DE2528879A1 - 11 beta-fluor-androstene - Google Patents

11 beta-fluor-androstene

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DE2528879A1
DE2528879A1 DE19752528879 DE2528879A DE2528879A1 DE 2528879 A1 DE2528879 A1 DE 2528879A1 DE 19752528879 DE19752528879 DE 19752528879 DE 2528879 A DE2528879 A DE 2528879A DE 2528879 A1 DE2528879 A1 DE 2528879A1
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fluoro
androsten
acid
llß
androstene
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Klaus Dr Annen
Helmut Dr Hofmeister
Henry Dr Laurent
Hermann Dr Steinbeck
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Schering AG
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    • C07J1/0018—Androstane derivatives substituted in position 17 beta, not substituted in position 17 alfa
    • C07J1/0022—Androstane derivatives substituted in position 17 beta, not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified

Description

SCHERING AG
Gewerblicher Rechtsschutz
Berlin, den 23. Juni 1975
llß-Fluor-andro stene
Die Erfindung "betrifft llß-Fluor-androstene der allgemeinen Formel I
.— -R
worin R1 und
"bedeuten.
ein Wasserst off atom, einen Acyl- oder Alkylrest oder einen sauerstoffheterocyclischen Rest und
ein Wasserstoffatom oder einen substituierten oder unsubstituierten, gesättigten oder ungesättigten Alkylrest
Als Acylreste R "beziehungsweise Έ? kommen physiologisch verträgliche Säurereste infrage, die sich von Säuren ableiten, die üblicherweise zur Veresterung von Steroidalkoholen verwendet werden. Hierzu zählen die organischen Carbonsäuren, unter anderem
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Vorstand: Dr. Christian Bruhn · Hans-Jürgen Hamann ■ Dr. Heinz Hannse Kart Otto Mittelstenscheid ■ Dr. Horst Witzel Stativ.: Dr. Herbert Asmis Vorsitzender dex Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Sitz der Gesellschaft: Berlin unci Bergkamen Handelsregister: AG Charlottenburg 93 HFlB 283 U. AG Kamen HRB 0061 Postanschrift: SCHERING AQ · D-I Berlin 65 · Postfach 650311 Postscheck-Konto: Berlin-West 1175-101, Bankleitzahl 10010010 Berliner Commerzbank AG, Berlin. Konto-Nr. 10B 7006 00, Bankleitzahl 100 400 00 Berliner Disconto-Bank AG, Berlin, Komo-Nr. 241/5008, Bankleitzahl 100 70000 Berliner Handels-Gesellschaft - Frankfurter Bank -. Berllnr Konto-Nr. 14-362, Bankleitzahl 10020200
H3 ED IV 17094
SCHERING AG
Gewerblicher Rechtsschutz
die mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, die der aliphatischen, alicyclischen, aromatischen oder heterocyclischen Reihe angehören und die gesättigt oder ungesättigt, ein- oder mehrbasisch und/oder substituiert sein können, wobei als Beispiele für die Substituenten Alkyl-, Hydroxy-, Oxo- oder Aminogruppen oder Halogenatome erwähnt seien. Hierzu zählen auch die gebräuchlichen anorganischen Säuren.
Als Carbonsäuren kommen niedere, mittlere und höhere Carbonsäuren, vorzugsweise solche mit bis zu 16 Kohlenstoffatomen infrage, von denen beispielsweise genannt seien: Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, VaIeriansäure, Isovaleriansäure, Capronsäure, önanthsäure, Caprylsäure, Pelargonsäure, Caprinsäure, Undecylsäure, Laurinsäure, Tridecylsäure, Myristinsäure, Pent ade cyl s äure, Palmitinsäure, Trimethylessigsäure, Diäthylessigsäure, tert.-Butylessigsäure, Cyclopentylessigsäure, Cyclopentylpropionsaure, Cyclohexylessigsäure, Mono-, Di- und !Prichloressigsäure, Aminoessigsäure, Diäthylaminoessigsäure, Piperidinoessigsäure, Morpholinoessigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Adipinsäure, Benzoesäure, Nikotinsäure, Isonikotinsäure, Furan-2-carbonsäure. Als besonders bevorzugte Acylreste werden solche mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen betrachtet.
