PL92118B1 - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- PL92118B1 PL92118B1 PL1974181420A PL18142074A PL92118B1 PL 92118 B1 PL92118 B1 PL 92118B1 PL 1974181420 A PL1974181420 A PL 1974181420A PL 18142074 A PL18142074 A PL 18142074A PL 92118 B1 PL92118 B1 PL 92118B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- acid
- estratriene
- oxidized
- preparation
- hydrogen
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0072—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the A ring of the steroid being aromatic
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 1,3-utlenionych 8 a-estratrienów. Zwiazki te
przedstawione wzorem ogólnym 1, w którym X oznacza atom tlenu lub ugrupowanie o wzorze 2, R1, R3 oznacza
atom wodoru, reszte acylowa, alkilowa, cykloalkilowa lub nasycona reszte heterocykliczna zawierajaca atom
tlenu, R2 oznacza nizsza grupe alkilowa, R4 oznacza atom wodoru lub podstawiona albo niepodstawiona
nasycona lub nienasycona reszte weglowodorowa wykazuja korzystne dzialanie farmakologiczne.
Jako reszty acylowe stosuje sie reszty kwasowe, fizjologicznie przyswajalne. Korzystnymi kwasami sa
kwasy organiczne karboksylowe i kwasy sulfonowe o ilosci atomów wegle 1-15, nalezace do szeregu
alifatycznego, cykloalifatycznego, aromatycznego aromatycznoalifatycznego lub heterocyklicznego. Kwasy te
moga byc nasycone i/lub wielozasadowe i/lub podstawione w zwykly sposób. Jako podstawniki stosuje sie na
przyklad grupy alkilowe, grupy hydroksylowe, grupy alkoksylowe, grupy ketonowe lub grupy aminowe lub
atomy chlorowca.
Na przyklad stosuje sie nastepujace kwasy karboksylowe: kwas mrówkowy, kwas octowy, kwas
propionowy, kwas maslowy, kwas izomaslowy, kwas walerianowy, kwas izowalerianowy, kwas kapronowy, kwas
enantowy, kwas kaprylowy, kwas pelargonowy, kwas kaprynowy, kwas dekanokarboksylowy, kwas laarynowy,'
kwas dedekanokarboksylowy, kwas mirystynowy, kwas tetradekanokarboksylowy, kwas trój metylooctowy, kwas
dwuetylooctowy kwas 11 l-rzed.butylooctowy, kwas cykiopentylooctowy, kwas cykloheksylooctowy, kwas
cykloheksanokarboksylowy, kwas fenylooctowy, kwas fenoksyoctowy, kwas jedno-, dwu i trójchlorooctowy,
kwas aminooctowy, kwas dwuetyloaminooctowy, kwas piperydynooctowy, kwas morfolinooctowy, kwas
mlekowy, kwas bursztynowy, kwas adypinowy, kwas benzoesowy, kwas nikotynowy, kwas izonikotynowy, kwas
faranokarboksylowy-2.
Jako kwasy sulfonowe stosuje sie na przyklad kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy, kwas
0-chloroetanosulfonowy, kwas butanosulfonowy, kwas cyklopentanosulfonowy, kwas cykloheksanosulfonowy,
kwas benzenosulfonowy kwas p-toluenosulfonowy, kwas p-chlorobenzenosulfonowy, kwas N,N-dwumetyloami-
nosulfonowy, kwas N,N-dwuetyloaminosulfonowy, kwas N,N-dwu(j3-chloroetylo)-aminosulfonowy, kwas2 92118
N,N-dwuizobutyloaminosulfonowy, kwas N,N-dwubutyloaminosulfonowy, kwas pirolidynosulfonowy, kwas
piperydynosulfonowy, kwas piperazynosulfonowy, kwas N-metylopiperazynosulfonowy i kwas morfolinosulfo-
nowy.
Resztami alkilowymi R1 lub R3 moga byc korzystnie nizsze reszty alkilowe o 1—5 atomach wegla, które
moga byc podstawione w zwykly sposób lub rozgalezione. Przykladowo podstawnikami moga byc atomy
chlorowca lub grupy nizsze alkoksylowe. Szczególnie korzystne sa grupy metylowe lub etylowe.
Grupami cykloalkilowymi moga byc na przyklad grupy o 3-8 atomach wegla, a których korzystna jest
grupa cyklopentyiowa.
Nasyconymi resztami heterocyklicznymi zawierajacymi atom tlenu moga byc reszty, które wywodza sie ze
zwiazków heterocyklicznych o co najmniej jednym atomie tlenu w pierscieniu i które sa maksymalnie uwodornio¬
ne w pierscieniu zawierajacym atom tlenu, jak reszta tetrahydrofurylowa i reszta tetrahydropiranylowa, z których
korzystna jest reszta tetrahydropiranylowa.
Podstawnikami R2 sa nizsze grupy alkilowe, zwlaszcza grupa metylowa, etylowa, propylowa i grupa
butylowa. Korzystnymi resztami sa grupa metylowa lub grupa etylowa.
Resztami weglowodorowymi R4 sa grupy alkilowe, alkenylowe lub grupy alkinylowe o ilosci atomów
wegla do 6, na przyklad reszta metylowa, etylowa, propylowa, butylowa, pentylowa, heksylowa, winylowa,
etynylowa, prepenyiowa, butadienylowa, butadiinylowa. Reszta moze byc równiez podstawiona w zwykly
sposób, przy czym podstawnikami moga byc miedzy innymi atomy chlorowca. Korzystnymi resztami weglowo¬
dorowymi R4 sa reszty etynylowa ewentualnie reszta chloroetynylowa.
Zwiazki wedlug wynalazku wykazuja korzystne zdysocjowane dzialanie farmakologiczne. Na podstawie
silnego dzialania na pochwe i slabego na macice nadaja sie one korzystnie do leczenia kobiet w okresie
przekwitania. I tak mozne je stosowac do leczenia zjawiska braku estrogenów, w których nalezy omijac
centralnie kierowane dzialanie na macice, dzialanie na pochwe jest jednakze pozadane. Zwiazki wedlug
wynalazku sa w dalszym ciagu równiez uzyteczne jako produkty posrednie do wytwarzania farmakologicznie
cennych steroidów.
