DE2130654A1 - (+)-Prostaglandin E? und Verfahren zu seiner Herstellung - Google Patents
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-
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Description
^- Patentanwälte
Dr. Ing. Walter Abitz . 2131
Dr. Dieter F. Morf
Dr. Hans-A. Brauns
Dr. Hans-A. Brauns
«, fusozeaauerstr. 28
21. Juni I97I 13985
MERCK & CO., INC. 126 East Lincoln Avenue, Rahway, N.Y., V.St.A.
ί)-Prostaglandin E^ und Verfahren zu seiner Herstellung
(±)-Prostaglandin E1 wird durch iotalsynthese mit hohem Grad
von Stereoselectivität und in guter Ausbeute bei den verschiedenen Stufen aus 6-Methoxy-3-indanol durch eine Reaktionsfolge
hergestellt, die über 6-Methoxy-3-indenheptansäureester, 2,6-Dioxo-4,5,6,7-tetrahydro-7-methyl-3-indanheptansäureester-2-cyclisch~äthylen-acetal,
cisi-3,4,5,7a-Tetrahydro-7-methyl-2-oxoindanheptansäureester,
trans»trans-3-Acetyl-2-(2-carboxy-äthyl)-5-oxocyclopentanheptansäureester-5-cyclischäthylen-acetal,
3-Acetoxy-2-formyl-5-oxocyclopentanheptansäureester~5-cyclisch-äthylen-acetal
und 15-Dehydro-(±)-prostaglandin E^ läuft. Die Endverbindung hat die biologische Wirksamkeit
von natürlich vorkommendem Prostaglandin E1.
Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue und neuartige Totalsynthese
von (±)-Prostaglandin E1 und insbesondere eine Totalsynthese,
die einen hohen Grad von Stereoselectivität an
- 1 109852/1963
15985
den Punkten, wo die asymmetrischen Zentren des Moleküls erzeugt werden, aufweist. Die Erfindung betrifft weiterhin
eine Synthese, bei der die Ausbeuten der verschiedenen Eeaktionsstufen hoch sind. Weiterhin betrifft die Erfindung
die neuartigen Verbindungen, welche man bei der (^-Prostaglandin E1-Synthese als Zwischenprodukte erhält, sowie die
Verfahren zur Herstellung solcher Zwischenprodukte.
Prostaglandin E1, das strukturell als
oder
(CH2)5C00H
dargestellt werden kann, ist ein Mitglied einer Gruppe von natürlich vorkommenden Verbindungen, die allgemein als Prostaglandine
bekannt sind. Diese Prostaglandine weisen eine interessante und wichtige biologische Wirksamkeit auf, wobei
die genauen biologischen Eigenschaften mit den einzelnen Mitgliedern der Prostaglandin-Familie variieren, wie es
P. W. Eamwell et al in dem Aufsatz "Prostaglandine" in "Progress in The Chemistry of Fats and Other Lipids", Bd.
IX-. Polyunsaturated Acids" Teil 2, auf den Seiten 231-273
109852/1963
"Pergamon Press (1968)" beschrieben haben.
Eines der wichtigeren Prostaglandine ist Prostaglandin E,.,
das auch als PGE. bekannt ist. Es übt eine Wirkung auf die
Zusamraenziehbarkeit der glatten Muskeln aus und ist für
die Einleitung der Wehen bei Schwangeren und für die Beendigung der Schwangerschaft durch therapeutischen Abort
nützlich (M. P. Embrey, British Medical Journal, 1970, 2.,
Seiten 256 - 258; 258 - 260). Andere Anwendungen, ausser
der Reizung der glatten Muskeln sind in der Literatur beschrieben; zu ihnen gehören die Erniedrigung des Blutdruckes,
die Einwirkung auf die Freisetzung von freien Fettsäuren aus Fettgewebe, die Inhibierung der Fettspaltung
und bronchienerweiternde Wirkungen.
Bislang war das Angebot an Prostaglandin Ex. wie auch anderen
Prostaglandinen stark begrenzt, weil nur geringe Mengen
von natürlich vorkommendem Material zur Verfügung ste- * hen, und die Bioteilsynthese mittels Enzymen, die in Säugetiersamenbläschen
vorhanden sind, hat nur begrenzte Mengen der Produkte geliefert.
Auf die chemische Synthese dieser Stoffe wurden beträchtliche
Bemühungen verwandt (Axen, Synthetic Approaches To Prostaglandins, Ann. Reports Med. Chem. 1967, Seiten 290 - 296,
Academic Press, 1968), jedoch leiden die Synthesen, die bis zum heutigen Tag zur Verfügung gestellt wurden, meistens
unter den Nachteilen, dass sie nur partielle Synthesen sind, dass sie der Stereospezivitat ermangeln oder dass sie Analoga
anstelle der natürlich vorkommenden Strukturen liefern.
Ein Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Bereiistellung
einer stereoselektiven Totalsynthese des (^-Prostaglandins E^, welche Verbindung die Hälfte der biologischen
Aktivität des natürlich vorkommenden PGEx. aufweist und für
dieselben biologischen Wirkungen wie die natürlichen Ver-
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bindungen verwendet werden kann. Dieses Verfahren vermeidet
die Nachteile der früheren Syntheseverfahren, da es stereoselektiv ist, da die einzelnen Reaktionen mit guter Ausbeute
ablaufen und da es eines der natürlich vorkommenden Prostaglandine liefert.
Ein weiteres Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuartiger Zwischenprodukte, von denen einige, ausser dass sie
bei der (-)-PGE^-Synthese nützlich sind, ihrerseits prostaglandin-ähnliche
Wirksamkeit zeigen können. Ein zusätzliches Ziel ist die Bereitstellung einer stereoselektiven Totalsynthese
der anderen Mitglieder der Prostaglandingruppe, die nach bekannten Methoden aus (i)-Prostaglandin E. hergestellt
werden können. So ist beispielsweise (-^Prostaglandin P^, durch Reduktion von (^)-PGE. erhältlich. Andere
Ziele erhellen aus der nachfolgenden Beschreibung der Erfindung
.
Das neuartige Verfahren und Zwischenprodukte gemäss der vorliegenden
Erfindung werden in dem nachfolgenden Pliessdiagramm
strukturell dargestellt, und unmittelbar nach diesem Diagramm werden die chemischen Namen der Verbindungen angegeben.
