyridin/Säureanhydrid bei Raumtemperatur. Man kann jedoch auch auf das Steroid Säureanhydride in Gegenwart starker Säuren, wie p-Toluolsulfonsäure, oder in Gegenwart von Pyridin in der Wärme einwirken lassen. Zur Verätherung dienen alkylierende Verbindungen, wie vorzugsweise Diazomethan, Dialkylsulfate, Cycloalkylhalogenide und Dihydropyrane
Die verfahrensgemäß als Ausgangsverbindungen eingesetzten 16,17-Dihydroxy-8a-östratriene können nach Verfahren, wie sie am Beispiel des 1.3.16ß#17ß-0?etrahydroxy-8a-östra-1.3.5(lO)-trien (A) beziehungsweise des 1.3.16a,17a-Tetrahydroxy-8a-östra-1.3«5(10)~ trien (B) gezeigt v/erden, dargestellt werden· In 1- und 3-Stel-
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λ. »:^'!2j£l*Jllf«!!.l1S"IMI!Z.Klrt °"° MilUUUnicheid TaIn: 1W 777» achb d · Tategramm·: Sch« ingchami» Berlin
Dc Gerhard ItMp* · Dr. Hor«t WHzal »__..... - T^
8Wl*: Or. Chriatian Bruhn · Or. H«inz Hanns« BoeUcheck-Konlo: Bwtin-WMt 1175
Varaknmfer*·* AuWchtarttt: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen
atm der emcllwhaft: BaHiii und Bargkamen
Handatartfliater: AQ CharicManburg A3 HRB 283 u. AQ Kam·» β HRB 71 SCHERINGAG
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lung einen anderen R -Substituenten tragende Verbindungen können nach analogen, dem Fachmann geläufigen Methoden erhalten werden.
Λ: 1.3.16ß. 17ß-Tetrahydroxy~8a~östra--l. 3.5(10)~trien Zu einer Suspension von 1? g Hg-Spänen in 15 ml abs«, TED? gibt man eine Spur Jod und 2 ml Ithylbromid und leitet nach Erwärmen auf 50°C langsam bis zum Temperaturabf all auf Raumtemperatur Vinylchlorid ein. Uährend des Einleitens tropft man 250 ml abs. THF zu. In diese Yinylgrignaralösimg tropft man bei 20°C die Lösung von 52,4- g 8e8-Dimethoxy-tetral©E. in 84· ml abs. THF und 82 ml abs» Benzol langsam ein und läßt über ITacht im Kühlraum unter H^ stehen· Fach Erwärmen auf Raumtemperatur gibt man den Ansatz in die Mischung von 84· ml Eisessig und 350 ml Eiswasser, rührt 30 Minuten nach, trennt die wässrige Phase ab und extrahiert mit Benzol nach. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit HaHCOyLosung und Wasser neutral gewaschen und getrocknet. Ia diese Lösung der Vinolverbindung gibt man 38 g 2-Methyl-cyclopen- , tan-dion (1.3) und 160 mg Kaliumhydroxid (pulv.) zu, engt auf die Hälfte ein, tropft vorsichtig 170 ml Methanol zu und erwärmt 3 Stunden unter Ho zum Sieden. Man läßt auf Raumtempe-
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D?/G*"h1ird R^Jp*r?eDrHH^s" Wilze? °"° Millelitenecheid T"'«:»eI »"* ·<*< > <«' Tetramine: SclMringcfiemi· Berlin
Stellv.: Or. Christian Br'uhn · Dr. Heinz Hannte Poslechsck-Konlo: Berlin-Weit It 75
Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppan
Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen
Handelsregister: AQ Charlottenburg 93 HRB 283 u. AG Kamen 5 HRB 71
SCHERINGAG
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ratur abkühlen, verdünnt mit Äther und entfernt das überschüssige 2-Methylcyclopentaiidion-(1.3) durch Extraktion mit 10%-iger Natronlauge· Nach Neutralwaschen mit Wasser, Trocknen und Eindampfen wird aus Äthanol umkristallisiert· Man erhält 66 g 1.3-Dimethoxy-8.14-seco-1.3-5(lO).9(H)-östratetraen-14.17-dion; Schmelzpunkt 87/88-89°C.