Ferner kommen die gebräuchlichen anorganischen Säuren, wie zum Beispiel Schwefel- und Phosphorsäure in Betracht.
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Vorstand: Dr. Christian Brunn · Hans-Jürgen Hamann · Dr. Heinz Hanna· Postanschrift: SCHERING AQ · D-1 Berlin 65 · Postfach 65 0311 Karl Otto Mittelstenscheid · Dr. Horst Witze) Pcetscheck-Konto: Berlin-West 1175-101. Bankleltzahl 10010010 Stellv.:Dr.HerbertAsrnls Berliner Commerzbanlc AG, Berlin, Konto-Nr. 108700600, Bankleltzahl 10040000 Vorsitzender des Aufsichtsrat»: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Berliner Dlsconto-Bank AG, Berlin, Konto-Nr. 241/5008, Bankleitzahl 100 700 SKz der Geseilschaft: Berlin and Bergtomen Berliner Handels-GesaHschaft — Frankfurter Bank —, Berlin, HarKJe)sregistenAGOiarto«entKirBK(HRB283li.Aa(€BnjeiiHRB00ei Konto-Nr. 14-362, Banktottzahl 100 202 00 .„„..,,
SCHERING AG
Gewerblicher Rechtsschutz
— 3 —
Zur Herstellung wasserlöslicher Präparate kommen die üblicherweise zur Esterbildung verwandten Säuren in Betracht. Genannt seien "beispielsweise Bernsteinsäure, Adipinsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, deren Halbester gegebenenfalls in die Alkalimetallsalze, zum Beispiel das Kalium- oder Natriumsalz, überführt werden.
1 3
Als Alkylreste R beziehungsweise R^ kommen solche mit bis zu Kohlenstoffatomen, vorzugsweise niedere Alkylreste mit bis zu 4- Kohlenstoffatomen, in Betracht. Beispielsweise genannt seien
der Methyl-, Äthyl- oder Butylrest. Als Alkylreste R beziehungsweise Br kommen auch Cycloalkylreste mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise solche mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, infrage,
Als säuerstoffhaltige heterocyclische Reste kommen Reste ungesättigter oder gesättigter Sauerstoffheterocyclen in Betracht. Beispielsweise seien genannt der Tetrahydropyranylrest, der gegebenenfalls noch durch eine Hydroxy- oder eine Niedrigalkylgruppe mit bis zu 4- Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, und der 5i6-Dihydro-2H-pyran-z?~yl-rest.
Als Alkylreste R kommen solche mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen infrage, unter anderem kommen niedere Alkylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in Betracht, von denen beispielsweise genannt seien der Methyl-, Äthyl-, Butyl-, Vinyl-, Äthinyl-, Propinyl-
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Vorstand: Dr. Christian BnAn · Hans-Jürgen Hamann · Dr. Heinz Hanns« Postanschrift: SCHERING AQ · D-1 Berlin 65 · Postfach 65 0311
SHL?trt'iili^!e'i!^!d' *■ "0^ ** Postscheck-Konto: Berlin-West 1175-101, Bankleitzahl 10010010
SUHv.: Dr.Herbert Atim Berliner Commerzbank AQ, Berlin, Konto-Nr. 108 7006 00. Banklellzahl 100 400
Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Berliner Disconto-Bank AG, Berlin, Konto-Nr. 241/5008, B3nkleiuahl 100 700 Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen Berliner Handels-Gesellschaft - Frankfurter Bank -,Berlin, Handelsregister: AG Charlottenbure 93 HRB 283 u. AG Kamen HRB 0061 Konto-Nr. 14-362, Bankleltzahl 100 202 00
SCHERiNGAG
Gewerblicher Rechtsschutz
oder Butadiinylrest, wobei der Methyl- und Äthinylrest bevorzugt sind. Die Alkylreste können auch in geeigneter Weise substituiert sein, wobei der Chloräthinylrest bevorzugt ist.