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^30654
H OH
H3CO
H3CO
(CH2)gCOOR .
H3CO
.2
%(CH0),. COO R
H3CO
(CH2J6COOH
.0—:
2 stufen? . ' H3C0
COOR
8(b)
COOR
H '
8(c)
(CH2)gCOOR
(CH2JgCOOR
=P
CH
CH,
10
11 (a)
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(CH0) ,-COOR
(CH2)gCOOR
HOOC ^, H
HOOC . H
I3C-C6
12
H., C-C π O
(CH2)gCOOR
C1-HcCH-OOC - P
6 5 2 V^
12 (a) H-C-C
12 (b)
(CH-) ,-COOR
1^0
H3C-CO'
Il
H,c-q
H (CH2)gCOOR
O 15
OHC
11.,CCO
(CH0)CCOOR
(CH2)gCOOR
O 17
-COOR
H-CCO
·* Il
O 18
H OH (CH0)-COOH
\ *
ι 2 6
H11C5
19 109852/1963
20
In den vorstehenden Formeln bedeutet das Symbol R Medrigalkyl
mit etwa 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ithyl,
Propyl und Hexyl.
Zum bequemeren Verständnis des obenstehenden IPliesschemas
und der nachfolgenden Beschreibung der Erfindung sei nachfolgend eine Liste der chemischen Verbindungen 1 bis einschliesslich
20 gebracht.
1. 6-Methoxy-3-indanol
2. (6-Hethoxy-5-indanyl)-triphenylphosphoniumbromid
3. 6-Methoxy- Δ >Λ/ -indanheptansäure-methylester
4. 6-Methoxy-3-inderLheptansäure-methylester
5· 6-Nethox5r-2-oxo-5-indanheptansäure-methylester
6. G-Methoxy^-oxo-J-indanheptansäure-^-cyclisch-
äthylen-acetal
7· 2,6-Dioxo-4,5 j 6,7-t etrahydro-J-indanheptansäure-
7· 2,6-Dioxo-4,5 j 6,7-t etrahydro-J-indanheptansäure-
methylester-2-cyclisch-äthylen-acetal
8. 2,6-Dioxo-4,5,6,7-tetrahydro-7-methyl--3-indenheptansäure-methylester-2-cyclisch-äthylen-acetal
8(a). 4,^,6,7-Tetrahydro-6-hydroxy-7-methyl-2-oxo-3-indenheptansäure-methylester-2-cyclisch-äthylen-
acetal
8(b). 4,5,6,7-Tetrahydro-6-hydroxy-7-methyl-2-oxo-3-
8(b). 4,5,6,7-Tetrahydro-6-hydroxy-7-methyl-2-oxo-3-
indenheptaniräure-methylester
8(c). 2,4,5,6,7,7a-HexahydiO-6-hydroxy-7-methyl-2-oxo-5-indenheptansäure
9. 2,4,5>6,7,7«™Hexahydro-6-hydroxy-7-inethyl-2-oxo-3-indenlioptansäure-meth37l
ester
10. ciE-6-Hydro2r(y~7-methyl-2-oxo-3-hydrindanlieptansäuro-methylester
11. cis-3,4,5,7a-Tetrahydro-7-metllyl-2-oxoindanheptansöure-aethylester
11(a). cip-3,4,5j7a-Tetrahydro-7-methyl-2-oxoindanheptansäure-methylester-2-cyclisch-äthylen-acetal
- 7 -109852/1963
12. 3-Acetyl-2-(2-carboxyäthyl)-5-oxocyclopentanheptansäure-methylester-5-cyclisch-äthylen-acetal
(cistrans)
3-Ac etyl-2- (2-carboxyäthyl)-5-oxocyclop entanheptansäure-methylester-^-cyclisch-äthylen-acetal
(transtrans)
3-Acetyl-2-Z2-(benzyloxycarbonyl)-äthyl7-5-oxocyclopentanheptansäure-methylester-5-cyclischäthylen-acetal
3-Acetoxy-2-/2-("benzyloxycarbonyl)-äthyi7-5-oxocyclopentanheptansäure-methylester-^-cycliscliäthy1en-acetal
3--^cetoxy-2-(2-carboxyäthyl)-5-oxocyclopentanheptansäure-methylester-5-cyclisch-äthylen-acetal
15. 3~^cetoxy-2-vinyl-5-oxocyclopentaiiheptansäuremetliylester-ß-cyclisch-äthylenacetal
16. 3-Aceto3^-2-£ormyl-5-oxocyclopentanheptansäure-.
metliylester-5-cyclisch.-äth.ylen-acetal
17. 3-Acetoxy-2-(3-oxo-1-octenyl)-5-oxocyclopentanheptansäure-methylester-5-cyclisch-ätliylen-acetal
18. 3-^-cetoxy-2-(3-hydroxy-1-octenyl)-5-oxocyclopentanlieptansäure-metliylester-^-cyclisch-ätliylenacetal
19. 3-Hydroxy-2-(3-liyaroxy-1-octenyl)-5-oxocyclopentanheptansäure-^-cyclisch-äthylen-acetal
20. 3-Hydro2cy-2-(3-liydroxy-1-octenyl)-5-oxocyclopentantieptansäure
In der vorausgclienden ITameiisliste wurden die Ester als
Methylester angegeben, v/eil die detaillierten Beispiele sich
auf solche Ester beziehen; es versteht sich aber, dass andere Ester, vorzugsweise Niedrigalkylester, wie das Symbol Ii
in dem Fliessdiagramm zeigt, innerhalb des Bereichs der Erfindung liegen.
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In der ersten Stufe des erfindnngsgemässen Verfahrens wird
6-Methoxy-3-indanol mit einem Trialkylphosphonium-hydrobromid
oder vorzugsweise Triphenylphosphin-hydrobromid umgesetzt, um (6-Methoxy-3-indanyl)-triphenylphosphonium-bromid
(Verbindung 2) herzustellen. Die Umsetzung wird zweckmässigerweise
während etwa 1 /2 bis 3 Stunden bei etwa Raumtemperatur in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wie
Methylenchloild, Chloroform oder Tetrahydrofuran, durchgeführt.