Najkorzystniejsza estragenowa dysocjacje mozna wykazac na przyklad w próbie sprawdzajacej kwas
sialinowy na myszy. I tak zwiazki wedlug wynalazku, jak to jest pokazane w tablicy na przykladzie znanych
estrogenów
17-a-etynylo-estratrieno-1,3,5(10)-diolu-3,17 0(1)
i estrotrieno-1,3,5(10)-diolu-3,17j3(3)
i nowych steroidów 1,3,17 j3-trójacetoksy-8a-estratrienu-1,3,5(10) (4)
1,3-dwuacetoksy-8 a-estratrieno-1,3,5(10)-olu-17 0(3),
1,3-dwuacetoksy-8a-estratrien-1,3,5( 10)-onu-17 (6),
1,3-dwumetoksy-8a-estratrien-1,3,5(10)-onu-17 (7),
1,3-dwucyklopentyloksy-8a-estratrien-1,3,5(10)-onu-17 (8),
1,3-dwuhydroksy-8a-estrotrien-1,3,5( 10)-onu-17 (9),
1,3-dwumetoksy-17a-etynylo-8a-estratrien-1,3,5( 10) -olu-170( 10),
1,3-dwuacetoksy-17a-etynylo-8a-estratrien-1,3,5(10)-olu-17 0(11),
i 1,3-dwumetoksy-8a-estratrien-1,3,5(10)-olu-17j3(12),
wykazuja iloraz dysocjacji, który przewyzsza znacznie iloraz zwiazków standardowych.92118 3
Ta b li es
#—
Nr
1
3
4
6
7
8
9
I 10
11
12
¦ i-iwii ijiwiwjin ni ..ii i..i.ii,i. n .huju..jjpi.i ' i. ,. m.m ' .ii'.i-.»j..i.1.u.i J.I..I i. ¦jii..i
N«vya
17a-etynylo««*tra*
trleno-1,3,5(10)-
dlol-3,170
estratrleno-1,3,5
(10)-diol-3,17P
1,3,17£tró)aceto-
ksy-8a-estratrlen-
-1,3,5(10)
1 ,3-dwuacetoksy-8a-
estratrien-1,3,5(10)-
OI-17/3
1 ,3-dwuacetoksy-8<*-
estratrien-1,3,5(10)-
-en-17
1,3-dwumetoksy-8a-
estratrien-1,3,5(10)-
-on-17
1,3-dwucyklopentyloksy-
-8a-estratrien-1,3,5
(10)-on-17
1,3-dwuhydroksy-8a-
estratrien-1,3,5(10)-
-on-17
1,3-dwuetoksy-17a-
etynylo-Sa-estratrion-
-1,3,5(10)-ol-17
1,3-dwuacetoksy-17a-
etynylo-8a-estratrien-
1,3,5(10)-ol-170
1,3-dwumetoksy-8a-
estratrien-1,3,5(10)-
ol-17|3
Wartosc progowa
^ ma
""pódikórnlt""!
0,0003
0,0005
0,03
0,03
0,03
0,1-0,3
0,1
0,1
0,003
0,1 -0,3
^deustnie
0,01
0,05-0,1
0,03-0,1
0,3
0,3
0,1
Morezdyiocjacii |
podakórnlel
0,4
1,0
4,0
7,0
4,0
2,3
3,2
3,2
1,8
2,5
cJoustnii
OB
IX)
3,7
6,0
2,0
2,3
2X)
2,3
Próbe sprawdzajaca kwas sialinowy wykonuje sie w nastepujacy sposób. Myszy poddaje sie wycieciu
Janików. Od 10 dnia po kastracji zwierzeta otrzymuja raz dziennie wciagu 3dni badana substancje. W 4 dniu
zwierzeta sie zabija. Pochwe i macice wypreparowuje sie natychmiast i odwaza do hydrolizy w probówce.
Oznaczenie kwasu sialinowego wykonuje sie wedlug Svennerhelma (Biochem.Biophys.Acta 24, 604 (1957).
Oznacza sie przyrost ciezaru organu pochwy i macicy zalezny od dawki, jak tez ubytek zawartosci kwasu
sialinowego, z których uzyskuje sie wzgledna sile dzialania substancji poddanej badaniu w porównaniu do
substancji standardowej estradiolu (3), Wzgledne dzialania ustawia sie do stosunku i daja one stopien
dysocjacji Q. Dla zwiazku standardowego estradiolu Q = 1. Zwiazki o Q 1 sa wzglednie dzialajace na pochwe. oQ
1 sa wzglednie dzialajace na macice.
Wartosci progowe podane w tablicy 1 uzyskano w zwyklej próbie sprawdzajacej Allen-Doisy na szczurach.
Dozowanie srodków leczniczych zawierajacych zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku moze sie
zmieniac z postacia splikowania i z kazdorazowym zwiazkiem wybranym. Ponadto moze sie ono zmieniac
wedlug leczonego kazdorazowo. Na ogól zwiazki wedlug wynalazku aplikuje sie w stezeniu, które moze
spowodowac skuteczne wyniki bez wywolywania jakichkolwiek niekorzystnych lub szkodliwych dzialan
ubocznych; i tak aplikuje sie je w dawce wielkosci, która miesci sie w zakresie okolo 0,02 mg okolo 20 mg,
chociaz niekiedy mozna dokonac zmiany tak, ze wielkosc dawki stosuje sie jako równa wiecej niz 20 mg na
przyklad az do 50 mg. Stosuje sie jednakze przewaznie wielkosc dawki w zakresie okolo 0,05 mg do okolo
mg.4 92118
Zwiazki o wzorze ogólnym 1 wytwarza sie w ten sposób, ze 3-hydroksy-13-22-S a-estratrien-1,3,500 )•
-on^ 17 utlenia sie czteroacylanem olowiu, produkt reakcji przegrupowuje sie w obecnosci silnego kwasu
i ewentualnie nastepnie, zaleznie od zadanego znaczenia X i R1 redukuje sie 17-keto- grupe i/lub odszczepia
grupy eterowa lub acylowa i/lub wolne grupy hydroksylowe estryfikuje sie i/lub eteryfikuje.