Eine. Lösung von 69 g 1.3-Dimethoxy-8.14-seco-l.3.5(10).9( 11)-östratetraen-14.17-dion in 940. ml dest. Benzol wird mit 3 g p-Toluolsulfonsäure versetzt und 20 Minuten zun Sieden erhitzt. Nach Abkühlen wird mit kalter NaHCO,-Lösung extrahiert, mit Wasser neutral gewaschen und getrocknet· Nach Umkristallisation aus Aceton/Hexan über Kohle erhält man 60 g rac— l#3-Dimethoxy-1.3.5(l0).8.14-östrapentaen-17-on; Schmelzpunkt 120-1210C.
0,12 g rac.-1.3-Dimethoxy-1.3.5(lO).8,14-östrapentaen-17-on in 40 ml TEF werden in Gegenwart von 60 mg Palladium/CaCO, (5%-ig) innerhalb von 17 Stunden "bei Raumtemperatur unter 50 atü Hg-Druck hydriert. Danach wird vom Katalysator abfiltriert, das Piltrat eingedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 20 mg rac.-1.3-Dimethoxy-8a-
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Voratand: HMa-JOrgen Hamann - Karl Otto MittoUtentchaid Tele«: 181777a »chb d ■ Teleoramm·: Seheringthemi· Berlin Dk Qmhui tUtpt ■ Or. Hortt WUeI Steife: Or. Oin.tnn Bnihn ■ Or. Heinz Kann*· Pottscheck-Konto: Berlin We«t ti 75 Vor*iU«nder de· Auftichltralt: Dr. Eduard v. SchwarUlcoppen Sitz der Getellschaft: Berlin und Bergkamen Handelsregister: AG CharioUenburg S3 HRB 383 u. AG Kanten S HRB 71 SCHERINGAG
2 3 3 6 A 3 3 p«t«nt.bi.iiune
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östra-1.3.5(lO)-trien-17-on. Schmelzpunkt
Eine Mischung von 25 g. Pyriddji-Hydrochlorid. und 2,5 S 1·3-Dimethoxy-8a-östra-1.3.5(10)-trien-17-on wird unter N2 und Rühren 3 Stunden auf 200°Q erhitzt. Fach Abkühlen, Zugabe von 120 ml Pyridin und 12 ml Essigsäureanhydrid und 1 Stunde Rühren bei Raumtemperatur wird die Lösung in Eiswasser/NaCT gegeben, 1/2 Stunde gerührt, abfiltriert und aufgearbeitet. Das Rohprodukt (2,5 g)wird durch Gradientenchromatographie (60 g SiO2; Methylenchlorid/ 10 % Aceton) gereinigt. Man erhält nach Umkristallisation aus Methanol 710 mg rac.-l.3-Diaceto3qr-8ct-Ö8tra-1.3.5(10)-trien-17-on. Schmelzpunkt 179-180,5°C.
Eine Mischung aus 5 S rac.-1.3-Di&cetoxy-8a-östra-1.3»5(10)-trien-17-on, 100 ml Isopropenyiacetat und 14,4 g p-Toluolsulfonsäure wird 21 Stunden unter leichtem MU-Strom auf 105°0 erwärmt. Fach Erhitzen auf 125°0 werden langsam 50 nil Isopropenyiacetat abdestilliert. Nach dem Abkühlen werden 10 ml Pyridin zugesetzt, es wird mit Methylenchlorid verdünnt, mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen und über natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel
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DGeihard f?ucS^OrHHoret Wit»!' °!!° Mittelslenecheili τ·!βκ: 3 ει 7?7« «ehb d ■ Telegwmme: Sehrfinachemi· Berlin Stellv.: Dr. Christian Bruhn ■ Dr. Heinz Hannes Pcstsehsck-Kcnto: B*rl!n-Ws2l 9175 Vorsitzender de* Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppin Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen Handeisregister: AQ Charlottenburg Θ3 HRB 283 u. AG Kamen 5 HRB 71
SCHERINGAG
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wird unter Vakuum abgedampft, Wach. Chromatographie an 260 g SiOg erhält man 3 g öliges rac.-l^.^-Triacetoxy-Soc-östra-1.3#5(l0).16-tetraen, das als Rohprodukt weiterverarbeitet wird.
2 g rac.-1.3.17-Triacetoxy-8a-östra-1.3.5(10).16-tetraen werden in 40 ml Eisessig mit 2,15 g Bleitetraacetat 15 Stunden "bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird am Reaktionc verdampfer eingedampft. Der Rückstand wird in Essigester aufgenommen und mit gesättigter Natriumchloridlösung neutral gewaschen. Durch präparative Dünnschichtchromatographie werden geringe Mengen Ausgangssubstanz abgetrennt. Nach Elution mit Aceton wird mit Acetanhydrid und Pyridin nachacetyliert. Nach Aufarbeitung und TJmkristallisation aus Methylenchlorid/Isopropyläther erhält man 700 mg rac.-1.3»16ß-Triaceto:xy-8aöstra-1.3.5(10)-trien-17-on.