Das erhaltene Produkt wird als nächstes mit einem Ifiedrigalkyl-6-formylhexanoat, wie Methyl-, Äthyl- oder
Propyl-6-formylhexanoat in Gegenwart von Reaktanten, die
für eine Vittigsche Kupplungsreaktion geeignet sind, z. B. in einem System, das Kalium-t-butoxid-dimethylsulfoxid,
Natriumhydrid-dimethylsulfoxid oder Alkalimetallalkoxid-tbutanol
oder Tetrahydrofuran enthält, umgesetzt. Diese Umsetzung wird ebenfalls bei etwa Raumtemperatur ausgeführt
und ist im allgemeinen in 30 bis 90 Minuten praktisch beendet.
Man erhält dabei einen Medrigalkylester, der 6-Methoxy-Λ -indanheptansäure, wie Methoxy-Ά -indanheptansäure-methylester
(Verbindung 3)· Dieses Material wird dann direkt zu 6-Methoxy-3-indenheptansäure-methylester
oder einem anderen Medrigalkylester (Verbindung 4-) isomerisiert, indem es mit einer starken Säure in einem geeigneten
Lösungsmittel in Berührung gebracht wird. Tri-.fluoressigsäure ist die bevorzugte Isomerisierungssäure;
jedoch können andere, wie verdünnte, wässrige Chlorwasserstoff säure oder p-Toluolsulfonsäure, wenn gewünscht, verwendet
werden. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Chloroform, Aceton, Methanol und Benzol, wobei Aceton und
Methanol dann verwendet werden, wenn der Katalysator Chlorwasserstoffsäure ist. Zeit und Temperatur sind für die Isomerisierung
nicht ungebührlich kritisch. Zufriedenstellende Ergebnisse erhält man bei Raumtemperatur in etwa 2 bis
6 Stunden.
- 9 _
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13985
- - ΑΌ 213065 A
Der 6-Methoxy-3-indenheptansäure--methylester oder ein anderer
so erhaltener Niedrigalkylester wird als nächstes in 6-Methoxy-2-oxo-3-indanheptansäure-inethylester
oder andere Ester (Verbindung 5) übergeführt, indem er mit Osmiumtetroxid in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Pyridin,
umgesetzt wird. Die Umsetzung wird zweckmässigerweise bei etwa Raumtemperatur während 12 bis 24- Stunden ausgeführt,
der erhaltene Osmatester während 12 bis 24- Stunden zersetzt und der erhaltene Osmatester mit Reaktanten, die für
diesen Zweck bekannt sind, wie ITatriumbisulfit, zersetzt.
Das sich ergebende Glykol wird durch Behandeln mit einer Säure, wie p-Toluolsulfonsäure, Trifluoressigsäure oder
fe Chlorwasserstoff, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Benzol, Methanol, Dioxan oder Chloroform, zu dem Keton
(Verbindung 5) dehydratisiert.
Die Verbindung 5 wird in der nächsten Reaktionsfolge des
erfindungsgemässen Verfahrens in zwei Stufen in 6-Methoxy-2-oxo-3-indanheptansäure-2-cyclisch-äthylen-acetal
(Verbindung 6) übergeführt. In der ersten dieser beiden Stufen wird der Ketoester (Verbindung 5) mit Äthylenglykol in
Gegenwart eines Säurekatalysators, wie p-Toluolsulfonsäure,
in einem geeigneten, mit V/asser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Benzol, behandelt und das Gemisch 12 bis 24-Stunden
lang unter Bildung des cyclischen iithylenacetals erhitzt. Während, der Umsetzung wird V/asser beständig entfernt.
Das letztere Produkt wird darm mit einer starken Base in einem vtfässrigen niederen Alkanol behandelt, uii dia
Estergruppe zu verseifen und 6-i'lethoxy-2-oxo-3-in(iarii1-eptansäure-2-cyclisch-äthylen-acetal
zu bilden. Als Base kann man Kaliumhydroxid oder Natriumhydroxid in einem Lösungsmittel,
wie Methanol, Äthanol oder Isopropariol, verwenden.
In der nächsten Stufe des erfindungsgemässen Verfahrens wird
6-Methoxy~2-oxo-3~ind.anheptansäure-2-cyclisch-ätliylGn-acetal
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13985 A4 213065 A
in drei Stufen in 2,6-Dioxo-4-,5»6,7-tetrahydro-3-indanheptansäure-niedrigalkylester-2-cyclisch-äthylen-acetal
(Verbindung 7) umgewandelt. Gemäss der ersten dieser Stufen wird die "Verbindung 6 nach Birch unter Verwendung von
Lithium/flüssigem Ammoniak reduziert, obgleich, wenn gewünscht, Reaktanten, wie Natrium/flüssiges Ammoniak oder
Lithium/Hethylamin verwendet v/erden können. Die Reduktion
ist in etwa 3 bis 5 Stunden bei der Bückflusstemperatur
des bevorzugten Ammoniak/Tetrahydro furan/ t-Butanol-Lösungsmittelsystems
praktisch vollständig beendet. Die sich ergebende freie Säure wird dann mit einem Diazoniedrigalkan
unter Bildung eines Medrigalkylesters verestert.
Dabei sind geeignete Ester Methyl-, Äthyl- und Propylester. Der Methylester wird bevorzugt, und auf ihn
wird weiter unten häufig Bezug genommenj es versteht sich
aber, dass auch andere Niedrigalkylester durch die Synthese
hin gleich gut verwendet werden können. Die Diazoalkanveresterung
wird zweckmässigerweise in Äther bei etwa Raumtemperatur
während 5 bis 20 Minuten unter Anwendung eines molaren Überschusses ah dem Veresterungsmittel bewerksteiligt.
Der sich ergebende Ester wird dann mit wässriger Essigsäure in der Kälte (5 bis 15° C) behandelt, und man
lässt die Umsetzung bei dieser Temperatur während 4- bis 7 Stunden ablaufen. Obgleich andere schwache Säuren, wie
Propionsäure oder wässrige Oxalsäure, verwendet werden können, wird das wässrige Essigsäuresystem bevorzugt. Das
sich ergebende P^-Dioxo—^-j^je^-tetrahydro-J-indanlieptansäure-methylester-2-cyclisch-äthylen-acetal
(Verbindung 7) wird nach bekannten Methoden, wie Extraktion mit einem'mit
Wasser nicht mischbaren, organischen Lösungsmittel und anschliesscnder Jäitfernung eines solchen Lösungsmittels,
gewonnen.