Utlenianie czterooctanem olowiu i nastepnie przegrupowanie w obecnosci kwasów jest znane w literaturze
dla 3-hydrok$y-8a-estratrienów-1,3,5(10),nie moglo jednakze byc przeniesione na odpowiednie 3-hydroksy-8a-
estratrieny (Rufer i inni, Diebigs Ann.Chem. 752, 5 (1971). W przeciwienstwie do sposobu opisanego przez
Rufera i innych reakcja przebiega we wlasciwy sposób wówczas, gdy utlenianie czteroacylanem olowiu przerywa
sie juz po uplywie krótkiego czasu, na przyklad po uplywie 3 minut. Produkt przegrupowuje sie znanym
sposobem.
17-ketogrupe mozna nastepnie zredukowac, jednym ze znanych ogólnie sposobów.
Redukcja moze zachodzic przez reakcje z wodorem w obecnosci na przyklad niklu Raneya w benzenie.
Poza tym wodór mozna wprowadzic do 17-ketogrupy z wodorków metali. Jako donory wodoru stosuje sie
w szczególnosci kompleksowe wodorki, jak na przyklad borowodorek sodu, glinowodorek litu, trójmetoksyboro-
wodorek sodu, kompleks wodorku litu z tris-MI-rzed. butoksyglinianem itd.
Reakcje mozna równiez przeprowadzic zwiazkiem metaloorganicznym, w którym reszte organiczna
stanowi R4. Moze to byc halogenek alkilomagnezowy, jak na przyklad bromek metylomagnezowy lub jodek
metylomagnezowy, halogenek alkenylomagnezowy i/lub halogenek alkenylocynkowy.jak nprzyklad bromek
winylomagnezowy lub bromek allilomagnezowy, halogenek alkinylomagnezowy, jak bromek etynylomagnezowy,
bromek propynylomagnezowy lub bromek propynylocynkowy lub acetylenek metalu alkalicznego, jak acetyle-
nek potasu. Zwiazek metaloorganiczny zastosowany jako srodek redukujacy mozna wytworzyc równiez in situ
i wprowadzic do reakcji z 17—ketonem o wzorze 3. I tak na przyklad mozna wprowadzic alkin,chloroalkin lub
alkadlin i metal alkaliczny do reakcji metaloorganicznych zwiazków a I kinyIowyeh z ketonem w odpowiednim
rozpuszczalniku, korzystnie w obecnosci I M-rzed.-alkoholu lub amoniaku, ewentualnie pod podwyzszonym
cisnieniem.
Wolne grupy hydroksylowe mozna nastepnie zestryfikowac lub zeteryfikowac. Zestryfikowane lub
zeteryfikowane grupy hydroksylowe mozna przeprowadzic w grupy hydroksylowe.
Acylowanie w polozeniu 1- i 3-zachodzi Korzystnie za pomoca kompozycji pirydyna (bezwodnik kwasowy
ewentualnie pirydyna) chlorek kwasowyw temperaturze pokojowej. Do zeteryfikowania w polozeniu 1- i 3-sluza
zwiazki alkilujace, jak przewaznie dwuazometan, siarczany dwualkilowe, halogenki cykloalkilowe i dihydropiran.
W celu zestryfikowania grupy 17/3-hydroksylowej do 1,3-dwuestrów i 1,3-dwueterów poddaje sie steroid
dzialaniu na przyklad bezwodnika kwasowego w obecnosci silnych kwasów, jak kwas p-toluenosulfonowy,
HC104 lub pirydyny i bezwodnika kwasowego w podwyzszonej temperaturze. Wymienione powyzej metody
mozna równiez wykorzystac do przeprowadzenia wolnych zwiazków trójhydroksylowych bezposrednio wtrój-
acylan. Z trójacylanów mozna przez ostrozne czesciowe zmydlenie wydzielic grupe 1 - i 3-hydroksylowa.
1,3-dwuester i 1,3-dwueter mozna za pomoca dwuhydropiranu w obecnosci silnego kwasu, jak kwas
p-toluenosulfonowy przeprowadzic w odpowiedni 17-tetrahydropiranyloeter. Wedlug wynalazku eteryfikacje
grupy 17-OH do 1,3-dwueterów zawierajacych reszte alkilowa prowadzi sie korzystnie halogenkami alkilowymi
w cieklym amoniaku. Wymienione powyzej grupy umozliwiaja takze zeteryfikowanie wszystkich grup -OH
zwiazków hydroksylowych w jednym ciagu roboczym.
Z pochodnych 1,3-dwuacylo-17-tetrahydropiranylowych mozna przez alkaliczne zmydlenie wydzielic
grupy 1- i 3-hydroksylowe.
Rozszczepienie eterowe wykonuje sie ogólnie znanymi metodami. Na przyklad stosuje sie rozszczepianie
za pomoca chlorowodorku pirydyny lub pirydyny ze stezonym kwasem solnym w podwyzszonej temperaturze
(180—220°C) luh za pomoca kwasów chlorowcowodorowych w obecnosci nizszych kwasów karboksylowych
w temperaturze ponizej 150°C, rozszczepienie eterów tetrahydropiranyiowych zachodzi w lagodnych warunkach
przez dodanie kwasu.
Dla podwyzszenia wydajnosci moze byc ceiowe, aby wychodzic z takich zwiazków w których grupy
hydroksylowe w polozeniu 1- i 3- sa zestryfikowane lub zeteryf ikowane. Jesli na przyklad reszty eterowe
wprowadza sie tylko jako posrednie grupy zabezpieczajace, korzystnie jest eteryfikowac dwuhydropiranem,
poniewaz te reszty po przeprowadzonej reakcji sa szczególnie latwo od szczepiaIne.
