DE1235316B - Verfahren zur Herstellung von 17alpha-AEthinyl-delta 1,3,5(10)-oestratrien-3, 16alpha17beta-triol sowie seiner Ester und AEther - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 17alpha-AEthinyl-delta 1,3,5(10)-oestratrien-3, 16alpha17beta-triol sowie seiner Ester und AEther

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DE1235316B
DE1235316B DESCH36113A DESC036113A DE1235316B DE 1235316 B DE1235316 B DE 1235316B DE SCH36113 A DESCH36113 A DE SCH36113A DE SC036113 A DESC036113 A DE SC036113A DE 1235316 B DE1235316 B DE 1235316B
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triol
esters
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ethynyl
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DESCH36113A
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Inventor
Dr Otto Engelfried
Dr Heinz Gibian
Dr Friedmund Neumann
Dr Rudolf Wiechert
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Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J75/00—Processes for the preparation of steroids in general

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  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

!BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Int. Ο.:
0 7 j
Deutsche Kl.: 12 ο-25/07
Nummer: 1 235 316
Aktenzeichen: Sch 36113 TV b/12 ο
Anmcldetag: 17. November 1964
Auslegetag: 2. März 1967
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 17u-Äthinyl- li:3-5<10>-östratrien-3,16«,17/*-triol unci seiner Ester und Äther der allgemeinen Formel
Verfahren zur Herstellung von
17*-Äthinyl-J1!i5l10»-östratrien-3,16«,17/j-trioi
sowie seiner Ester und Äther
R2O
worin Ri und Ra Wasserstoff, einen Alkyl- oder einen Acylrest bedeuten. Unter Acylrest sollen die in der Steroidchemie gebräuchlichen Säurereste verstanden werden. Als Ester kommen solche physiologisch verträglicher organischer Säuren in Frage, wie gerade, verzweigte und cyclische aliphatische ein- oder mehrbasische Fettsäuren bis zu 12 C-Atomen, die gesättigt oder ungesättigt sein können, aromatische oder gemischt aromatisch-aliphatische sowie heterocyclische Säuren. Die angeführten Säuren können durch Halogen-, Oxo-, freie oder verätherte Hydroxylgruppen an beliebigen Stellen substituiert sein.
Als Alkylreste kommen niedere aliphatische Alkyle in Frage.
Die Herstellung der crfindiingsgemäßen Verbindungen erfolgt in ari sich bekannter Weise durch Umwandlung der 17-Ketogruppe des lou-Hydroxyöstrons oder seiner Ester und Äther in die 17a-Äthinyl-17ß-hydroxygruppierung durch Grignardicrung der entsprechenden 17-Ketoverbindungen mit Äthinylmagnesiumhalogeniden. Die entstandenen Primärprodukte können gegebenenfalls anschließend acyliert und/oder veräthert b;. v. einer Verseifung und/oder Ätherabspaltung unterworfen werden. Zweckmäßigerweise fuhrt man die Grignardicrung unter Ausschluß von Luftsauerstoff vorzugsweise in Gegenwart einer Schutzgasatmosphäre durch. Als Schutzgase kommen z. B. Argon oder Stickstoff in Frage.
Die neuen Verfabrensprodukte zeichnen sich durch überraschend überlegene östrogene Wirksamkeit bei peroralcr Applikation aus. Die vielfach überlegene Wirkung der erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen wird in der folgenden Tabelle am Beispiel des 17« - Äthinyl - Jiasuc» . östratricn - 3,16a,17/3'- triols im Vergleich zu dem bekannten 17U - Äthinyll1:3-5<IU)-östratrien-3,17/]-diol gezeigt:
Anmelder:
Schering Aktiengesellschaft,
Berlin 65, Müllerstr. 170-172
Als Erfinder benannt:
Dr. Otto Engelfried,
Dr. Heinz Gibian,
Dr. Friedvnund Neumann,
Dr. Rudolf Wiechert, Berlin
Östrogene
Wirkung
(Schwellen
Substanz wert bei
peroralcr
Applikation
im Allen-
Doisy-Tesl)
3,16u,17/?-triol 3;'
17a-Äthinyl- J l ·3·5<* u>-östratrien-
3,17ß-diol 10 bis 30 -
Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen können in den in der Pharmazie üblichen Applikationsformen zubereitet werden.
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
Beispiel 1