Die Verbindung 7 wird als nächstes in der 7-Stellung selektiv
methyliert, indem unter aprotischen Bedingungen ein
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13985
Alkalimetä.llenolat gebildet und dann das Enolat mit Methyljodid
behandelt wird. Vorzugsweise wird Lithium-triphenylmethyl
in einem Lösungsmittelsystem, das aus Hexamethylphosphorsäuretriamid (hexamethylphosphortriamide) und
Tetrahydrofuran besteht, als das Enolierungsmittel verwendet, obgleich das Brommagnesiumenolat von Acetomesitylen
oder irgend ein Alkalimetallalkan, das sich nicht an eine Carbonylgruppe addieren kann, wie Uatriumtriphenylmethyl
in Äther, ebenfalls verwendbar ist, wobei in jedem Falle die gewünschte Methylierung mittels Methyljodid bewirkt
wird. Die Umsetzung verläuft rasch, und zufriedenstellende Ergebnisse wurden bei Raumtemperatur in 3 bis 10 Minuten
erhalten* Am Ende der Reaktionsperiode wird 2,6-Dioxo-
^i^iö^-tetrahydro-y-methyl-J-indenheptansäure-methylester-2-cyclisch-äthylen-acetal
oder ein anderer Niedrigalkylester (Verbindung 8) durch Extraktion mit einem mit Wasser
nicht mischbaren, organischen Lösungsmittel gewonnen und, wenn nötig, über einem Adsorbenz, wie Silicagel,
chromatographiert,
In der nächsten Reaktionsstufe des erfindungsgemässen Verfahrens
wird der wie unmittelbar vorhergehend beschrieben erhaltene 3-Indenheptansäure-niedrigalkylester mit Lithiumtri-t-butoxy-aluminiumhydrid
vorzugsweise in der Kälte über einen Zeitraum von 2 bis 6 Stunden reduziert, um das Keton
in der 6-Stellung in eine Hydroxy-Gruppe überzuführen und
2-0x0-4,5,6,7-tetrahydro-6-hydro>^y-6-methyl-3-indenheptansäure-niedrigalkylester-2-cyclisch-äthylen-acetal
(Verbindung 8a) herzustellen. Zur Reduktion des Ketons können auch
andere Lithium-trialkoxy-aluminiumhydride, wie die Trimethoxy-Verbindung,
verwendet werden. Auch Natriumborhydrid ist dazu geeignet. Es entsteht eine Mischung von
epimerischen 6-Hydroxy-Verbindungen, und diese IHschung
wird im Laufe der Reaktionsfolge mitgeführt, bis die 6-Hydroxy-Gruppe
in einem späteren Stadium des erfindungsgemässen Verfahrens entfernt wird.
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Nach Vervollständigung der vorstehenden Reduktion wird die cyclische A'thylenacetal-Blockierungsgruppe in der 2-Stellung
durch Umsetzung mit einer Säure, wie wässriger Perchlorsäure, bei Temperaturen von etwa 5 bis 20° C in'. 1 bis 5
Stunden entfernt und das freie Keton (Verbindung 8b) gebildet. Andererseits können auch wässrige Essigsäure bei
erhöhten Temperaturen oder wässrige Chlorwasserstoffsäure
in einem Lösungsmittel, wie Methanol, bei Ofentemperatur zur Regenerierung des Ketons verwendet werden.
Die darauf folgende Reaktion des erfindungsgemässen Verfahrens
umfasst die Isomerisierung der Doppelbindung in der Verbindung 8(b) unter Bildung der Verbindung 8.(c) .
Diese Isomerisierung wird mittels einer Base, wie Natriumoder Kaliumhydroxid, in einem Niedrigalkanol bewerkstelligt,
wobei die Umsetzung zweckmässigerweise bei etwa Raumtemperatur während etwa 10 bis 30 Stunden durchgeführt wird.
Während dieser Stufe wird der Niedrigalkylester auch zu
der entsprechenden freien Säure verseift, und es ist notwendig, den Ester für die nachfolgenden Umformungen wieder
herzustellen. Die nächste Stufe des Verfahrens umfasst daher die Wiederveresterung unter Bildung von 2,4-,5,6,7,7a-Hexahydro-6-hydroxy-7-niethyl-2-oxo-3~indenheptansäureniedrigalkylester
(Verbindung 9)· Die Veresterung wird durch Behandeln der freien Säure mit einem Diazoalkan,
wie Diazomethan oder Diazoäthan, bewerkstelligt. Vorzugsweise wird der Methylester unter Verwendung von Diazomethan
in Äther hergestellt. Andererseits kann die Isomerisierung von Verbindung 8(b) zu 8(c) auch mittels eines Alkalimetallalkoxids,
vorzugsweise Natriummethoxid, als Base bewerkstelligt werden, in welchem Falle die Estergruppe
nicht entfernt wird und die unmittelbar vorausgehend beschriebene
Veresterungsstufe unnötig wird. '
Die nächste Reaktion der erfindungsgemässen Totalsynthese
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von (i)-Prostaglandin E,. umfasst die Reduktion von Verbindung
9 zu cis-6-Hydroxy-7-sietliyl-2-oxo-3-nydrindan]ieptansäure-niedrigalkylester
(Verbindung 10). Diese Umwandlung wird durch katalytisch^ Hydrierung unter Verwendung eines
Palladium- Katalysators und eines RFiedrigalkanols, wie
Methanol oder Äthanol, als Lösungsmittel bewerksteiligt.
Die Umsetzung verläuft glatt bei etwa Atmosphärendruck und Raumtemperatur, obgleich höhere Temperaturen und Drücke,
wenn gewünscht, angewandt werden können. Diese Reduktion kann auch an der freien Säure (statt an dem Ester) durchgeführt werden, und in diesem Falle wird das reduzierte
Produkt mit einem Diazoalkan verestert, bevor mit der nächsten Stufe des erfindungsgemässeii Verfahrens fortgefahren
wird. Ein wichtiges und kritisches Merkmal dieser katalytischen Hydrierungsreaktion ist ihre Stereospezifi- tat,
da das erhaltene Produkt (Verbindung 10) in der notwendigen cis-Konfiguration vorliegt.' Dem Fachmann auf diesemGebiet
der Technik ist es geläufig, dass diese S'tereospezifität
in diesem Stadium des erfindungsgemässen Verfahrens
wesentlich ist, damit die richtige Orientierung der C-5-Seitenkette und der fehlerfreie stereochemische
Ablauf der nachfolgenden Reaktionen gewährleistet sind.