Redukcje mozna równiez tak wykonac, ze obecne w produkcie wyjsciowym grupy estrowe zostaja
zachowane. Z drugiej strony wydzielone podczas redukcji grupy hydroksylowe w polozeniu 1- i/lub 3-moga ulec
selektywnemu reacylowaniu.
192118 5
3»HydrQksy»8a=estratrien-1,3,5(10)-ony-17 sa znane z literatury. Inne zwitki wyjsciowe mozni wytwo¬
rzyc, jak opliano naprzykladzie 1,3-dwumetoksy-estrapentaen-1,3,5(10),8,14-onu-17, 1,3-dwumetekgiV'17g«ace3
toksyestrepentaenu-1,3f5( 10),8,14 i 1,3-dwumetoksy-170-acetoksy-estratetraenu-1,3,5( 10,8.
Otrzymuje $ie 1,3-dwumetoksy-estrapentaen-1/3r5(10),8/14-onu-17.
Do zawiesiny zlozonej z 17 g wiórków magnezowych w 15 ml absolutnego tetrahydrofuranu (THF) dodaje
sie sladowa ilosc jodu i 2 ml bromku etylu i,po ogrzaniu do temperatury 50°C wprowadza sie powoli chlorek
winylu az do spadku temperatury do temperatury pokojowej. Podczas wprowadzania chlorku winylu wkrapla tle
250 ml abslutnego THF. Do roztworu winylowego zwiazku Grignarda wkrapla sie powoli w temperaturze 20*C
roztwór 52,4 g 6,8-dwumetoksytetralonu w 84 absolutnego THF i 82 ml absolutnego benzenu i odstawia na noc
w chlodnym pomieszczeniu w atmosferze azotu. Po ogrzaniu do temperatury pokojowej dodaje sie mieszanine
zlozona z 84 ml kwasu octowego lodowatego i 350 ml wody z lodem, miesza dalej wciagu 30 minut, oddziela
faze wodna i poddaje ekstrakcji benzenem. Polaczone ekstrakty organiczne przemywa sie roztworem NaHCOa
i woda do odczynu obojetnego i suszy. Do tego roztworu zwiazku winylowego dodaje sie 38 g 2-metylo-cyklo-
pentanodionu-1,3 i 160 mg wodorotlenku potasu (sproszkowanego), zateza do polowy, wkrapla ostroznie
170 ml metanolu i ogrzewa wciagu 3 godzin do wrzenia w atmosferze N2. Schladza sie do temperatury
pokojowej, rozciencza eterem i usuwa nadmiarowy 2-metylo-cyklopentanodien«1,3 przez ekstrakcje lO^rocento-
wym lugiem sodowym. Po przemyciu woda do odczynu obojetnego, suszeniu i zatezeniu przekrystaIizowuje sie
z etanolu. Otrzymuje sie 66 g 1,3-dwumetoksy-8,14-seko-estratetroen-1,3,5(10),9(1 D-dionu-14,17 o temperatu¬
rze topnienia 87/88-89°C. Roztwór 69 g 1,3-dwumetoksy-8,14-seko-estratetraeno-1,3,5(10)5(1 D-dionu-14,17
w 940 ml destylowanego benzenu zadaje sie 3 g kwasu p-toluenosulfonowego i ogrzewa do wrzenia w ciagu 20
minut. Po ochlodzeniu poddaje sie ekstrakcji zimnym roztworem NaNC03, przemywa woda do odczynu
obojetnego i suszy. Po przekrystalizowaniu z mieszaniny acetonu i heksanu nad weglem otrzymuje sie 60 g
racemicznego i 1,3-dwumetoksy-estrapentaon-1,3,5(10)-8,14-onu-17 o temperaturze topnienia 120—121°C.
Otrzymywanie 1,3-dwumetoksy-17j3-acetoksyestrapentaenu-1,3,5(10) ,8,14.
Roztwór 60 g racemicznego 1,3-dwumetoksy-estrapentaon-1,3,5(10),8,14-onu-17 w 2,4 ml metanolu i 1,0,1
THF zadaje sie powoli w temperaturze pokojowej 6,0 g NaBH4 i miesza wciagu 30 minut w atmosferze N?.
Zobojetnia sie kwasem octowym lodowatym, zateza, pochlania w eterze, przemywa do odczynu obojetnego
nasyconym roztworem NaCI, suszy i zateza. Pozostalosc rozpuszcza sie w 140 ml pirydyny, roztwór zadaje
80 ml bezwodnika kwasu octowego i.miesza wciagu 1 godziny w temperaturze 80°C w atmosferze N2. Po
ochlodzeniu wprowadza sie do wody z lodem, odsacza osad i pochlania w eterze. Roztwór eterowy przemywa
do odczynu obojetnego nasyconym roztworem NaCI, suszy i zateza. Po przekrystalizowaniu z metanolu nad
weglem otrzymuje sie 61,0 g racemicznego 1,3-dwumetoksy-17j3-acetoksy-estrapentaenu-1,3,5(10,8,14 o tempe¬
raturze topnienia 122-124°C.
Otrzymywanie 1,3-dwumetoksy-17|8-acetoksy-estratetraenu-1,3,5(10),8.
700 mg racemicznego 1,3-dwumetoksy-17jS-acetoksy-estrapentaenu-1,3,5(20),8,14 w 10 ml destylowane¬
go THF uwodarnia sie nad 200 mg Pd(CaC03) (5 procentowy) w temperaturze pokojowej pod normalnym
cisnieniem az do pochloniecia 46,6 ml H2. Po odsaczeniu katalizatora, suszeniu i zatezeniu otrzymuje sie
z metanolu 447 mg racemicznego 1,3-dwumetoksy-17 jS-acetoksy-estratetraenu-1,3,5(10) ,8 o temperaturze top¬
nienia 111/112-113°C.