500 mg 1.3.16ß-TriacetO3qy-8a-östra-1.3.5(lO)-trien-17-on werden in 10 ml TEF zu einer Suspension von 500 mg Lithiumaluminiumhydrid in 15 elL THP unter Eiskühlung zugetropft. Nach 1 Stunde Rühren "bei Raumtemperatur werden 10 ml Eisessig vor-
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oToirhardAKUf^1H1"*" W■"*? °"° Miltel»lensch#i<1 Τ···χ: ' 81 777a »chb * ' Telegramme: Scheringchemie Berlin
8MW.: Dr. Chrittiui Bruhn - Or. Heinz Hannse Postscheck-Konto: Berlin-West 1175
VortiUendar du Aufsichurals: Dr. Eduard v. Schwartzkoppcn SiU dar Gesellschaft: Berlin und Bergkamen Handelsregister: AS Charlottenburg 83 HRB 283 u. AG Kamen 5 HRB 71
SCHERINGAG
1 1. JUL! 1973
sichtig zugegeben. Die Lösung wird mit Ither verdünnt und bei Eistemperatur nacheinander mit verdünnter Salssäure, verdünnter Natriumhydrogencarbonatlosung und gesättigter Hatriumehloridlösung neutral gewaschen. Fach Aufarbeitung erhält man 250 mg rac.-8a-Östra-1.3»5(10)~trien-lo3il6ß. 17ß-tetrol.
Analog wird -erhalten:
rac.-lS-Methyl-Sa-Östra-l.3.5(10)-trien-l.3.T6B.17ß-tetrol.
B: 1.3» 16a. IVg-Tetrahydroxy-eg-ostra-l» 5» 5(lQ)-trien
a) 2 g rac.-1.3.17-Triacet02^-=8a-östra-le3-5(10).16-tetraen werden in 70 ml Hethylenchlorid unter Zugabe von 3 S Natriumsulfat sicc., 0,36 S Hatriumacetat und 292 ml stabilisierter Peressigsäure in 2 Stunden bei Saumtemperatur epoxydiert. Die Reaktionsmischung wird bei Eistemperatur mit Wasser, ITatriumearbonatlösung und Hasser Bßutral gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet· Fach Filtration wird das Lösungsmittel abgedampfte Der verbleibende Rückstand von 1,5 g rac·-!·3·l?ß-^riacet0:^-16«.^a-epoxy1-8a-östra-l-3»5(lO)-triea wird ohne weitere Reinigung weiter
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Vorstand: Hans-Jürgen Hamann ■ Kirl OiIo Mi!tel»ienstheid Tsten: 5 81 ?77a Echb d · Talearamm·: Schefinachemie 0er!in Dr. Gerhard Rasp6 · Dr. Horst Witze! _ . .„ „ , .. Stell».: Dr. Christian Bruhn · Dr. Heinz Ηίηηββ Poetidnet-Konto: Bsrlm-Wesl H 73 VoriiUender des AulsicMsrats: Dr. Eduard v. Sohwartzkoppen Sitz der Gosollschaft: Berlin und Eerqkan*en Hsidaisrcgistor: AG Charl-jtiori. j-3 93 HRB 283 u. AG Kamen 5 HRB 7>
SCHERINGAG
2 33 6 A 33
1973 umgesetzt.
500 mg rac.-1.3· 17ß-Triacetoxy-16ct. 17a-epoxy-8a-östral«3.5(10)-trien werden in 10 ml THF zu einer Suspension von 5OO mg Lithiumtetrahydridoaluminat in 15 ml abs. THF unter Eiskühlung zugetropft. Nach 1 Stunde Rühren bei Raumtemperatur werden 10 ml Eisessig vorsichtig zugegeben. Die Lösung wird mit Äther verdünnt und bei Eistemperatur nacheinander mit verdünnter Salzsäure, verdünnter Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung neutral gewaschen. Man erhält 350 mg Rohprodukt, das durch Chromatographie an SiO2 in 280 mg rac.-δα-östra-1.3.5(lO)-trien-1.3.16a.l7ß-tetrol und 70 mg rac.-8a-Östra-1.3.5(10)-trien-1.3.16a.l7a-tetrol getrennt wird.