Gemäss der nächsten Stufe des erfindungsgemässen Verfahrens
wird eine Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen
6 und 7 des Moleküls eingeführt, indem zunächst der cis-6-Hydro2q7-7-methyl-2-oxo-5-hydrindanheptansäure-niedrigalkylester
(Verbindung 10) mit einem ITiedrigalkansulfonyl- "■
halogenid oder einem substituierten Phenylsulfonyllialogenid in Gegenwart eines "geeigneten Base umgesetzt und der sich
ergebende Ester mit Dimethylsulfο>d_d oder bulfolan behandelt
wird. Um das 6-Mesylat-Derivat der Verbindung 10
zu erhalten, ist es bevorzugt, ein Methansulfonylchlorid-Pyridin-System
bei 0 bis 10° C zu verwenden, obgleich zufriedenstellende
Ergebnisse auch mit p-Nitrophenylsulfonyl-
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chlorid oder p-Toluolsulfonylchlorid bei Raumtemperatur in
Gegenwart eines Base, wie Pyridin, eines Picolins oder Trimethylamine erhalten werden können. Die zweite Reaktion,
d. h. die des 6-Sulfonats mit Dimethylsulfoxid oder Sulfolan,
wird bei erhöhten Temperaturen von etwa 80 bis 100° C während 2 bis 10 Stunden bewerkstelligt. Zu Ende dieses
Zeitraums wird das gewünschte Produkt, nämlich der cis-3 >
4· > 5 >
7a- Tetrahydro -7-me thy 1-2- oxoindanhept ansäur e-me thy 1-ester
oder ein anderer Niedrigalkylester (Verbindung 11),
nach dem Fachmann bekannten Methoden, wie durch Extraktion mit einem mit Vasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel und Gewinnung aus demselben und Chromatographie
an einem geeigneten Adsorbenz, wie Silicagel, isoliert und gereinigt. Bei dieser Umsetzung wird die Heptansäure-Seitenkette
isomerisiert, und es ergibt sich vorwiegend das 3-exo-Isomere, was für die stereoselektive Eigenart
der erfindungsgemässen Totalsynthese wichtig ist.
Vor dem nächsten unabhängigen Schritt des erfindungsgemässen Verfahrens wird der Ketoester (Verbindung 11) durch Umsetzung
mit Äthylenglykol in Gegenwart einer Säure, wie p-Toluol-sulfonsäure, in das entsprechende cyclische
Äthylenacetal (Verbindung 11a) übergeführt. Das sich ergebende
Acetal wird dann mit Kaliumpermanganat, vorzugsweise
in Gegenwart von Natriumperjodat, unter Bildung der seco-Säure eis,trans-3-Acetyl-2-(2-carboxyäthyl)-5-oxocyclopentanheptansäure-niedrigalkylester-5-cyclisch-äthylenacetal
(Verbindung 12) oxidiert. Wenn gewünscht, kann das Natriumperjodat aus diesem Reaktionssystein weggelassen v/erden,
aber dadurch wird die Verwendung von gross er en Mengen an Kaliumpermanganat erforderlich, so dass diese Variante
keinen bevorzugten Aspekt der Erfindung darstellt. Die richtig durchgeführte Reaktion liefert vorwiegend das
cis-trans-lsoniere, das- in dem vorstehenden Fliesschenia .
als Verbindung 12 abgebildet ist. Vorzugsweise wird jedoch
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die Oxidation in Gegenwart von Kaliumcarbonat ausgeführt.
Das Kaliumcarbonat erleichtert die Reaktion und epimerisiert nebenbei partiell das cis-trans-Epimere zu dem
stabileren trans-trans-Epimeren, so dass das unmittelbare Reaktionsprodukt eine Mischung der beiden Epimeren ist.
In der nächsten Stufe des erfindungsgemässen Verfahrens
wird die vorstehende Epimerenmischung mit einem Alkali—
metallalkoxid, wie Natriummethoxid oder -äthoxid, in
einem Niedrigalkanol umgesetzt, um die Isomerisierung zu dem gewünschten trans-trans-Material (Verbindung 12(a))
zu vervollständigen. Die Wahl des Alkoxids ist nicht kritisch, obgleich es dem in der Verbindung 12 vorhandenen
Ester entsprechen sollte, um einen Esteraustausch zu vermeiden. Die Umsetzung wird üblicherwiese bei etwa Raumtemperatur
während 10 bis 20 Stunden durchgeführt, und die sich ergebende trans-trans-Ketosäure (Verbindung
12(a)} wird dann mit Phenyldiazomethan oder einem substituierten
Phenyldiazomethan unter Bildung des entsprechenden Benzylester-3-acetyl-2-/2-(benzyloxycarbonyl)-äthyDj7-5-oxocyclopentanheptansäure-niedrigalkylester-5-cyclischäthylen-acetals
(Verbindung 12b), das für die nächste unabhängige Reaktion benötigt \irird, verestert.
Der wie oben beschrieben erhaltene Benzyl- oder substituierte Benzylester (Verbindung 12 (b)) wird mit einer
organischen Persäure unter Bedingungen der Bayer-Villiger-Oxidation
behandelt und liefert 3--A-cetoxy-2-Z2-(benzyloxycarbonyl)-äth2l7-5-oxo-cyclopentanheptansäure-niedrigalkylester-5-cyclisch-äthylen-acetal
(Verbindung 15). Als das Oxidans wird vorzugsweise Trifluorperessigsäure verwendet,
obgleich andere Persäuren, wie Peressigsäure und iri-Chlorperbenzoesäure,'
verviendet werden können. Das Reaktionsgemisch wird mit einem schwach-basischen, anorganischen Salz,
wie Katriumbicarbonat oder Dinatriumliydrogenphosphat, ge-
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13985 " . ■
puffert, um einen Verlust an dem cyclischen Acetylrest
auszuschliessen. Vorzugsweise wird die Umsetzung bei etwa Baumtemperatur 5 bis 30 Stunden lang ausgeführt, und am
Ende dieses Zeitraums wird das gewünschte Produkt nach dem Fachmann bekannten Methoden gewonnen. Es sei bemerkt,
dass bei dieser Umsetzung die stereochemische Konfiguration am Zentrum der Sauerstoffeinführung und dementsprechend
diejenige des ganzen Moleküls erhalten bleibt.