Przy zastosowaniu 2-etylo-cyklopentanodionu-1,3-ewentualnie 2-propylocyklopentanodienu-1,3 i dalszej
przeróbce wedlug wyzej opisanych sposobów, otrzymuje sie 1,3-dwumetoksy-18-metylo-estrapentaen-1,3,5(10)-
8,14-on-17 ewentualnie 1,3-dwumetoksy-18-etylo-estrapentaen-1,3,5(10),8,14-on-17 i 1,3-dwumetoksy-17 j3-ace-
toksy-18-metylo-estrapentaen-1,3,5(10),8,14 ewentualnie 1,3
.3,5(10),8,14 i 1,3-dwumetoksy-17/3-acetoksv-18-metvlo-estratetraen-1,3,5(10),8, ewentualnie 1,3-dwumetoksy-17
-17 j3-acetoksy-18-etylo-estratetraen-1,3,5(10),8.
Nastepujace przyklady sluza do objasnienia wynalazku. Zwiazki wedlug wynalazku otrzymuje sie zarówno
jako racematy, jak równiez jako enancjomery. Racematy mozna rozdzielic sposobami rozdzielania, jakie sa one
znane ogólnie do rozdzielania antypodów optycznych, na enancjomery. Wynalazek obejmuje wiec racematy
i enancjomery.
Przyklad I. Otrzymywanie 1,3-dwuacetoksy-8a-estratrien-1,3,5(10)-onu-17.
Do zawiesiny 42 g 3-hydroksy-8a-estratrien-1,3,5(10)-onu-17 w 500 ml kwasu octowego lodowatego dodaje
sie 120g czterooctanu olowiu, potem miesza sie wciagu 3 minut w temperaturze pokojowej zabezpieczajac
przed wilgocia i nastepnie wlewa do 60 ml wody z lodem. Osad sie odsacza przemywa woda i pozostalosc
filtracyjna pochlania w chlorku metylenu.6 92 118
Roztwór podstawowy przemywa sie roztworem kwasnego weglanu sodu i woda do odczynu obojetnego
suszy i zateza. Koncentrat saczy sie z chlorkiem metylenu nad 400 g zelu krzemionkowego ( 10% wody). Frakcje
zawierajace produkt laczy sie i uwalnia od rozpuszczalnika. Otrzymuje sie 7g 100-acetoksy-8
dionu jako olej.
Do zawiesiny 13,0 g 10j3-acetoksy-8a-estradieno-1,4-dionu-3,17 w 125 ml bezwodnika kwasu octowego
wkrapla sie 0,7 ml stezonego kwasu siarkowego i miesza w ciagu 3 godzin w temperaturze pokojowej, przy czym
produkt powoli przechodzi do roztworu. Nastepnie wprowadza sie do dziesieciokrotnej ilosci wody z lodem
i dodaje sie 7g weglanu sodu, miesza sie to wciagu 1 godziny i wtedy odsacza. Przemyta i wysuszona
pozostalosc wykrystalizowuje sie z metanolu. Otrzymuje sie 7 g produktu o temperaturze topnienie 208—211°C,
[aft0 = 89°(CHCI3,c = 0,5).
Podobnie otrzymuje sie 1,3-dwuacetoksy-18-metylo-8a-estratrien-1,3,5(10)-on-17.
Przyklad ,lI. Otrzymywanie 1,3,17/tarójacetoksy-8a-estratrienu-1,3,5(10).
Roztwór 6 g 1,3-dwuacetoksy-8a-estratrien-1,3,5(10—onu-17 w 240 ml metanolu i 100 ml THF zadaje sie
w temperaturze pokojowej powoli 600 mg NABH4 i miesza wciagu 30 minut w atmosferze N2 w temperaturze
pokojowej. Zobojetnia sie kwasem octowym lodowatym i acytyluje i przerabia wedlug przykladu V. Wydajnosc
4,8 g produktu o temperaturze topnienia 149/150-151 °C. [aB° = + 4,2° (CHCI3, c = 0,5).
Podobnie otrzymuje sie: 1,3,17/J-trójacetoksy-18-metylo-8a-estratrien-1,3,5(10).
Przyklad III. Otrzymywanie 1,3-dwuacetoksy-17a-etynylo-8a-estratrien-1,3,5(10)-olu-17j3.
750 mg 1,3-dwuacetoksy-8a-estratrien-1,3,5(10)-onu-17 etynyluje sie wedlug przykladu VIII i przerabia.
Wydajnosc 230 mg nie krystalizuje pianki. [a]2o = -33,8°C (CHCI3, c = 0,5).
Podobnie otrzymuje sie: 1,3-dwuacetoksy-18-metylo-17a-etynylo-8a-estratrien-1,3,5(10)-ol-17p.
Przyklad IV. Otrzymywanie 1,3-dwu-cyklopentyloksy-8a-estratrien-1,3,5(10)-olu-17j3.
• Roztwór 850 mg 8a-estratieno-1,3,5(10)-triolu-1,3,17/? w 30 ml etanolu ogrzewa sie w atmosferze N2
z 2,5 ml bromku cyklopentylu i 2,5 g weglanu potasu do wrzenia w ciagu 5 godzin. Potem przenosi sie do wody
z lodem, pochlania w eterze, przemywa faze organiczna, suszy i zateza. Po oczyszczeniu chromatograficznym na
zelu krzemionkowym otrzymuje sie 365 mg produktu.
Przyklad V. Otrzymywanie 1,3-dw.j-butyloksy-8a-estratrien-1,3,5(10)-olu-17 0.
Podobnie jak w przykladzie XII 500 mg 8a-estratrieno-1,3,5(1O)-triolu-1,3,170 poddaje sie reakcji z 1,5 ml
bromku n-butylu i przerabia. Otrzymuje sie 230 mg produktu.
Przyklad VI. Otrzymywanie 1,3,17j3-trójtetrahydropiranyloksy-8a-estratrienu-1,3,5(10).