Die erfindungsgemaßen Verbindungen weisen wertvolle Steroidhormone igenschaf ten auf, weshalb sie als Pharmazeutika eingesetzt werden können. Somit ist auch die Verwendung der erfindungsgemaßen Verbindungen als bzw. in Arzneimitteln Gegenstand der Erfindung. So besitzen die Steroide der Formel I unter anderem eine starke androgene Wirksamkeit. Beispielsweise erweist sich das llß-l?luor-4—androsten-3ß-»17ß-diol im üblichen Samenblasen-, Prostata- und musculus levator ani-Test der Standardverbindung Testosteron weit überlegen. Die längerkettigen Ester zeichnen sich durch eine protrahierte Wirksamkeit aus.
Aus den Wirkstoffen können mit geeigneten Zusätzen in üblicher Weise Arzneimittelspezialitaten für orale, parenterale, etc. Applikation hergestellt werden. Als geeignete Zusätze werden die in der galenischen Pharmazie gebräuchlichen Trägersubstanzen, Verdünnungsmittel, Geschmackskorrigentien, etc. angesehen. Die Wirkstoffe können beispielsweise zu intramuscular applizierbaren öligen Injektionslösungen oder zu Tabletten, Kapseln, etc. verarbeitet werden.
In der medizinischen Praxis sind die androgenen erfindungsgemäßen Arzneimittel beispielsweise zur Behandlung von Krankheiten, die durch Androgenmangel bedingt .sind* .geeignet. Als Anwendungs-
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SCHERING AG
Gewerblicher Rechtsschutz
gebiete dieser Verbindungen sind die Behandlung folgender Krankheiten anzusehen:
Beim Mann - Hypogonadismus, Sterilität, Potenzstörungen, Klimakterium virile, Herzbeschwerden, pektangionöse Störungen, depressive Zustände, Alterspruritus, reduzierter Allgemeinzustand bei Eiweißverarmung, Kachexie, Operationsvorbereitung und -nachbehandlung, Leberzirrhose, Osteoporose, verzögerte Frakturheilung, aplastische Anämien;
bei der Frau - Mammakarzinom, Genitalkarzinom, Klimakterium, Mastopathia cystica, Frigidität.
Die Erfindung betrifft außerdem ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I
(D
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SCHERING AG
Gewerblich« Rechtsschutz
worin · ..·
13
R und Br ein Wasserstoff atom, einen Acyl- oder Alkylrest oder einen sauerstoffheterocyclischen Rest und
ο
R ein Wasserst off atom oder einen substrfoiierten oder unsubstituierten gesättigten oder ungesättigten Alkylrest bedeuten,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
(II)
worin
X
>C=0 oder >CX o darstellt und R und R
die oben angegebene Bedeutung haben, nach an sich bekannten Methoden reduziert und gegebenenfalls in an sich bekannter Weise die 17- und/oder 3-Hydroxygruppe verestert oder veräthert oder veresterte oder verätherte Hydroxygruppen hydrolysiert.
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SCHERING AG
Gewerblicher Rechtsschutz
Die Reduktion kann nach an sich bekannten Methoden durch Hydrieren mit einem Metallhydrid erfolgen. Als VTasserstoffdonatoren haben sich insbesondere komplexe Hydride, wie zum Beispiel Natriumborhydrid und Lithium-tri-(tert.-butoxy)-aluminiumhydrid bewährt. Die Reduktion mit Natriumborhydrid wird vorzugsweise in wäßrig-alkoholischer Lösung und die mit Lihtium-tri-(tert,-butoxy)-aluminiumhydrid in ätherischer Lösung vorgenommen. Um eine gleichzeitige Reduktion der Δ -Doppelbindung zu vermeiden, werden milde Reaktionsbedingungen angewandt, d.h. die Reduktion wird bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 50°C durchgeführt.