b) 5OO mg rac.-1.3.17ß-Triacetoxy-16a.l7a-epoxy-8a-östra-1.3.,5(lO)-trien wurden in 50 ml Methanol suspendiert und mit 10 ml Sn-Schwefe!säure gemischt. Nach 15-stündigem Rühren ist die Substanz in Lösung gegangen. Die Lösung wird am Heaktionsverdampfer eingeengt, das Konzentrat in eiskalte gesättigte Natriucichloridlösung gegeben, der
h w ä ä H / 1 0 8 8
X?S?i lV*UW£ ι*ϊ«·ηη ■ Κ»'1 ΟΠΟ M;tW»tefltch«y Wn: ι tt 777* n.-hb d ■ T»lMr«mm·: Schwingcheini· Berlin
Ck Owhvd Http* ■ Or. Hortt WiImI S(M: Dr. Chiitliln Bi L* B - Dr. Heinz H*nnu Peeiicheck-KoiHo: B«linW«>t JI 75 Varaüiwtdw ä— AuUicMirats: Dr. Eduard v. Schwartikoppcn SiIt dw OaMdachaft: B«rlin und Bargkaman Hand4w.gia(.r: AG Charloltanburg 93 HRB 283 u. AO K»m«n 5 MRQ 71 SCHERING AG
2 3 3 6 A 3 3 p«tent«bt.ii«ng
4S
1 1. JUl! 1973
Niederschlag abfiltriert, in Essigester aufgenommen und mit Natriumchloridlösung neutral gewaschen. Fach Umkristallisation aus Aceton/Hexan erhält man 175 mg rac.-1.3· 16α-Trihydroxy-8cx-östr■a--l. 3.5( 10)-trien-17-on.
150 mg rac.-1.3.16a-Trihydroxy-8a-östra-1.3.5(lO)-trien-17-on werden in 20 ml Fyridin aufgenommen und mit 10 ml Essigsäureanhydrid versetzt. Nach 5 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird in Eiswasser gegeben, der Niederschlag abfiltriert und Äther aufgenommen. Die ätherische Lösung wird mit gesättigter Kochsalzlösung neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft. Umkristallisation aus Methanol ergibt 100 mg rac.-1.3.16a-Triacetoxy-8a-östra-1.3.5(lO)-trien-17-on.
500 mg 1.3.16a-Triacetoxy-8a-östra-1.3.5(10)-trien-17-on werden in 10 ml THP zu einer Suspension von 500 mg Lithiumtetrahydridoaluminat in 15 ml abs. THP unter Eiskühlung zu getropft. Nach 1 Stunde Rühren bei Raumtemperatur werden 10 ml Eisessig vorsichtig zugegeben. Die Lösung wird mit Äther verdünnt und bei Eistemperatur nacheinander mit ver-
5098U/1086
Vorstand: Hans-Jürgen Hamann - Karl OKo Mittelslenscheid Dr. Gerhard Raspö ■ Dr. Horsl WiUeI Stellv.: Dr. Christian Brunn - Dr. Heinz hUnnse Vorsitzender des Aufsichttrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Sitr der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen
Telex: 181777« schb d · Telegramm·: Schenngchemi« Berlin Postscheck-Konto: Berlin-Weit 1175
SCHERINGAG
1. JUU 1973
dünnter Salzsäure, verdünnter ITatriunhydrogencarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung neutral gewaschen. Man erhält 300 ng Rohprodukt, das durch Chromatographie an SiO2 in 8a-östra-lf 3.5(10)-trien-1.3.16a.l7oc-tetrol und 8a-östra-1.3.5(10)-trien-1.3.16a.l7ß-tetrol getrennt wird.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können sowohl als Racemate als auch als Enantiomere erhalten werden. Es ist für den Fachmann offensichtlich, daß die Racemate durch Trennverfahren, wie eie allgemein für die Trennung optischer Antipoden "bekannt sind, in die Enantiomeren aufgetrennt werden können. Die Erfindung schließt also Racemate und Enantiomere ein.
Beispiel It
1,2 g 8a-östra-1.3.5(10)-trien-1.3.16a.l7a-tetrol werden in 50 ml Aceton gelöst, die Lösung wird mit 50 mg p-Toluolsulfonsäure Tersetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird mit 2 ml Pyridin versetzt, mit Essigester verdünnt und mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung neutral gewaschen. Nach Trocknen land Eindampfen erhält man 1,1 g 16a.l7a-Isopropylidendioxy-
509814/1086
Jr HoT»t VViuS10^ Mittol*l#Mcb-d T#ta*:'Bl 777« *chl» <* · T«leer«mm·: Sch.ringch.mi· Berlin
n: Dr.'CMStfM Br*· · Dr. rteinz Hwhim PMItchack-Konto: Bwlin-W.tt 1175
i: Dr. Eduard ». Sdnrarlzkofipw· I Bargkamm
ι .im.;: BwUiI imd Bcrgkamm
HMMif«fMtr: AB CtMrfottontxirg 83 HRB MS u. AQ Kmm B HRB »I
SCHERINGAG
ϊ 1. JlIlI 1973 8a-östra-l.3.5(10)-trien-l.3-diol.