Do roztworu 800 g 8a-estratriono-1,3,5(10)-triolu-1,3,17/3 w 40 ml absolutnego benzenu dodaje sie 1,4 ml
destylowanego dwuhydropiranu i 10 mg kwasu p-toluenosulfonowego. Roztwór miesza sie wciagu 1,5 godziny
w temperaturze pokojowej, nastepnie przemywa roztworem kwasnego weglanu sodu i woda do odczynu
obojetnego, suszy i zateza. Otrzymuje sie 700 mg surowego produktu.
Przyklad VI I. Otrzymywanie 1,3,17-trójkaproiloksy-8a-estratrienu-1,3,5(10).
Roztwór 450 mg 8a-estratrieno-1,3,5(1O)-triolu-1,3,170 w 3 ml pirydyny poddaje sie reakcji z 1,5 ml
bezwodnika kwasu kapronowego i ogrzewa w atmosferze azotu w ciagu 5 godzin w temperaturze 90°C. Potem
wlewa sie do wody z lodem dodaje odrobine metanolu i miesza wciagu 1 godziny, aby .rozlozyc nadmiarowy
bezwodnik. Pochlania sie w eterze, roztwór eterowy przemywa sie rozcienczonym kwasem siarkowym, roztwo¬
rem kwasnego weglanu sodu i woda do odczynu obojetnego, suszy i zateza. Po oczyszczeniu chromatograficz¬
nym nad zelem krzemionkowym otrzymuje sie 320 mg produktu.
Przyklad VIII. Otrzymywanie 1,3-dwumetoksy-17a-chloroetynylo-8a-estratrien-1,3,5(10)-olu-17/3.
Z 1,39 g litu i 6,9 ml jodku metylu w 50 ml absolutnego eteru wytwarza sie przez ogrzewanie do wrzenia
pod chlodnica zwrotna (w ciagu 45 minut w atmosferze N2 (roztwór metylolitu.Po schlodzeniu do temperatury
0°C wkrapla sie 3,75 ml dwuchloroetylenu w 15 ml absolutnego eteru. Po uplywie 1,5 godzinnego mieszania
w temperaturze pokojowej dodaje sie wciagu 30 minut roztwór 1,3 g 1,3-dwumetoksy-8a-estratrien-1,3,5(10)-
onu-17 w 50 ml THF i ogrzewa do wrzenia wciagu 1 godziny. Nastepnie dodaje sie przy chlodzeniu lodem
nasycony roztwór chlorku sodu, rozciencza eterem, przemywa do odczynu obojetnego, suszy i zateza. Po
oczyszczeniu na zelu krzemionkowym otrzymuje sie 475 mg produktu.
Przyklad IX. Otrzymywanie 1,3-dwuacetoksy-8a-estratrien-1,3,5(1O)-olu-170.
Roztwór 1g 1,3-dwuacetoksy-8a-estratrien-1,3,5(10)-onu-17 w 30 ml absolutnego THF miesza sie przy
chlodzeniu lodem z2g trój-lll-wed.butoksyglinowodorku litu wciagu 45 minut. Potem przenosi sie zestaw do
mieszaniny wody z lodem i NaCI zakwaszonej kwasem octowym i poddaje ekstrakcji eterem. Plucze sie faze
organiczna do odczynu obojetnego, suszy i zateza. Pozostalosc (1 g) oczyszcza sie metoda chromatografii
warstwowej; po wykrystalizowaniu z mieszaniny heksanu i acetonu otrzymuje sie 380 ml 1,3-dwuacetoksy-8a-
estratrien-1,3,5(10)-olu-170 temperaturze topnienia 210-211°C.92118 7
Przyklad X. Otrzymywanie l^-dwuhydroksy-S^estratrian-I^^BdOI-onu-l?,
Roztwór 3g 1>dwuacetoksy-8a-estratrlen»1,3,5(10)-onu-17 w9rni chlorku metylenu i 18 ml metanolu
zadaje sie w temperaturze (fC watmoiferze azotu 0,23 ml kwasu nadchlorowego (70 procentowy) w1 ml
metanolu I miesza wciagu 3 dni w temperaturze pokojowej. Potem rozciencza sie estrem etylowym kwasu
octowego I przemywa do odczynu obojetnego nasyconym roztworem chloru sodu. Po wysuszeniu Izatezenlu
otrzymuje sie 2,9 g 1,3>dwuhydroksy^8a'estratrlen*1r3r5(10)-onu-17 jako substancje oleista.
Przyklad XI. Otrzymywanie 1,3-metylosulfonyloksy-8a'e$tratrlen-1,3,5(10)-onu»17,
Roztwór 1 g 1,3-dwuhydroksy-8a-e3tratrien-1,3,B(10l-onu-17 w 14 ml pirydyny zadaje sie w temperaturze
0°C 1,9 ml chlorku kwasu metanosulfonowego i miesza wciagu 3 dni w temperaturze 0-10°C. Potem przenosi
sie do wody z lodem (zakwaszonej HCI) przesacza i pozostalosc rozpuszcza w chlorku metylenu. Po oczyszcze¬
niu chromatograficznym naSiO^ otrzymuje sie 800 mg 1,3-dwu-metylosulfonyloksy-8ocestratrien-1,3f5(10)-onu-
¦17.
Przyklad XII. Otrzymywanie l^-dwu-metylosulfonyloksy-Sa-estratrien-I^SdO-olu-^jS.
Do roztworu 400 mg 1,3-dwuH7ietylosulfonyloksy-8a-estratrien'1,3,5(10)-onu-17 w 10 ml absolutnego
tetrahydrofuranu dodaje sie 800 mg trój-l I l-rzed. butoksygI i nowodórku litu i miesza w ciagu 60 minut w tempe¬
raturze 0°C. Potem zobojetnia sie kwasem octowym lodowatym i poddaje ekstrakcji octanem etylu. Faze
organiczna przemywa sie woda, suszy i zateza. Otrzymany produkt surowy (400 mg) oczyszcza sie metoda
chromatografii warstwowej. Otrzymuje sie 320 mg 1,3-dwu-metylosulfonyloksy-8a-estratrien-1,3,5(1O)-olu-170.
