DE2551214C2 - Verfahren zur Herstellung von 1,3-oxygenierten 8α-Östratrienen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 1,3-oxygenierten 8α-Östratrienen

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DE2551214C2 DE19752551214 DE2551214A DE2551214C2 DE 2551214 C2 DE2551214 C2 DE 2551214C2 DE 19752551214 DE19752551214 DE 19752551214 DE 2551214 A DE2551214 A DE 2551214A DE 2551214 C2 DE2551214 C2 DE 2551214C2
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/52—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups a hydroxy or O-metal group being bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring

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Description

Ri einen Alkyl-oder Alkanoylrest,
R2 einen niederen Alkylrest und
Ac einen Alkanoylrest 20
darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel Il
OD
O Tos
Ri' einen Alkylrest und
Tos einen Tosylatrest bedeutet,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III OR3
(ΠΙ)
25
30
Γ>
4r)
worin
und die Verbindungen der allgemeinen Formel IV in Gegenwart von starken Säuren und Acylanhydriden cyclisierl zu Verbindungen der allgemeinen Formel V
ORJ
(V)
Ri', R? und Ac die oben angegebene Bedeutung haben
und anschließend in Gegenwart von Hydrierungskatalysatoren die Verbindungen der allgemeinen Formel V hydriert zu Verbindungen der allgemeinen Formel la
OAc
or;
R1O
worin
Ri', R? und Ae die oben angegebene Bedeutung haben
und anschließend gegebenenfalls im Α-Ring ständige Alkoxygruppen in Alkanoyloxygruppen überführt.
Rj die oben angegebene Bedeutung hat und Ri eine leicht abspaltbarc Ätherscluil/gruppe bedeutet. 1H)
in Gegenwart von Deproionierungsmittcln kondensiert zu Verbindungen der allgemeinen Formel IV Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1,3-oxygeniertcn 8rt-Östratrienen der allgemeinen Formel 1
OAc
OR
OR3
or;
ro
worin
Ri', R_> und Ri die oben angegebene Bedeutung haben.
R1O
worin R1 einen Alkyl- oder Alkanoylrest. Rj einen niederen Alkylrcsl und
Ac einen Alkanoylrest
darstellt.
I,Joxygeiiicrie 8rt-(")stratriene der allgemeinen Formel I /dehnen sich bekanntlich durch eine stark vagi-
notrope Wirkung bei schwach utereotroper Nebenwirkung aus (DE-OS 23 36 431) und eignen sich demzufolge hervorragend zur Behandlung von Frauen in der Postmenopause.
Jedoch sind die bisher bekannten Verfahren zur Herstellung dieser Substanzen technisch sehr aufwendig.
Der vorliegenden Erfindung lag die Aufgabe zu Grunde, ein technisch einfacheres Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen zu erstellen, welches ausgehend von leicht zugänglichen Ausgangsprodukten in relativ wenigen mit guten bis sehr guten Ausbeuten ablaufenden Synthesenstufen zu den gewünschten Verbindungen führt.
Diese Aufgabe wurde durch ein Verfahren gelöst, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Ver- 15 worin bindung der allgemeinen Formel II
ORi
RJO
(V)
(Π)
Ri', Rj und Ac die oben angegebene Bedeutung haben
und anschließend in Gegenwart von Hydrierungskatalysatoren die Verbindungen der allgemeinen Formel V hydriert zu Verbindungen der allgemeinen Formel Ia
O Tos
Ri' einen Alkylrest und
Tos einen Tosylatrest bedeutet,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel 111
30 OR|
R1O
Oa)
(ΠΙ)
R2 die oben angegebene Bedeutung hat und R 3 eine leicht abspaltbare Ätherschutzgruppe bedeutet,
in Gegenwart von Deprolonierungsmitteln kondensiert zu Verbindungen der allgemeinen Formel IV
or;
(IV)
worin
Ri', R2 und Ridie oben angegebene Bedeutung haben,
und die Verbindungen der allgemeinen Formel IV in Gegenwart von starken Säuren und Acylanhydriden cyclisiert zu Verbindungen der allgemeinen Formel V
worin
Ri', R2 und Ac die oben angegebene Bedeutung haben
und anschließend gegebenenfalls im Α-Ring ständige Alkoxygruppen in Alkanoyloxygruppen überführt.