Beispiel 2:
300 mg 16a.l7a-Isopropyliden'dioxy-8a-östra-1.3.5(10)-trien- !•3-diol werden in 10 ml Pyridin gelöst, mit 10 ml Essigsäureanhydrid versetzt und 16 Stunden "bei Raumtemperatur stehen gelassen. Es wird in Eiswasser gegeben, ausgeäthert, die Itherphase wird mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft· Nach Reinigung durch Schichtchromatographie an Kieselgel-erhält man 200 mg 1.3-Diaeetoxy~16ae17a-isopropyli&endi©:xy-8a-östra-l·3.5(10)-trien.
Beispiel 3t
Eine Lösung von 0,9 g
5(l0)-trien-l.3-diol und 0,83 ml Dimethylsulfat in 5 ml Aceton p. a. wird langsam zu einer siedenden Suspension von 2,9 g Kaliumcarbonat in 10 ml Aceton zugetropft· Fach M- Stunden Erhitzen am Rückf luß wird in Eiswasser gegeben und mit Äther extrahiert. Die organische Phase wird gewaschen, getrocknet und eingedampft. Han erhält nach chromatographischer Reinigung über' Silicagel 1.3~Dimethoxy-16a.17a-isopropylidendioxy-8a-ößtra~ 1.3.5(10)-trien. ' . . · "
Vorstand: Hans-Jürgen Hamann · Karl Otto Milt.ltt.ntcii.ki Ttfei: 181777s schb 4 · TahQruim·: Schwinget«·»· Berlin Dr. Gerhard Rasp* · Dr. Horst WiUe! Siel!».: Dr. Christian Bruhn · Dr. H.ini Kannte - Portietieck-KonSe; BariiifWwt It 76 Versitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppm Sitz der Gesellschaft: Bertin und Bergkamen Handelsregister: AG Charlottanburg 93 HRB 283 u. AG Kamm 5 HRB 7!
SCHERINGAG
2336433 Patentabteilung
- ier-
Λ 1 1. JULi 1973
Beispiel 4-;
0,6 g 8a-östra-1.3.5(10)-trien-1.3.16a.l7a'-tetrol v/erden in 10 ml Acetophenon p.a. gelöst, mit 0,1 ml 70 %-iger Perchlorsäure versetzt und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 0,5 ml Pyridin wird mit Äther verdünnt und neutral gewaschen. Nach Eindampfen wird das Acetophenon durch Wasserdampfdestillation beseitigt, der Rückstand wird erneut in Äther aufgenommen; die ätherische Lösung wird getrocknet und eingedampft. Nach Reinigung durch Schichtchroinatographie an Kieselgel erhält man 16a.l7a-(lMfethyl-l'-phenyl-methylendioxy)-8<x-östra-1.3.5(10)-trien-1.3-diol.
Beispiel 5»
200 mg 16a.l7a-(ll-Methyl-l'-phenyl-methylendioxy)-8a-östral«3.5(10)-trien-1.3-diol werden in Fyridin mit Essigsäureanhydrid analog Beispiel 2 zu 120 mg 16a.l7<x-(l'-'Methyl-lI--phenylmethylendioxy)-l,3-diacetoxy-8a-östra-l.3·5(10)-trien umgesetzt.
Beispiel 6»
350 mg 16a.l7a-(ll-Methyl-lt-phenyl-methylendioxy)-8a-östra- !•3.5(lO)-trien-1.3-diol werden mit Dimethylsulfat in Gegen-
ftrat«*: HnM-MrtM ^MMm · Kar Dt Omtm4JU»pt^0r. HorM WHmI
Mk: Br. dhriittÜM Bnta · Of. H^
IWw: t St TTT* ich· d · Tatogramm·: Sehwingchami· Barltf __ PMteclMck-Konto: B«flM-W*st ti 75
r4MAMMoM«riia:Dr.