Przyklad XIII. Otrzymywanie 1,3-dwu-metylosulfonyloksy-17j3-acetoksy-da-estratrienu-1,3,5,(10).
Roztwór 200 mg 1,3-dwu-metylosulfonyloksy-8-estratrien-1,3,5,(10)-olu-17/} w 3 ml pirydyny zadaje sie 2 ml
bezwodnika kwasu octowego i odstawia na przeciag 3 dni w temperaturze pokojowej. Potem przenosi sie zestaw
do wody z lodem, poddaje ekstrakcji chlorkiem metylenu, przemywa woda, suszy i zateza. Pozostalosc
oczyszcza sie (180 mg) metoda chromatografii warstwowej. Otrzymuje sie 150 mg 1,3-dwu-metylosulfonylo-
ksy-17|3-acetoksy-8a-estratitrienu-1,3,5(10).
Przyklad XIV. Otrzymywanie 1,3,17j8-trójmetylosulfonyloksy-17a-etynylo-8a-estratrienu-1,3,5(10).
Do zawiesiny 1,2 g lll-rzed.-butylanu potasu w 20 ml absolutnego tetrahydrofuranu wprowadza sie
w temperaturze —10°C wciagu 60 minut acetylen. Do tak otrzymanej zawiesiny acety lenku potasu dodaje sie
roztwór 400 mg 1,3-dwuacetoksy-8a-estratrien*1,3,5(10)-onu-17 w 8 ml absolutnego tetrahydrofuranu. Wprowa¬
dza sie w temperaturze —10°C z mieszaniem acetylenu wciagu dalszej 1,5 godziny, zobojetnia wtedy zestaw
przez dodatek kwasu octowego lodowatego, przenosi zestaw do wody z lodem i poddaje ekstrakcji eterem.
Roztwór eterowy plucze sie woda, suszy i zateza. Otrzymany produkt surowy (250 mg) rozpuszcza sie w 5 ml
pirydyny, zadaje 1 ml chlorku kwasu metanosulfonowego w temperaturze 0°C i miesza w ciagu 3 dni w tempera¬
turze 0—10°C. Potem przenosi sie do wody z lodem (zakwaszonej HCI), przesacza i pozostalosc rozpuszcza
w chlorku metylenu. Po oczyszczeniu chromatograficznym na Si02 otrzymuje sie 250 mg 1,3,17 0-trój-metylosul
fonylóksy-17a-etynylo-8a-estratrienu-1,3,5(10).
Przyklad XV. Otrzymywanie 1,3-dwu-(p-toluenosulfonyloksy)- 8a-estratrien-1,3,5(10)-onu-17.
Roztwór 1 g 1,3-dwuhydroksy-8a-e$tratrien-1,3,5(10—onu-17 w 14 ml pirydyny zadaje sie w temperaturze
0°C 2,5g chlorku kwasu p-toluenosulfonowego i miesza wciagu 3 dni w temperaturze 0—10°C. Potem
wprowadza sie do wody z lodem (zakwaszonej HCI) przesacza i pozostalosc rozpuszcza w chlorku metylenu. Po
oczyszczeniu chromatograficznym na zelu krzemionkowym otrzymuje sie 820 mg 1,3-dwu-(p-toluenosulfonylo-
ksy)-8a-estratrien-1,3,5(10)-onu-17.
Przyklad XVI. Otrzymywanie 1,3-dwu-dwuetyloamino-sulfonyloksy)-8a-estratrien-1,3,5(10)-onu-17.
Roztwór 250 mg 1,3-dwuhydroksy-8a-estratrien-1,3,5(10)-onu-17 w 6,5 ml dwumetylo sulfotlenku zadaje
sie z chlodzeniem w atmosferze azotu 250 mg NaH (50 procentowa zawiesina w oleju) i miesza w ciagu 30 minut
w temperaturze pokojowej. Potem dodaje sie roztwór 1,05 g chlorku dwuetyloaminosulfonylu w 2 ml dwumety¬
lo sulfotlenku i miesza sie w ciagu 25 godzin w temperaturze pokojowej. Wprowadza sie do wody z lodem (NaCI)
zakwaszonej kwasem octowym, substancje organiczne poddaje sie ekstrakcji eterem i ekstrakty przemywa, suszy
i zateza. Po oczyszczeniu chromatograficznym otrzymuje sie 150 mg 1,3-dwu-(dwuetyloamino-sulfonyloksy)-8a-
estratrien-1,3,5( 10)-onu-17.
Przyklad XVII. Otrzymywanie 1,3-dwu-(piperydyno-sulfonyloksy)-8a-estratrien-1,3,5(10) -onu-17.
Zwiazek ten wytwarza sie z 1,3-dwuhydroksy-8aestratrien-1,3,5(10)-onu-17 przez reakcje z chlorkiem
piperydynosulfonylowym podobnie
Claims (4)
1. Sposób wytwarzania nowych 1 #3-yt!enionyeh - Ba-ostratrltnów o wzorze ogólnym 1 w którym X oznacza atom tlenu, R1 oznacza atom wodoru, reszte aeylowa, alkilowa, cykloalkilowa lub nasycona reszte heterocyklicz¬ na zawierajaca atom tlenu, a R2 oznacza nizsza grupe alkilowa, znamienny tym,, ze 3-hydroksy-13-R? -8a- estratrien-1,3,5(10)-on-17 utlenia sie czteracylanem olowiu i produkt reakcji przegrupowuje sie w obecnosci silnego kwasu.
2. Sposób wytwarzania nowych 1,3-utlenionych 8a-estratrienów o wzorze ogólnym 1, w którym X oznacza ugrupowanie o wzorze 2, R1 i R3 oznaczaja atom wodoru, R2 nizsza grupe alkilowa a R4 oznacza atom wodoru lub podstawiona albo niepodstawiona nasycona lub nienasycona reszte weglowodorowa, znamienny tym, ze 3-hydroksy-13-R2-8a*estratrien-1,3,5(10)-on-17 utlenia sie czteroacylanem, olowiu, produkt reakcji przegru¬ powuje sie w obecnosci silnego kwasu i redukuje sie grupe 17-keto.