Zu einer aus 4,16 g Magnesium in üblicher Weise über Äthylmagnesiumbromid hergestellten Äthinylmagnesiumbromidlösung wird 1 g 16a-Hydroxyöstrondiacetat in 25 ml Tetrahydrofuran zugegeben und das Reaktionsgemisch 20 Stunden unter Argon auf 70*C erwärmt. Nach Abkühlung (Eiswasser) wird mit gesättigter Ammoniumchloridlösung zersetzt und ausgeäthert. Die gewaschene und getrocknete Ätherlösung wird eingedampft, der Rückstand wiederholt mit Hexan ausgekocht und danach aus Essigester mehrmals umkristallisiert. Man erhält 17c - Äthinyl - |ΐ·»·5(ΐο). östratrien - 3,16a,17p' - triol vom F. 220 bis 226? C (Zersetzung).
709 517/581
Beispiel 2
100 mg 17α- Äthinyi - J1 ·3-50 ο». östratrien - 3,16α, 17/J-triol werden in 0,5 ml Pyridin gelöst, mit 0,5 ml Acetanhydrid versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Man fällt in Eiswasser und kristallisiert das rohe Acetylierungsprodukt aus Methylenchlorid—Hexan um. Im Koflerapparat schmilzt das 17a-Äthinyl-/li:3.5<10>-östratrien-3,16a, 17/?-triol-3,16-diacetat bei 178 bis 18O0C nach vorheriger Kristallumwandlung bei etwa 163°C.
Beispiel 3
Aus dem 17a-Äthinyl-/l13-5<10i-östratrien-3,16«, 17/?-trio] erhält man mit Propionsäureanhydrid das 3,16-Dipropionat in analoger Arbeitsweise nach Beispiel 2. Nach Umkristallisation aus Methylenchlorid—Hexan schmilzt die reine Verbindung bei 131,5 bis 132° C.
' Beispiel 4
Bei der Umsetzung von 3 g löa-Hydroxy-östron-3-methyläther-16-acetat mit HC = CMgBr analog Beispiel 1 erhält man 17a-Äthinyl-/l1-3-5<10'-östratrien-3>16a,17/?-triol-3-metbyläther. Zur Reinigung wird das Rohprodukt zwei- bis dreimal mit heißem Hexan ausgezogen und der schwerlösliche Anteil (2,25 g) aus Essigester umkristallisiert. Das analysenreine Produkt schmilzt dann bei 184 bis 1850C (Zersetzung).
Beispiel 5
Bei der Umsetzung des im Beispiel 4 beschriebenen 3-Methyläthers mit Acetanhydrid in Pyridin über Nacht bei Raumtemperatur erhält man 17a-Äthinyl-J1.3.5U0). östratrien - 3,16α,17/? - triol - 3 - methyläther-16-acetat. Nach Umkristallisation aus Hexan—Methylenchlorid schmilzt die reine Verbindung bei 130 bis 132°C.
Beispiel 6
2,5 g 17a - Äthinyl - .l1·3·5«10» - östratrien -3,16«, 17/i-triol werden in 10 ml Pyridin gelöst und nach Zugabe von 10 ml n-Buttersäureanhydrid 24 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Man fällt in Eiswasser und erhält 3,57 g rohes 3,16-Di-n-butyrat. Nach Umkristallisation aus Hexan schmilzt die reine Verbindung bei 105 bis 1060C.
Beispiel 7
1,3 g 17« - Äthinyl - ΐ'·3..-.<υ». östratrien - 3,16a, 17^-triol-3,16-diacetat werden in 11 ml Acetanhydrid aufgeschlämmt, mit 74 mg p-Toluolsulfosäure in 4,4 ml Acetanhydrid versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man fallt in Eiswasser und kristallisiert das rohe Triacetat aus Methylenchlorid—Hexan um. Man erhält 0,9 g 17a-Äthinyl-113-5<ll)>-östratrien-3,16a,17^-trioltriacetat, welches zunächst bei 170 bis 175 "C schmilzt. Nach mehrwöchigem Lagern schmilzt die Substanz bei 160 bis 1610C.
Beispiel 8
Aus 1,5 g n
17/j-triol-3,16-di-n-butyrat erhält man mit Acetanhydrid in analoger Arbeitsweise nach Beispiel 7 als Rohprodukt 1,6 g 17a-Äthinyl-/l1-3-ii<>n>-östratrien - 3,16α,Πβ- triol- 3,16- di - η - butyrat-17- acetat vom Schmelzpunkt 85 bis 880C. Nach Umkristallisation aus Hexan schmilzt die reine Verbindung bei 91 bis 93°C.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von 17a-Äthinyl-/ji.3.5(io).östratrien-3,16a,17/i-triol sowie seiner Ester und Äther der allgemeinen Formel
    OH
    - OR,
    R2O
    worin Ri und-Ra Wasserstoff, einen Alkyl- oder einen Acylrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise das I6a-Hydroxyöstron oder seine Ester und Äther mittels Äthinylmagnesiumhalogeniden in 17-Stellung grignardiert und gegebenenfalls die erhaltenen Primärprodukte anschließend acyliert und/oder veräthert bzw. einer Verseifung und/oder Ätherspaltung unterwirft.
DESCH36113A 1964-11-17 1964-11-17 Verfahren zur Herstellung von 17alpha-AEthinyl-delta 1,3,5(10)-oestratrien-3, 16alpha17beta-triol sowie seiner Ester und AEther Pending DE1235316B (de)

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