Da die optisch aktiven Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel III in einfacher Weise synthetisiert werden können (DE-OS 20 14 757), ist das erfindungsgemäße Verfahren besonders geeignet zur Herstellung optisch aktiver l,3-oxygenierter8*-östratriene.
Als Alkylreste Ri kommen Alkylreste mit 1—8C-Atomen in Betracht. Bevorzugt sind niedere geradkettige Alkylreste wie beispielsweise Methyl und Äthyl.
Als niedere Alkylreste R2 kommen Alkylgruppen mit 1—5 Kohlenstoffatomen in Betracht, von denen beispielsweise die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl- und Pentylgruppe genannt seien. Bevorzugte Reste sind die Methyl- und Äthylgruppe.
Als Alkanoylreste Ri und Ac kommen solche von physiologisch verträglichen Säuren in Betracht. Bevorzugt sind organische Carbonsäuren mit 1 —8 C-Atomen. Beispielsweise seien folgende Carbonsäuren genannt: Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Capronsäure und Onanthsäure. Besonders bevorzugt sind Säuren mit 1—3 C-Atomen wie beispielsweise Ameisensäure, Essigsäure und Propionsäure, von denen die Essigsäure am bevorzugtesten anzusehen ist.
Als leicht abspaltbare Ätherschutzgruppen R3 kommen Ätherschutzgruppen in Frage wie beispielsweise die tert.-Butyl-, Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuranyl-, Λ-Äihoxyäthyl-, Trimethylsilyl- und Tri-p-xylyl-silylgruppen. Bevorzugt ist der tert.-Butyl- und der THP-Rest.
Für den ersten Reaktionsschritt des erfindungsgemä-
Ben Verfahrens verwendet man als Deprotonierungsmittel bevorzugt Alkalihydride, Alkalialkoholate, Alkaliamide u. a. Als basische Katalysatoren seien beispielsweise genannt Natriumhydrid, Natriumamid, Kaliumhydrid. Na-tert-butylat, Lithium-amid und Triphenylmethylkalium. Die Reaktion wird in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt
Geeignete Lösungsmittel sind beispielweise polare Äther, wie 1,2-Dimethoxyäthan, 2',2'-Dimethoxy-diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, sekundäre oder tertiäre Alkohole, wie Isopropanol, Butanol-(2) oder tcrtiär-Butanol oder dipolare aprotische Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, N-Methylacetamid. N-Methylpyrrolidon oder Hexamethylphosphorsäuretriamid. Andererseits ist es aber auch möglich, für diese Reaktion Lösungsmittelgemische aus den obengenannten Lösungsmitteln und relativ unpolaren Lösungsmitteln, wie Benzol oder Toluol, anzuwenden.
Für diesen Reaktionsschritt ist es vorteilhaft, bei erhöhter Temperatur von 300C bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels unter einer Schutzgasatmosphäre wie beispielsweise Argon oder Stickstoff zu arbeiten.
Mit oder vorzugsweise nach Zugabe des Deprotonierungsmittels wird die Reaktionsmischung mit einem Tosylat der allgemeinen Formel Il umgesetzt. Diese Umsetzung erfolgt vorzugsweise bei einer Reaktionstemperatur von + 100C bis 800C.
Bei dieser Umsetzung werden hohe Ausbeuten von 60—80% an Verbindungen der allgemeinen Formel IV erzielt, was für den Fachmann überraschend ist, da strukturanaloge monooxygenierte Tosylate nur mit mäßigen Ausbeuten an die Verbindungen der allgemeinen Formel III kondensiert werden können (US-PS 33 17 566).