■to *m OaMNwInIt: lariiK vM BarahMM«
: AO CkarMtaAbw« M HM 3*3 M. AQ Kana« · HRS Tl
SCHERINGAG
λλλλ / ^ O Patentabteilung
\-vf-1 1. JULI 1973
wart von Kaliumcarbonat analog Beispiel 3 zu 200 mg 1.3-Dimethoxy-16oc. 17a-( 1' -methyl-1' -phenyl-methylendioxy)-8a-östra-l · 3· 5( 10>trien umgesetzt·
Beispiel 7t
0,8 g 8a-östra-1.3.5(lO)-trien-1.3.16ß.l7ß-tetrol werden in 40 ml Aceton gelöst -und analog Beispiel 1 zum Acetonid umgesetzt· Man erhält nach chromatographischer Reinigung 0,6 g 16ß.l7ß-Isopropylidendioxy-8a-östra-l.3-5(10)-trien-l.3-diol.
Beispiel 8:
0,5 g 16ß.l7ß-Isopropylidendioxy-8a-östra-1.3.5(lO)-trien-1.3-diol werden mit Essigsäureanhydrid in Pyridin analog Beispiel 2 acetyliert. Man erhält 375 mg 16ß.l7ß-Isopropylidendioxy-1.3-diacetoxy-8oc-östra-l. 3· 5( 10)-trien·
Beispiel 9:
0,4 g 16ß.l7ß-Isopropylidendioxy--8a-östra-1.3.5(10)-trien-1.3»- diol werden analog Beispiel 3 mit Dimethylsulfat und Kaliumcarbonat in Aceton umgesetzt· Man erhält 0,2 g 1.3-Dimethoxy-16ß·
-l. 3.5( 10)-trien·
5098U/1086
VorsUnd: H.ne-JDrgen H»n>«nn · K«rl Otto MillalitMScfi.id Telex: 181 ?77a echb 6 ■ Tc^ramn·: ScfctpneGhami· Bviin Df. Gerhard RaspA · Dr. Horst Witze! . Stellv.: Dr. Christian Bruhn ■ Dr. Heinz Hanns· ' Posticheck-Κοιιίο: Bcrlin-Wctt tt 78 Vorsitzender des Auftichtsrats: Or. Eduard ν. SchwarUkoppwi Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen Handelsregister; AG Charlottenburg 93 HRB 283 d. AG Kamtn S HRB 71
SCHERlNG AG
Patentabteilung
1 I.JULI 1373
Beispiel IQt
Zu einer Lösung von 900 mg 16ß.l7ß-Isopropylidendioxy-8a-östral,3,5(10)-trien-1.3-diol in 45 ml abs· Benzol werden 1,35 ml de st. Dihydropyran und 10 mg p-Toluolsulfonsäure zugesetzt. Die Lösung wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, danach mit einer Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft· Es werden 850 mg 16ß.l7ß-Isopropylidendioxy-l,3-bis-(tetrahydropyranyloxy)-8a-östra-l. 3· 5(10)-trienerhalten·
Beispiel 11ι
0,5 g 16ß.l?ß-lBopropylidendioaqr-8a-östra-1.3.5(10)-trien~1.3-diol werden in 5 al Pyridin gelöst und mit 5 al Oenanthsäureanhydrid 2 Stunden auf 500O erwärmt· Danach werden unter Rühren und KJihlung 25 ml Wasser zugegeben· Nach 1 Stunde Rühren wird in ither aufgenoaaen. Die organische Phase wird nacheinander mit verdünnter Schwefelsäure, KaoCO^-Lösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält nach chromatographischer Reinigung über Kieeelgel 16ß,17ß-Isopropylidendioxy-1.3-his-(heptanoylox3r)-8a-östra-1.3.5(lO)-trien als öl.
5D9IU/108B
UH OW MiHilHlinolnll Ww: 1W T77« »chfc 4 · T«l>|r—mn: 8dwingcttwi· «fli
Or.
« t r
9VUUV* SCHERiNGAG
2336433 Pat.ntabulIUBe .
11. JUtI 1973
Beispiel 12;
400 mg 16a.l7a-Isopropylidendioxy-8a-östra-1.3.5(10)-trien- !•3-rdiol werden in 6 ml Pyridin gelöst, mit 4 ml Valeriansäureanhydrid versetzt und unter Ng und Rühren 8 Stunden auf 160°0 erhitzt. Es wird abgekühlt, unter Kühlung Wasser (25 ml) zugetropft und 1 Stunde gerührt, um das Anhydrid zu zersetzen· Danach wird das ölige Produkt in Äther aufgenommen, die Lösung nacheinander mit verdünnter Schwefelsäure, V/asser, Ns^CO,-» Lösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampfte Man erhält nach Reinigung über Kieselgel 16a.l7a-Isöpropylidendio:xy-1.3-Ms-(valeryloxy)-8a-östra-1.5.5(lO)-trien als öl.