3. Sposób wytwarzania nowych 1,3-utlenionych 8a-estratrienów o wzorze ogólnym 1 w którym X oznacza ugrupowanie o wzorze 2,'R1 i R3 oznaczaja atom wodoru, R2 oznacza nizsza grupe alkilowa, a R4 oznacza atom lub podstawiona albo niepodstawiona, nasycona lub nienasycona reszte weglowodorowa, znamienny tym, ze 3-hydroksy-13-R2-8a-estratrien-1,3,5(10)-on-17 utlenia sie czteroacy Ianem olowiu, produkt reakcji przegrupo¬ wuje sie w obecnosci silnego kwasu i estryfikuje sie i/lub eteryfikuje wolne grupy hydroksylowe.
4. Sposób wytwarzania nowych 1,3-utlenionych 8a-estratrienów o wzorze ogólnym 1, w którym X oznacza ugrupowanie o wzorze 2, R1 i R3 oznaczaja atom wodoru, R2 oznacza nizsza grupe alkilowa, a R4 oznacza atom wodoru lub podstawiona albo niepodstawiona nasycona lub nienasycona reszte weglowodorowa, znamien¬ ny tym, ze 3-hydroksy-13-R2-8a-estratrien-1,3,5(10)on-17 utlenia sie czteroacylanem olowiu, produkt reakcji przegrupowuje sie w obecnosci silnego kwasu i odszczepia sie grupe eterowa lub acylowa. Wtór 1 \R4 3 Nzdr 2 Prac. Poligraf. UP PRL naklad 120+18 Cena 45 zl
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE2336431A DE2336431C2 (de) | 1973-07-13 | 1973-07-13 | 1.3-oxygenierte 8 alpha-Östratriene, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL92118B1 true PL92118B1 (pl) | 1977-03-31 |
Family
ID=5887232
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL1974172707A PL91559B1 (pl) | 1973-07-13 | 1974-07-13 | |
PL1974181420A PL92118B1 (pl) | 1973-07-13 | 1974-07-13 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL1974172707A PL91559B1 (pl) | 1973-07-13 | 1974-07-13 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5874697A (pl) |
BE (1) | BE817600A (pl) |
DE (1) | DE2336431C2 (pl) |
PL (2) | PL91559B1 (pl) |
ZA (1) | ZA744477B (pl) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2551214C2 (de) * | 1975-11-12 | 1984-07-12 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Verfahren zur Herstellung von 1,3-oxygenierten 8α-Östratrienen |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2861086A (en) * | 1957-12-27 | 1958-11-18 | Searle & Co | 17-oxygenated estra-1, 3, 5(10)-triene-1, 3-diols, and the corresponding esters and ethers |
-
1973
- 1973-07-13 DE DE2336431A patent/DE2336431C2/de not_active Expired
-
1974
- 1974-07-12 BE BE146511A patent/BE817600A/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-07-12 ZA ZA00744477A patent/ZA744477B/xx unknown
- 1974-07-13 PL PL1974172707A patent/PL91559B1/pl unknown
- 1974-07-13 PL PL1974181420A patent/PL92118B1/pl unknown
-
1982
- 1982-09-14 JP JP57158995A patent/JPS5874697A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ZA744477B (en) | 1975-07-30 |
JPS5874697A (ja) | 1983-05-06 |
DE2336431C2 (de) | 1982-09-23 |
DE2336431A1 (de) | 1975-04-17 |
PL91559B1 (pl) | 1977-03-31 |
BE817600A (fr) | 1975-01-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2664390B2 (ja) | 新規な11−アリールステロイド誘導体 | |
NZ223924A (en) | 19,11beta-bridged steroids and pharmaceutical compositions | |
US3159543A (en) | 3-cyclopentyl and cyclopentenyl ethers of estrone and derivatives thereof | |
US3951958A (en) | 1,3-Oxygenated-8α-estratrienes | |
US3951959A (en) | 1,3-Oxygenated 8α-estratrienes | |
PL92118B1 (pl) | ||
NO742546L (pl) | ||
US4789671A (en) | 14,17β-ethano-14β-estratrienes and estratetraenes, process for their production, and pharmaceutical preparations containing them | |
CS205009B2 (en) | Process for preparing 7-hydroxyestradioles | |
US3247189A (en) | 3, 19 and 20 oxygenated-delta5-pregnenes | |
CH618182A5 (pl) | ||
US4057561A (en) | D-Homo-19-norsteroids | |
US5529993A (en) | 14α, 17α-ethano-16α-hydroxy-estratrienes | |
DE3619413C2 (de) | 9alpha, 10alpha-Methylen-Estrene, deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
US3079408A (en) | Ig-bisoxygenated iy-haloestra- | |
US3076826A (en) | 17 alpha-(lower-alkyl)-19-nor-5(10)-androstene-3, 17beta-diols | |
US3357975A (en) | 7alpha-mono-and dihalomethylestra-4, 9 (10)-dienes and 4, 9 (10), 11-trienes and their preparation | |
DE2920184A1 (de) | 16 alpha -alkylsteroide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate | |
US3562255A (en) | 17-propargylamines of steroidal dithioketals | |
US3470159A (en) | Estra-1,3,5(10),7-tetraenes and process of preparation | |
US3439040A (en) | 13-alkyl a-nor-3-gonene-2-ones | |
US3444297A (en) | 13beta-n-propyl-17alpha-ethynyl-delta**4,9-gonadien-17beta-ol-3- one,its preparation and use | |
US3260734A (en) | 1, 1-ethylene-17alpha-alkyl-delta2-5alpha-androstene-17beta-ol compounds | |
DE2755578A1 (de) | C-homo-oestratriene | |
US5439902A (en) | 14α, 16α-ethanoand 14α, 16α-etheno-estratrienes |