Werden Verbindungen der allgemeinen Formel Il mit X = C=O reduziert, dann werden beide Ketogruppen in 3- und in 17-Stellung in die Hydroxygruppen überführt.
Die Durchführung einer oder mehrerer Gegebenenfallsmaßnahmen erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden.
Für die Veresterung kommen die üblicherweise in der Steroidchemie zur Veresterung von Steroidalkoholen angewendeten Verfahren infrage, Für die Acylierung der Hydroxygruppe in 3-Stellung sei beispielsweise die Umsetzung mit einem Säureanhydrid in Gegenwart eines tertiären Amins bei Raumtemperatur genannt. Für die Veresterung der. 17ß-Hydroxygruppe sei beispielsweise die Umsetzung mit einem Säureanhydrid in Gegenwart einer starken Säure, wie zum Beispiel
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SCi BERING AG
Gewerblicher Rechtsschutz
p-Toluolsulfonsäure, oder die Umsetzung eines Säureanhydrids in Gegenwart eines tertiären Amins in der Wärme genannt.
Die letztgenannten Methoden können auch angewandt werden, um die 3,17-Dihydroxysteroide in die 3,17-Diacylate zu überführen.
Die 17-Hydroxygruppe kann sowohl vor als auch nach der erfindungsgemäßen Reduktion verestert werden.
Zur Verätherung einer oder beider Hydroxygruppen bedient man sich ebenfalls bekannter Methoden. So kann die Verätherung beispielsweise mit einem Alkyl- oder Cyc1οalky!halogenid in Gegenwart einer milden Base, wie zum Beispiel Silberoxid, oder mit Alkyl- oder Cycloalkylhalogeniden in flüssigem Ammoniak erfolgen. Zur Einführung eines sauerstoffheterocyclischen Restes, zum Beispiel zur Herstellung eines Tetrahydropyranyläthers, wird die Hydroxyverbindung mit Dihydropyran in Gegenwart eines sauren Katalysators, zum Beispiel p-Toluolsulfonsäure etc., in einem inerten organischen Lösungsmittel umgesetzt.
Die Hydrolyse erfolgt in an sich bekannter Weise. Im Falle der Ester wird zum Beispiel mit Alkalimetallcarbonaten oder -hydroxiden in wäßig-alkoholischer Lösung, gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur, umgesetzt.
Für .die Äther sei die Spaltung mit Pyridinhydrochlorid oder Pyridin/konzentrierter Salzsäure bei erhöhter Temperatur
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Gewerblicher Rechtsschutz
(180-2200C) oder mit Halogenwasserstoffsäuren in Gegenwart von niederen Carbonsäuren "bei !Temperaturen unterhalb I50 C genannt. Die Spaltung der sauerstoffheterocyclischen Äther kann mit Oxalsäure in wäßrig-alkoholischer Lösung bei erhöhter Temperatur
vorgenommen werden.
Die als Ausgangsstoffe benutzten Verbindungen der allgemeinen
!Formel II werden in der deutschen Patentanmeldung P 24 10 443.6 (deutsche Offenlegungsschrift 24 10 443) beschrieben.
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SCHERiNGAG
Gewerblicher Rechtsschutz
Beispiel 1
3OO mg llß-Fluor-4--androsten-3,17--dion in 5 ml Tetrahydrofuran werden mit einer Lösung von 900 mg Lithium-tri-(tert.-"butoxy)-aluminiumhyd»id in 5 ral Tetrahydrofuran versetzt und 18 Stunden unter Stickstoff "bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird in schwefelsäurehaltiges Eiswasser gegeben. Man extrahiert mit Methylenchlorid und reinigt das Rohprodukt durch präparative Schichtchromatographie /System: Äther/Chloroform 8:2/. Es werden I07 mg llß-Fluor-A— androsten-3ß,17ß-diol erhalten. Schmelzpunkt: 193-1940C.