Beispiel 15t
240 mg 16a.l7a-Isopropylidendioxy-8a-östra-1.3.5(10)-trien-l. 3-diol werden in 10 ml Äthanol unter Ng mit 1,0 ml Cyclopentylbromid und 1 g Kaliumcarbonat 3 Stunden zum Sieden erhitzt· Nach Fällen in Eiswasser wird in Äther aufgenommen, die organische Phase wird gewaschen, getrocknet und eingedampft· Man erhält nach chromatographischer Reinigung an Kieselgel 16a.l7a-Isopropylidendioxy-1. 3-bis-( cyclopentylo3qjr)-8a-östra-l· 3· 5( 10)-trien.
5098U/1086
VoriUnd: H»n*-Jorgen Hiitimrι· Karl Otto MittdtMnichak! Telei: I Bl 777« «cM> d · Tatosrimm·: Schwinge*·«·· Bwim UT. vatrnard Kaspo · Dr. Horst Witzol Stetlv.: Or. ChrUtian Bruhn ■ Dr. Mainz Hannw Poitfehack-Kont·: 8wiin-WMl H 78 Vorsitzender des AufsicrjtsraU: Or. Eduard v. Schwtrtzkoppm Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen Handelsregister: AG CharlottenburB S3 HRB 263 u. AQ Kamen 5 HRB 71

Claims (1)

  1. SCHERINGAG
    2 3 3 6 A 3 3 Patentabteilung
    1 1. JUl! 1973
    Patentansprüche
    L 16,17-Alkylidendioxy-8a-östratriene der allgemeinen Formel I
    (D,
    worin die Alkylidendioxygruppen 16a, 17a- oder 16ß,17ß-ständig
    sein können und
    R Wasserstoff, einen Acyl-, Alkyl-, Cycloalkyl- oder sauer-
    stoffhaltigen gesättigten heterocyclischen Rest und H eine Ifiedrigalkylgruppe "bedeuten und
    R^, R gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, einen Fiedrigalkyl-, einen Aralkyl- oder einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest bedeuten.
    5Q98U/1Q86
    mmlKtri
    Br. OfMm fc'ufc« · Or. Hmn Hwhm· < ckUral«: Or. Unmt4 *. SckwartzkoppM
    Pe««cli^k-ICento: Bwim-W««t II75
    Hm*iliri|liHr: AO Cliiriollmfciirg fa HMI 9*3 H. AQ Kmwii S HRB 71
    »116433 SCHER
    ^ O O O H v3 O Patentabteilung
    1 1. JULI 1973
    2. Ϊ6α.lya-Isopropylidendioxy-Sct-östra-l. 3· 5( 10)-trien-l.3-diol.
    3. 1.3-Diacetoxy-16a.l7a-isopropylidendioxy-8a-östra-1.3»5(10)-trien. *
    4. 1.3-Dimethoxy-16a.17a-isopropylidendiojcy-8a-ÖBtra-1.3«5ClO)-trien.
    5. 16a. 17a-( 1' -Methyl-1 · -phenyl-meth7lendio3ςsΓ)-8a-Ößtra-l. 3- 5( 1O) trien-1.3-diol.
    6. 16a. 17a~( 1f -Methyl-1 · -phenyl-methylendioxy)-!. 3-diacetoxy-8a-östra-l.3.5(10)-trien.
    7. 1. 3-Dimetlioxy-16a.l7a-( I1 -methyl-1'-phenylmethylendioxy)-8a-östra-l.3.5(10)-trien.
    8i 16ß.17ß-Isopropylidendio3Ey-8a-östra-l»3·5(10)-trien-l.3-diol.
    9. 16ß. ^ß-Isopropylideadioaty-l. 3-diacet03gr-8s-Bstrm-1.3*5(10)-trien
    B098U/1086
    St.llv.: OK Christen Bruhn ■ Dr. Heinz Hanni· ' Po»l«d»ckKon!o: Bwüh-WmI Il 7·
    Ver«ib»nder d·« Aufsichltralt: Dr. Eduard v. Schwartxkopp«!
    SiIz. der Gctatlschaft: Berlin und Bergkamen
    Handelsregister: AG Charlottenbura ΊΒ3 HRB 283 u. AQ Kamm ■ HRfi Il
    SCHERINGAG
    p.tentabt.i,une
    11. JUlI 1973
    10. 1.3-Dimethoxy-16ß. ^ß-isopropylidendioxy-Scc-östra-l. 3·5( 10) trien.