Der Benzylester (Verbindung 13) wird als nächstes der
Hydrogenolyse unterworfen, um 3-^-ce"boxy-2-(2-carboxyäthyl)-
^-oxo-cyclopentanheptansäure-niedrigalkylester-^-cyclischäthylen-acetal
(Verbindung 14) herzustellen. Diese Hydrogenolyse wird zweckmässigerweise bei Atmosphärendruck und
bei etwa Raumtemperatur in Gegenwart eines Palladium-Katalysators und in einem in geeigneter Weise inerten, organischen
Lösungsmittel, wie Äthylacetat, Äthanol, Benzol oder. Dioxan, durchgeführt. . -
Die Verbindung 14 wird in der nächsten Stufe des erfindungsgemässen
Verfahrens zu einem 3-Acetoxy-2-vinyl-5~ oxo-cyclopentanheptansäure-niedrigalkylester-5-cyclischacetal
(Verbindung 15) oxidativ decarboxyliert. Beispiele
für geeignete Ester sind dabei die Methyl-, Äthyl- oder Propylester. Diese Umsetzung wird dadurch zuwege gebracht,
dass das Ausgangsmaterial mit Bleitetraacetat in Pyridin,
um die Bildung des Bleisalzes der Carbonsäure herbeizuführen, und danach mit Kupferacetat behandelt und das so
erhaltene Material mit ultraviolettem Licht im Bereich von 3000 bis 3500 S-Einheiten belichtet wird. Die Lichtreaktion
ist in etwa 1 1/2 bis 4 Stunden bei 25 bis 35° C im wesentlichen vollständig abgelaufen. Andererseits kann die
zweite Phase dieser Reaktion auch statt durch ultraviolettes Licht durch Erhitzen des Gemisches in Benzol auf etwa
75 bis 80° 0 durchgeführt werden.
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Die 2-Vinyl-Verbindung (Verbindung 15) wird dann durch Umsetzen
mit Osmiumtetroxid und Fatriumperjodat in einem Lösungsmittelsystem,
wie wässrigem Tetrahydrofuran, wässrigem
Äther oder wässrigem Dioxan, in das entsprechende 3-Acetoxy^-formyl-S-oxo-cyclopentanheptansäure-niedrigalkylester-5-cyclisch-äthylen-acetal
(Verbindung 16) übergeführt. Es wird nur eine katalytisch^ Menge an Osmiumtetroxid
benötigt, da dieses Reagens fortlaufend durch das Perjodat regeneriert wird, das auch das durch Osmiumtetroxid
gebildete Glykol spaltet. Zufriedenstellende Ergebnisse erhält man, indem man die Umsetzung bei etwa Raumtemperatur
während 1 bis 5 Stunden durchführt.
In der nächsten Stufe des erfindungsgemässen Verfahrens
wird 3-Acetoxy-2-(3-OXo-I-OCtenyl)-5-oxocyclopentanheptansäure-niedrigalkylester-5-cyclisch-äthylen-acetal
(Verbindung 17) erhalten, indem 3-Acetoxy-2-formyl-5-oxo-cyclopentanheptansäure-niedrigalkylester-^-cyclisch-äthylenacetal
(Verbindung 16) unter Bedingungen der Wittig1sehen
Reaktion mit einem Diniedrigalkyl-2-oxo-heptylphosphonat
umgesetzt wird. Vorzugsweise wird zwar ein Dimethyl- oder Diäthylphosphonat verwendet; ändere Dialkylphosphonate, ■
wie die Di-m-propyl-oder Dibutyl-phosphonate sind aber
auch zufriedenstellend. Die Umsetzung wird in Gegenwart von Uatriumhydrid bei etwa Raumtemperatur während 2 bis
4 Stunden durchgeführt. Triphenyl- oder Trialkylphosphonium-Ausbeuten
können anstelle des Dialkylphosphonats, das jedoch bevorzugt wird, verwendet werden. Die Umsetzung wird
normalen·/ ei se in Tetrahydrofuran ausgeführt, obgleich
andere Lösungsmittel, wie Dioxan oder Dimethoxyäthan, wenn
gewünscht, verwendet werden können.
In der nächsten Reaktionsstufe des erfindungsgemässen Verfahrens
xtfird die wie oben beschrieben erhaltene Verbindung
17 mit Natriumborhydrid zu 3-Acetoxy-2-(3-hydroxy-1-octenyl)-5-oxocyclopentanheptansäure-iaethylester-5-cyclisch
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äthylen-acetal (oder einem anderen Ni edrigalkyl ester)
(Verbindung 18), welche Verbindung auf der Reduktionsstufe
als eine Mischung aus 2 Epimeren vorliegt, reduziert. Die
Umsetzung wird in einem inerten Lösungsmittelmedium, wie einem Niedrigalkanol oder in Tetrahydrofuran, mittels
Kalium- oder Calciumborhydrid durchgeführt. Das Epimerengemisch kann in diesem Stadium des Verfahrens durch Chromatographie
an Silicagel gespalten werden, oder die Trennung kann bis zu einem späteren Punkt in der Synthese verschoben
werden.
Unter dem bevorzugten Aspekt der Erfindung wird die wie unmittelbar zuvor beschrieben erhaltene Epimerenmischung
(Verbindung 18) mit einem Alkalimetallhydroxid, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, in einem wässrigen Niedrigalkanol
behandelt, um den Niedrigalkylester (Verbindung 18) in die entsprechende freie Säure (Verbindung 19) überzuführen.
Die Verseifung wird zweckmässigerweise bei Tempera- "
türen von etwa 20 bis 35° C innerhalb von etwa 2 bis 4
Stunden bewerksteiligt. Gewünschtenfalls kann die Epimerenmischung
in diesem Stadium getrennt werden; es hat sich aber am zweckmässigsten erwiesen, die Trennung bis nach
der nächsten Reaktion zu verschieben.