Die Cyclisierung der Verbindungen der allgemeinen Formel IV erfolgt vorzugsweise in einer Inertgasatmosphäre, wie zum Beispiel Stickstoff- oder Argonatmosphäre, in Gegenwart starker Säuren, wie beispielsweise Mineralsäuren, Sulfonsäuren, Lewissäuren oder stark dissoziierende Carbonsäuren. Beispielsweise seien genannt: Ameisensäure, Monofluoressigsäure. Trichloressigsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Perchlorsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Bortrifluorid.
Besonders bevorzugt sind Mineralsäuren, wie beispielsweise Perchlorsäure und Phosphorsäure.
Geeignete protische Lösungsmittel für die Cyclisierung sind Carbonsäuren, wie beispielsweise Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure oder dipolare aprotische Lösungsmittel wie Dimethylformid, N-Methylpyrrolidon oder Hexomethylphosphorsäuretrianid. Die Cyclisierung kann sowohl bei tiefer Tempe^tur — etwa ab 00C — als auch bei erhöhter Temperatur — bis etwa 1500C — durchgeführt werden. Vorzugsweise erfolgt die Cyclisierung bei einer Reaktionstemperatur von 50C bis 25°C.
Die im Reaktionsgemisch enthaltenen Acylanhydride sind beispielsweise Anhydride von Fettsäuren mit 1—8 C-Atomen und gemischte Anhydride. Bevorzugt seien genannt Formylacetat, Acetanhydrid, Propionanhydrid.
Für den Fachmann überraschend ist es, daß auf dieser Reaktionsstufe gleichzeitig die Cyclisierung und die Ätherspaltung der Ci--ständigen verätherten Hydroxylgruppe unter gleichzeitiger Veresterung erfolgt. Damit ist eine Vereinfachung des Syntheseweges gefunden, da ohne aufwendige Trennoperationen in guten Ausbeuten das gewünschte Produkt erhalten werden kann.
Die Hydrierung der Verbindungen der allgemeinen Formel V erfolgt durch kaialytische Hydrierung. Als Katalysatoren kommen unter anderem Schwermetallkptalysatoren, vorzugsweise solche der 8. Nebengruppe, wie Palladium, gegebenenfalls auf Trägern wie CaI-ciumcarbonat. Aktivkohle oder Bariumsulfat verteilt, oder Raney-Nickel in Frage.
Die Hydrierung kann sowohl bei Raumtemperatur als auch bei niedrigerer oder erhöhter Temperatur durchgeführt werden.
Für die Durchführung der Reaktion wird vorzugsweise eine Reaktionstemperatur von 0° C bis 50° C gewählt. Die Hydrierung kann sowohl unter Normaldruck als auch bei erhöhtem Druck durchgeführt werden. Vorzugsweise erfolgt die Hydrierung bei einem Wasserstoffdruck von 1 —80 bar.
Die Überführung der im Α-Ring ständigen Alkoxy-Gruppe in eine Alkanoyloxygruppe wird nach an sich bekannten Methoden vorgenommen. Beispielsweise genannt sei die Spaltung mit Halogenwasserstoffsäuren in Gegenwart von niederen Carbonsäuren bei Temperaturen unter 150" C. Die anschließende Acylierung in 1,3-Stellung erfolgt üblicherweise mit Pyridin/Säureanhydrid bzw. Pyridin/Säurechlorid bei Raumtemperatur.
Die Ausgangsverbindungen werden wie folgt hergestellt:
3,5-Dimethoxy-phenylessigsäure-methylester
522,5 g (3 Mol) Acetondicarbonsäure-dimethylester werden unter Rühren anteilweise mit 5,3 g Natriummetall versetzt. Nach 20 Stunden bei Raumtemperatur wird für 2 Stunden auf 1400C Innentemperatur erhitzt, wobei die leichtsiedenden Bestandteile abdestilliert werden. Zu dem noch warmen Rückstand (~ 1000C) werden 2,82 Liter 12% wäßrige Natronlauge gegeben; anschließend wird für 2 Stunden auf 100°C erhitzt, wobei auch hier leichtsiedende Bestandteile (Methanol) abdestilliert werden. Die auf 80°C abgekühlte Lösung wird dann tropfenweise mit 245 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt, 3 Stunden gekocht, abgekühlt und nach Sättigung mit NaCI und Essigester extrahiert.