Beispiel 2
Zu 2,9 g llß-Fluor-17ß-hydroxy-4---androsten--3-on git>t man langsam eine Lösung von 9»0 g Lithium-tri-(tert.-"butoxy)-aluminiumhydrid in 50 ml Tetrahydrofuran und rührt 2 Stunden "bei Raumtemperatur unter Stickstoff. Die Lösung wird in schwefelsäurehaltiges Eiswasser eingerührt. Man extrahiert mit Methylenchlorid und reinigt das Rohprodukt durch Chromatographieren an Kieselgel. Mit Aceton/Methylenchlorid werden 700 mg llß-Pluor-4—androsten-3ß,17ß-diol eluiert.
Schmelzpunkt: 188-1900C.
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SCHERING AG
Gewerblicher Rechtsschutz
Beispiel 3
1,0 g 17ß-Aeetoxy-llß-fluor-4~androsten-3-on in 20 ml Tetrahydrofuran werden langsam mit einer Lösung von 3»0 g Lithiumtri-(tert.-butoxy)-aluminiumhydrid in 15 ml Tetrahydrofuran versetzt. Nach 4- Stunden gibt man die Lösung in schwefelsäurehaltiges Eiswasser und arbeitet, wie in Beispiel 2 beschrieben, auf. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit Aceton/Hexan werden 510 mg 17ß-Acetoxy-llß-fluor-4-androsten-3ß-ol erhalten.
Beispiel 4-
420 mg llß-Fluor-17ß-propionyloxy-4-androsten-5-on in 7 ml Tetrahydrofuran werden mit einer Lösung von 1,0 g Lithium-trir(tert.-butoxy)-aluminiumhydrid in 5 nil Tetrahydrofuran versetzt und bei Raumtemperatur gerührt. Nach 3 Stunden wird, wie in Beispiel 2 beschrieben, aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird durch präparative Schichtchromatographie /System: Hexan/Essigester 7:57 gereinigt. Es werden 135 mg llß-Fluor-17ß-propionyloxy-/l~androsten-3ß-ol erhalten.
Beispiel 5
Zu 280 mg llß-Fluor-17ß-heptanoyloxy-4~androsten-3-on in 5 ml Tetrahydrofuran gibt man eine Lösung von 600 mg Lithium-tri-(tert.-butoxy)-aluminiumhydrid in 5 ml Tetrahydrofuran. 3 Stunden wird bei Raumtemperatur gerührt und dann, wie in Beispiel 2 be-
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SCh1ERiN1GAG
Gewerblicher Rechtsschutz
schrieben, aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird durch präparative Schichtchromatographie /System: Hexan/Essigester 7*~$7 gereinigt. Es werden 85 mg llß-Fluor-17ß-heptanoyloxy-4— androsten-3ß-ol als öliges Produkt erhalten.
Beispiel 6
Aus einer Lösung von 3 S Palmitinsäure in 170 ml Benzol werden 30 ml Benzol abdestilliert. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird mit 2,2 ml Trifluoressigsäure versetzt und 30 Minuten gerührt. Anschließend gibt man 1,7 g llß-Fluor-^ß-hydroxy-^—androsten-3-on zu und rührt weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur. Die Lösung wird mit wenig Wasser versetzt und anschließend im Vakuum weitgehend eingeengt. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen und nacheinander mit 10%iger Natronlauge und Wasser gewaschen. Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit Essigester/ Hexan chromatographiert. Es werden 560 mg llß-Fluor-17ß-hexadecanoyloxy-4-androsten-3-on als öl erhalten, das in 10 ml Tetrahydrofuran mit einer Lösung von 1,0 g Lithium-tri(tert.-butoxy)-aluminiumhydrid in 10 ml Tetrahydrofuran versetzt wird. Nach 18 Stunden wird, wie in Beispiel 2 beschrieben, aufgearbeitet. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit Aceton/ Hexan werden 112 mg llß-]Tluor-17ß-hexadecanoyloxy-4—androsten-3ß-ol als öl erhalten.