In der letzten Stufe der erfindungsgemässen stereospezifischen
Synthese von (i)-Prostaglandin Ex, wird die cyclische
Athylenacetal-Blockieriuigsgruppe entfernt, indem die Verbindung
19 bei einer Temperatur von etwa 10 bis 40° C mit wässriger Essigsäure bei einem pH-Wert von 4,5 bis 5,5
behandelt wird. Anstelle der wässrigen Essigsäure können andere saure Systeme verwendet werden; sie sollten aber
in dem pH-Bereich von 4,5 bis 555 liegen, weil diese Kontrolle
des pH-Wertes wichtig ist, um den Rest des Moleküls nach Beendigung der.J£eton-Regenerierung unversehrt zu lassen.
Das so erhaltene Material wird an Silicagel chromatogra-
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phiert und das polarere Material abgetrennt. Man erhält
(i)~3-Hydroxy-2-(3-hydroxy-1-octenyl)-5-oxocyclopentanheptansäure,,
d. h. C-^Prostaglandin E^,. Dieses Material
weist die halbe biologische Wirksamkeit des natürlich vorkommenden (-)- Prostaglandin E^ auf.
In den nachfolgenden Beispielen werden Methoden zur Durchführung
der vorliegenden Erfindung veranschaulicht; es versteht sich jedoch, dass diese Beispiele lediglich zum
Zwecke der Veranschaulichung, aber nicht zur Begrenzung der Erfindung gebracht werden.
B e i s ρ i el 1 ' -
(6-Methoxy-3-indanyl)-triphenylpho sphoni umbromi d
Zu einer klaren, gerührten Lösung von 5° S (0,304-9 Mol)
6-Methoxy~3-iB.danol in 750 ml Methylenchlorid, die in
einem 2-Liter fassenden Einhais-RundkoIben enthalten ist,
werden 102,3 g (0,3049 Mol) Triphenylphosphin-hydrobromid
anteilweise im Verlaufe von 5 Minuten gegeben. Die klare,
gelbe Lösung wird 1 Stunde lang bei Raumtemperatur weiter gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch an der Wasserstrahlpumpe
zur Trockne eingeengt, wobei sich ein starrer Schaum ergibt.
Zu dem Schaum werden 250 ml Aceton gegeben. Der Schaum löst
sich vollständig auf, und fast augenblicklich beginnt ein weisser, pulveriger Feststoff auszufallen. Nach 30minütigem
Rühren des Gemisches in einem Eisbad w?.rd der Feststoff
abfiltriert, zweimal mit kaltem Aceton gewaschen und an Luft teilweise getrocknet. In einem Vakuumofen wird das
Produkt bei 40° C bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Man erhält 6-Methoxy-3-indanyl-triphenylphosphoniumbromid
(Verbindung 2) als weissen Feststoff (Fp 210 bis 212° C).
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Beispiel 2 CT
6-Metho.xy- 5-indenhep tansäur e-methyl ester
Zu einer gerührten Lösung von 9 »625 S Kalium-t-butoxid in
60 ml Dimethylsulfoxid wird tropfenweise eine Lösung von 40 g des Phosphoniumsalzes gemäss Beispiel 1 in JOO ml
Dimethylsulfoxid gegeben. Fach 6 Minuten wird eine äquimolare Menge (12,93 s) Methyl-6-formylhexanoat zugetropft,
wobei die rote Farbe des Reaktionsgemisches gerade zum Verschwinden gebracht wird. Das Gemisch wird 1 Stunde lang
bei Raumtemperatur gerührt und dann in 1 Liter Eiswasser und 350 ml Hexan gegossen. Es wird geschüttelt, das weisse
Triphenylphosphin-oxid wird abfiltriert und die wässrige Schicht mit zehn 75 ml-Anteilen Hexan extrahiert. Die vereinigten
Hexan-Auszüge werden nacheinander mit vier 250 ml-Anteilen
Dimethylsulfoxid-wasser (1 : 1), vier Anteilen
Wasser und einem 300 ml-Anteil gesättigter Salzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wird das
Hexan-Gemisch zu einem gelben Öl eingeengt, das 6-Methoxy- Λ ^'^-indanheptansäure-methylester (Verbindung 3) enthält.
Das gelbe Öl wird in. 200 ml Chloroform gelöst, und hierzu werden 5 Tropfen Trifluoressigsäure gegeben. Man lässt das
Gemisch bei Raumtemperatur 4,5 Stunden lang stehen und engt
es dann im Vakuum zur Trockne ein. Beim Verreiben mit
15 ml Hexan scheidet sich der 6-Methoxy-3-indenheptan-säuremethylester
(Verbindung 4) in kristalliner Form ab (Fp 30 bis 31,5° C), .
Beispiel 3
6-Methoxy-2-oxo-3-indanheptansäure-methylester
10,25 g 6-Methoxy-3-indenheptansäure-methylester (Verbindung 4) in 40 ml trockenem Pyridin werden bei 15 bis 18° C
unter Rühren und Kühlen mit einer Lösung von 9,0 g Osmiumtetroxid
in 60 ml Pyridin versetzt. Das Gemisch wird bei
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Raumtemperatur 18 Stunden lang gerührt und unter Rühren
zu einer Lösung von 16,2 g Natriumbisulfit in 270 ml Wasser
und 180 ml Pyridin bei etwa 18° C gegeben. Nan lässt das Gemisch sich auf Raumtemperatur (25° C) erwärmen und
rührt es 1 Stunde lang. Zu diesem Gemiseh.werden.500 ml
Chloroform und 5OO ml Wasser gegeben, und die Schichten
werden geschüttelt und getrennt. Die Wasserschicht wird mit vier 250 ml-Anteilen Chloroform extrahiert, und die
vereinigten Chloroformauszüge werden mit eiskalter 2,5n-Chlorwasserstoffsäure
so lange extrahiert, bis der pH-Wert der wässrigen Phase 2 ist. Die Chloroformschicht wird
nacheinander mit ^>%±Qem.- Natriumbicarbonat, Wasser und
gesättigter Salzlösung gewaschen, über MgSO^ getrocknet
und im Vakuum zu einem Öl eingeengt. Der Glykolester wird
direkt für die nächste Stufe verwendet.
Eine Lösung von Glykolester aus der vorhergehenden Stufe in
50 ml Benzol wird unter Rühren zu einer Lösung von 6,5 g
wasserfreier p-Toluolsulfonsäure in 10 ml Benzol getropft.