Die Extrakte werden mehrmals mit halbgesättigter Kochsalzlösung ausgewaschen, mit NaJSO4 getrocknet und filtriert. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum verbleiben 182,9 g rohe 3,5-Hydroxy-phenylessigsäure als halbkristallines Produkt.
Zu der siedenden Suspension von 470 g Kaliumcarbonat in 1600 ml Aceton wird innerhalb von 40 Minuten unter starkem Rühren die Lösung von 182,9 g rohem 3,5-Hydroxy-phenylessigsäure und 315 ml Dimethylsulfat in 800 ml Aceton zugetropft und darauf 16 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die abgekühlte Suspension wird filtriert, der Filterrückstand mehrmals mit Aceton ausgewaschen, die Filtrate vereinigt und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert.
Das braungelbe Rohprodukt (188,7 g) wird im Hoch-
bo vakuum abdestilliert.
Ausbeute: 154,2 g (= 49% der Theorie) 3,5-Dimethoxy-phcnylessigsäurc-methylester als farbloses öl von Kp. 110-11 5"C70,03 Torr.
3.5- Dimethoxyphenäi hy !alkohol Zu der auf -4O0C gekühlten Lösung von 132,3 g
3,5-Dimethoxyphenylessigsiiure-methylester in 1,3 Liter absolutem Toluol tropft man innerhalb von 40 Minuten 1,12 Liter einer 2O°/oigen Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol zu, wobei die Temperatur auf —10' C ansteigt. Nach weiteren 20 Minuten bei — 100C werden vorsichtig 151 ml Wasser so zugetropft, daß die Temperatur nicht +100C übersteigt. Man fügt 200 g Natriumsulfat zu, rührt für 2 Stunden bei Raumtemperatur, filtriert die Feststoffe ab und wäscht mit insgesamt 1 Liter Methylenchlorid nach.
Von den vereinigten Filtraten wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert; man erhält 108,1 g (= 94,4% der Theorie) rohen 3,5-Dimethoxyphenäthylalkohol, der ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt wird.
p-Toluolsulfonsäure-p.S-dimeihoxyphenäthyl)-ester
Zu der auf O0C gekühlten Lösung von 109,9 g rohem 3,5-Di-methoxyphenäthylalkohol in 330 ml Pyridin tropft man innerhalb von 40 Minuten eine Lösung von 150 g p-Toluolsulfochlorid in 330 ml Pyridin zu. Nach 2 Stunden bei Eiskühlung und 2 Stunden bei Raumtemperatur wird die Suspension in 5 Liter eiskalte 1,5 η HCI eingerührt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden zweimal mit halbgesättigter NaH-CCh-Lösung und dann mit verdünnter Kochsalzlösung neutralgewaschen. Nach dem Trocknen mit Na?SO4 wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestiliiert und der Rückstand (~ 200 g) aus Äther kristallisiert.
Ausbeute: 135,4 g (62,1% der Theorie) p-Toluolsulfonsäure-(3,5-dimethoxy-phenäthy!)-ester vom Schmelzpunkt 73-75° C.