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SCHERING AG
Gewerblicher Rechtsschutz Beispiel 2.
560 mg 17ß-Benzoyloxy--llß-fluor-4-androsten-3-on in 8 ml Tetrahydrofuran werden mit einer Lösung von 1,2 g Lithium-tri(tert,-butoxy)-aluminiumhydrid in 8 ml Tetrahydrofuran versetzt und 15 Stunden hei Raumtemperatur gerührt. Man arbeitet, wie in Beispiel 2 heschriehen, auf. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit Aceton/Hexan werden 140 mg 17ß-Benzoyloxy-llß-fluor-4-androsten-3ß-ol als schaumiges Produkt isoliert.
Beispiel 8
1,5 6 llß-Fluor-iyß-tetrahydropyranyloxy—4-androsten-3-on in 20 ml Tetrahydrofuran werden mit einer Lösung von 4,0 g Lithiumtri-(tert. -hutoxy) -aluminiumhydrid in 25 ml Tetrahydrofuran versetzt und 15 Stunden hei Raumtemperatur gerührt. Es wird, wie in Beispiel 2 heschriehen, aufgearbeitet. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit Aceton/Hexan werden 530 mg llß-Pluor-17ß-tetrahydropyranyloxy-4-androsten-3ß-ol als öliges Produkt isoliert.
Beispiel 9
Zu 360 mg llß-]?luor-17ß-methoxy-4-androsten-3-on in 6 ml Tetrahydrofuran giht man eine Lösung von 800 mg Lithium-tri(tert.-butoxy)-aluminiumhydrid in 5 ml Tetrahydrofuran. 4 Stunden wird hei Raumtempteratur gerührt und dann, wie in Beispiel 2 Oeschrieben, aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird durch präparative Schicht-
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Jcrrm
11 1 ΙΙΙ
Gewerblicher Rechtsschutz
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cliromatographie /System: Hexan/Essigester 7'3j gereinigt. Es werden 95 mg llß-I1luor-17ß-niethoxy—4-androsten-3ß-ol als schaumiges Produkt erhalten.
Beispiel 10
4-10 mg 17ß-Acetoxy-llß-fluor-4-androsten-3ß-ol werden in 3 Pyridin mit 1 ml Acetanhydrid 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird in Eiswasser gegeben. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, in Methylenchlorid aufgenommen und nacheinander mit verdünnter Schwefelsäure und Wasser gewaschen. Nach Umkristallisieren aas Aceton/Hexan werden 290 mg 3ßil7ß-Diacetoxy-llß-fluor-4—androsten erhalten.
Beispiel 11
330 mg llß-]fluor-17ß-propionyloxy-4~androsten-3ß-ol werden in 3 ml Pyridin mit 1,5 ml Propionsäureanhydrid 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung gibt man in Eiswasser. Man extrahiert mit Methylenchlorid und wäscht nacheinander mit verdünnter Schwefelsäure und Wasser. Es werden nach Reinigung durch präparative Schichtchromatographie /System: Hexan/Essigester 130 mg llß-Fluor—«k3ßil7ß-dipropionyloxy-zl~androsten erhalten.
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WVSI Ii-I Ul
Gewerblicher Rechtsschutz
Beispiel 12
600 mg llß-Fluor-17ß-methoxy-4~androsten-3ß-ol werden in 35 nil absolutem Benzol mit 10 ml Methyl j odid und 2 g Silberoxid 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man filtriert vom Unlöslichen ab, dampft das Filtrat im Vakuum ein und nimmt das Reaktionsprodukt in Methylenchlorid auf. Nach Reinigung durch präparative SchichtChromatographie /System: Hexan/Essigester 7:^7 werden 110 mg llß-Fluor-3ß,17ß-diiaethoxy-4—androsten erhalten.