    11. 16ß. 17ß-Isopropylidendioxy-l. 3-Ms-(tetrahydropyranyloxy)-8a-östra-l.3.5(10)-trien.
    12. 16ß. 17ß-Isopropylidendioxy-l. 3-bis-(heptanoyloxy)-8a-östra-1.3.5(10)-trien.
    13· 16α. 170-IsOPrOPyIIdCiIdIoXy-I. 3-bis-(valeryloxy)-8a.-östra-1.3.5(10)-trien.
    . 16α· ^a-Isopropylidendioxy-l. 3-"bis-(cyclopentyloxy)-8a-östra 1.3.5(10)-trieii.
    15. Arzneimittel auf der Basis einer Verbindung gemäß Anspruch 1 - 14.
    16." Verfahren zur Herstellung von 16,17-Alkylendioxy-8a-östratrie nen der allgemeinen Formel I
    509814/1086
    1^'1 °"0 Μ«Ι·!ι1·βι<*·« Ttl«x: 181777« «chb d · Teleflramm·: Setwringchemie Berlin
    Or. Gwharri tU·** · Or. Herd Wit/el
    8toNv.: Dr. Ciiritlian Bruhn · Dr. Heim hbnnst Posttcheck-Konto: Berlin-West 11 75
    VorMUiJwd«« Aufrichter»U: Or. Eduard v. Schwartikoppwi
    SMz tut Ott»ll«eh»ft: B*ri!n und Bcrgkamen
    Hwdwwafictar: AQ CharlodmlMirg Ö3 HRB 283 u. AG K«mwi 6 rRB 71
    SCHERINGAG
    1 1. JUlI 1973
    worin die Alkylidendioxygruppen 16α,1?α- oder 16ß,17ß~ständig
    sein können und
    R , R , R* und R die oben angegebene Bedeutung haben, dadurch
    gekennzeichnet, daß man ein 16,17-DIhydrox7-8oc-östratrien der allgemeinen Formel II
    (II),
    509814/1086
    Vorstand: H»n»-Jürgan Hamann · Karl Otto MittaUtantchaid
    Dr. Gerhard Rasp* · Dr. Hont Witz*l
    SMIIv.: Dr. Christian Bruhn · Or. Heinz Hanns«
    Vorsitzender das Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppan
    Sitz der Gesellschaft: Bariin und Bargkamen
    Handelsregister: AG Charlottenburg 93 HRB 283 «. AG Kamen S HRB 71
    Telex: 1 it 777« sch· d · Telegram««: Sd PbalsclMcfc-Kente: Berlin-Wee« 117·
    «•Berlin
    1 1. JULI 1973
    worin die Hydroxygruppen 16α,17α- oder 16ß,17ß-ständig sein können und
    R und. R die oben angegebene Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise mit einer Carbonylverbindung der Formel III
    worin R* und R die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart einer starken Säure kondensiert und gegebenenfalls anschließend freie Hydroxygruppen veräthert oder verestert·
    CQMUA1Q06
    **"' °"* "'*1 11 IWw: 181777a *chb rf-Tatogrwnm·:
    JKv
    : Or. CkZSm ΐτ^· οΓηΪμΗμ··· PMtedwck-Korto: B*riin WM* 117>
    4m Autmt: Dr. Efeu·* v. fdnwrUfciapiii
DE19732336433 1973-07-13 1973-07-13 1.3-oxygenierte 8 alpha-oestratriene Pending DE2336433A1 (de)

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DE19732336433 DE2336433A1 (de) 1973-07-13 1973-07-13 1.3-oxygenierte 8 alpha-oestratriene
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US05/487,988 US3951958A (en) 1973-07-13 1974-07-12 1,3-Oxygenated-8α-estratrienes
FI2140/74A FI53577C (fi) 1973-07-13 1974-07-12 Foerfarande foer framstaellning av vid behandling av oestrogenbristtillstaond laempliga 1,3,16,17-tetrahydroxiderivat av 8alfa-oestratriener
CA204,666A CA1030950A (en) 1973-07-13 1974-07-12 1,3-OXYGENATED 8.alpha.-OESTRATRIENES
NL7409489A NL7409489A (nl) 1973-07-13 1974-07-12 Werkwijze ter bereiding van een geneesmiddel met oestrogene werking.
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ZA00744478A ZA744478B (en) 1973-07-13 1974-07-12 1,3-oxygenated 8alpha-oestratrienes
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