Beispiel 1 I.Stufe
{'. SJaS)- 1-t- Butoxy-7a-methy!-4-(3,5-dimethoxyphenäthyl)-5,6.7,7a-tetrahydroindan-5-on
Die entgaste und unter Argon befindliche Lösung von 75 g (lS,7aS)-l-t-Butoxy-7a-methyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on-(-f) in 750 ml absolutem Tetrahydrofuran wird mit 9,74 g NaH (mit Hexan entölt) versetzt und für 20 Stunden unter Rückfluß gekocht. Bei 40—45°C wird dann innerhalb von 20 Minuten eine Lösung von 125 g p-Toluolsulfonsäure-P.S-di-methoxy-phen-
äthyli-ester in 375 ml absolutem Tetrahydrofuran zugetropft. Nach einer Reaktionszeit von 20 Stunden bei 40-45°C werden 300 ml gesättigte Natriumdihydrogenphosphat-Lösung zugegeben, das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit insgesamt 2 Liter Methylenchlorid extrahiert. Nach Neutralwaschen, Trocknen mit Natriumsulfat und Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum verbleiben 146,6 g braunes, öliges Rohprodukt
2. Stufe
17,?- Acetoxy-13-dimethoxy-13,5(10)3,14-östrapentaen
Die Lösung von 146,6 g rohem (1S,7aS)-l-t-Butoxy-7a-methyl-4-(3,5-dimethoxyphenäthyl)-5,6,7,7a-teirahydroindan-5-on in 375 ml Eisessig und 87 ml Acetanhydrid wird unter Argonschutzgas bei Kühlung mit 3,6 ml 72% wäßrige Perchlorsäure versetzt. Nach einer weiteren Stunde bei Kühlung (10-15°C) wird für 30 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und die dunkelbraune Reaktionslösung in 3 Liter Eiswasser eingerührt. Hierbei fällt das Produkt teilweise kristallin aus. Es wird dann mehrmals mit Toluol extrahiert, die Toluolextrakte mit halbgesätligter NaHCOi-Lösung und anschließend mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, mit Natriumsul-
iü fat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Das kristalline Rohprodukt wird an Kieselgel Chromatographien mit Hexan-Aceton (0—15%). Die dünnschichteinheitlichen Fraktionen werden zusammengefaßt und im Hochvakuum getrocknet.
Ausbeute:67,19g(= 56%der iheorie). Schmelzpunkt 142,5 -143,5° C (Diisopropyläther).
3. Stufe
11ß- Acetoxy-1,3-dimethoxy-8*-östra-1,3,5(10)-trien
18,85 g 17/?-Acetoxy-l,3-dimethoxy-l,3,5(10),8.14-östrapentaen werden in 400 ml Toluol mit 5 g wasserfreiem Ra-Nickel hydriert. Die Reaktionszeit bei Raumtemperatur und 50 Atm. Wasserstoffdruck beträgt 16 Stunden.
Ausbeute: 14,8 g (78,5% der Theorie) Schmelzpunkt 109-110° C (Methanol).
4. Stufe
1,3,17/i'-Triacetoxy-8Ä-östra-1,3,5(10)-trien
Die Lösung von 9 g 17/?-Acetoxy-l,3-dimethoxy-8«- östra-1,3,5(10)-trien in 99 ml HBr, Eisessig (37%) und 27 ml Wasser wird für 6 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt, dann abgekühlt, in Eis-Wasser-Kochsalz eingerührt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die CH:C1;-Extrakte werden mit halbgesättigter Kochsalzlösung mehrmals gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit 185 ml Pyridin und 80 ml Acetanhydrid versetzt und nachlö Stunden bei Raumtemperatur nach Einrühren in eine Eis-Wasser-Kochsalzmischung wie üblich aufgearbeitet.
Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit Benzin-Aceton (10—30%) Chromatographien.
60
65 Ausbeute: 7,67 g vom Schmelzpunkt 156—157°C (i-Propyläther).

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von 13-oxygenierten 8ivöstratrienen der .allgemeinen Formel 1 5
    OAc
    OR1
    to
DE19752551214 1975-11-12 1975-11-12 Verfahren zur Herstellung von 1,3-oxygenierten 8α-Östratrienen Expired DE2551214C2 (de)

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FR7634119A FR2331568A1 (fr) 1975-11-12 1976-11-12 Procede de preaparation de derives du 8a-oestratriene
US05/741,497 US4066674A (en) 1975-11-12 1976-11-12 Process for the preparation of 1,3-oxygenated 8α-estratrienes and novel intermediates obtained therefrom
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DE2336431C2 (de) * 1973-07-13 1982-09-23 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen 1.3-oxygenierte 8 alpha-Östratriene, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
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DK137682B (da) 1978-04-17
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FR2331568A1 (fr) 1977-06-10
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