B e i s ρ i e 1 13
850 mg llß-Fluor-4~androsten-3ß,17ß-diol werden in 5 ml Pyridin mit 3 ml önanthsäureanhydrid 3 Stunden bei 120°C gerührt. Die Lösung wird mit Benzol verdünnt und einer Wasserdampfdestillation unterzogen. Das Reaktionsgemisch wird aus dem wäßrigen Destillationsrückstand mit Methylenchlorid extrahiert. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit Aceton/Hexan erhält man 380 mg llß-Fluor-3ß,17ß-diheptanoyloxy-4-androsten als öliges Produkt.
Beispiel
380 mg llß-Fluor-17ß'-hydroxy-17a-methyl-4-androsten-3-on in 5 ml Tetrahydrofuran werden mit einer Lösung von·1,0 g Lithium-tri-(tert.-"butoxy)-aluminiumhydrid in 5 ml Tetrahydrofuran versetzt und 6 Stunden unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird, wie in Beispiel 2 beschrieben, aufgearbeitet.
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SCHERiNGAG
Gewerblicher Rechtsschutz — If, —
Das Rohprodukt wird durch präparative SchichtChromatographie /System: Äther/Chloroform 8:zj gereinigt. Es werden 85 mg llß-Eluor-17a-methyl-4-androsten-3ß,17ß-diol als schaumiges Produkt isoliert.
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Claims (1)

  1. Patentansprüche
    SCHERING AG
    Gewerblicher Rechtsschutz
    XJ) llß-Fluor-androstene der allgemeinen Formel I
    worm
    R1 und
    ein Wasserstoff atom, einen Acyl- oder Alkylrest oder einen sauerstoffheterocyclischen Rest und
    ein Wasserstoffatom oder einen substituierten oder unsubstituierten, gesättigten oder ungesättigten Alkylrest
    bedeuten.
    2.) llß~Fluor-4-androsten-3ß,17ß-diol.
    3.) 17ß-Acetoxy-llß-fluor-4~androsten-3ß-ol.
    4.) llß-Fluor-17ß-propionyloxy-4~androsten-3ß-ol,
    5 . ) llß-3?luor-17ß-heptanoyloxy-4-androsten-3ß-ol,
    - 18 -
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    SCHERING AG
    Gewerblicher Rechtsschutz
    6.) llß-Fluor-llß-hexadecanoyloxy-^-androsten-Jß-ol.
    7.) 17ß-Benzoyloxy-llß-fluor-4~androsten-3ß-ol.
    8.) llß-S1luor-17ß-tetrahydropyranyloxy-4~aiidrosten-3ß-ol
    9.) llß-Fluor-17ß-met3ioxy-4-aadrosten-3ß-ol. 10.) 3ß,17ß-Diacetoxy-llß-fluor-4~androsten. 11.) llß-Fluor-3ß,-^ß-dipropionyloxy-^-androsten. 12. ) llß-Fluor-3ß, 17ß-dimetlioxy-4-androsten. 13.) llß-Fluor-3ß,17ß-diheptanoyloxy-4-aadrosten.
    .) llß-Fluor-17a-methyl-4--androsten-3ß, 17ß-diol.
    15.) Arzneimittel auf Basis von Verbindungen der allgemeinen Formel I.
    16.) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I
    (D
    - 19 .-
    609882/1129
    Gewerblicher Rechtsschutz
    R und R^ ein Wasserstoffatom, einen Acyl- oder Alkylrest oder einen sauerstoffheterocyclischen Rest und
    R ein Wasserstoffatom oder einen substituierten oder unsubstituierten gesättigten oder ungesättigten Alkylrest
    bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen !formel II
    (H)
    worm η
    X >C=0 oder >C. o darstellt und R und R die oben
    angegebene Bedeutung haben, nach an sich bekannten Methoden reduziert und gegebenenfalls in an sich bekannter Weise die 17- und/oder 3-Hydroxygruppe verestert oder veräthert oder veresterte oder verätherte Hydroxygruppen hydrolysiert,
    iiert. /
    609882/ 1 1 29
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