Das Gemisch wird bei-Raumtempera tür 4 Stunden lang gjrührt
und dekantiert, und der Feststoff wird mit Benzol gewaschen. • Die vereinigten Benzol-Auszüge werden nacheinander mit
5%igem Kaliumbicarbonat, Wasser und gesättigter Salzlösung
gewaschen, über MgSO. und Holzkohle getrocknet und
k im Vakuum zu einem Öl eingeengt, das kristallisiert. Das
; Produkt wird mit Äther-Hexan (1 : 1) verrieben und getrocknet.
Man erhält 6-Methoxy-2-oxo~3-indanh.eptansäure-inethylester
(Fp 33,5 bis 35° C).
Beispiel 4
6-Methoxy-2-oxo-5-indanheptansäure-2-cyclisch-ät]iylen-aceta^
A) Eine Mischung aus 16,5 S 6-Methoxy-2-oxo-3-indanliepta:nsäure-iae.thylester,
650 ml Benzol, 24 ml Äthylenglykol
(24,0 ml·) und 0,36 g p-Toluolsulfonsäure wird in einem KoI-
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"ben, der mit einem Kühler und einem Wasserabscheider ausgerüstet
ist, unter Rühren und unter einer Stickstoffatmosphäre auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Erhitzen
auf Rückflusstemperatur unter Rühren wird 22 Stunden lang fortgesetzt, und am Ende dieses Zeitraums lässt man das
Gemisch sich unter Stickstoff abekühlen. Das Gemisch wird
auf 6° C gekühlt und mit einem Überschuss an 5%isem,
wässrigem Kaliumcarbonat versetzt. Die BenzoTschicht wird
nacheinander mit drei 250 ml-Anteilen Wasser und einem
Anteil gesättigter Salzlösung extrahiert, über NapSO^ getrocknet
und im Vakuum zu einem öl eingeengt. Das gesamte Konzentrat von 6-Methoxy-2-oxo-3-indanheptansäure-methylester-2-cyclisch-äthylen-acetal
wird direkt für die nächste Stufe verwendet.
B) Der Ester aus der vorhergehenden Stufe wird in 175 Methanol unter Stickstoff gelöst, und eine gekühlte Lösung
von 5i3 g Kaliumhydroxid in 88 ml Methanol-Wasser
(3 : 1) wird unter Rühren zugetropft. Man rührt das Gemisch 2,5 Stunden lang und lässt es Übernacht bei Raumtemperatur
(25° C) stehen. Dann wird das Gemisch im Vakuum bis auf ein kleines Volumen eingeengt, mit Eiswasser verdünnt
und mit zwei 60 ml-Anteilen Benzol-Hexan (1 ί 1) extrahiert.
Zu der wässrigen Phase werden 200 ml Chloroform und dann 10%iges, wässriges Hononatriumphosphat unter Rühren bis
zum pH 6 gegeben. Die Wasserschicht wird mit vier 100 ml-Anteilen Chloroform extrahiert, und die vereinigten Chloroform-Auszüge
werden mit einem 200 ml-Anteil Wasser und einem Anteil gesättigter Salzlösung extrahiert« Der Chloroformauszug
wird über NapSO^ getrocknet, durch 12 g Silicagel
filtriert und im Vakuum zu einem öl eingeengt, das nach der Dünnschicht-Chromatographie praktisch reines 6-Methoxy-2-oxo-3-indaruieptanßäure-2-cyclisch-ätliylen-acetal
darstellt.
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Dieses Material wird direkt für die folgende Stufe verwendet. S t u f e 5
2,6-Di oxo-4,5 ί 6»7-1 etrahydro-3-indanh.ep tansäur e-methyl est er-2-cyclisch-äthylen-'acetal
1.1 »32. g der Ketalääure aus Beispiel 4 werden in 290 ml
Tetrahydrofuran und trockenem t-Butanol (1 : 1) gelöst,
und die Lösung wird unter Rühren und Kühlen zu 290 ml flüssigem Ammoniak getropft. 4,045 g Lithiumdraht werden in
Hexan eingetaucht, um den Draht zu entfetten, und dann in
A etwa 5,981 cm (ΐ·5η) langen Streifen unter Rühren zu dem
Reaktionsgemisch gegeben. Die Zugabe findet im "Verlauf von
4 Stunden sltätt, während welcher Zeit das Gemisch sacht
unter Rückfluss siedet ►Nach 15-minutigem, zusätzlichem
Rühren werden 25 ml Methanol zugefügt, um die "blaue Farbe
zum Verschwinden zu bringen, und danach werden weitere
80 ml'Methanol zugegeben. Über das Gemisch wird langsam
Stickstoff geleitet, um das meiste Ammoniak im Verlauf von 18 Stunden abzutreiben.
Das Gemisch wird mit 250 ml Wasser verdünnt und unter Ver-'
wendung eines Saugapparates zur Entfernung von Ammoniak
eingeengt und im Vakuum zur Entfernung von Tetrahydrofuran
und t-Butanol eingeengt.. Das Konzentrat wird mit 100 ml
Wasser versetzt und'das Gemisch mit zwei 100 ml-Anteilen
Äther extrahiert. Zu der alkalischen, wässrigen Schicht werden unter Rühren 150 ml kaltes·Chloroform und eiskaltes,
10%iges, wässriges Mononatriumphosphat bis zum pH-Wert
5,5 gegeben. Die Schichten werden getrennt, und die Wasserphase
mit vier 100 ml Anteilen Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroform-Auszüge werden ihrerseits mit zwei
150 ml-Anteilen Wasser und einem 200 ml-Anteil gesättigter
Salzlösung gewaschen, über ItfapSO^ getrocknet und im Vakuum
zu einem 01 eingeengt. Das Produkt wiegt 11,15 6 und wird
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direkt für die nächste Stufe verwendet.
Zu dem öl aus der vorhergehenden Stufe, das in 25 ml Äther
gelöst wird, wird so lange trockenes, ätherisches Diazomethan gegeben, bis keine Blasenbildung mehr zu sehen ist.
Nach 15 Minuten (es ist ein Überschuss an Diazomethan vorhanden)
wird das gemisch .mit Stickstoff gespült und dann
im Vakuum zu einem öl eingeengt. Das Produkt wiegt 11,3 g und wird direkt für die nächste Stufe verwendet.
9,4 g des wie unmittelbar zuvor beschrieben erhaltenen
Eetalesters werden in 18 ml Tetrahydrofuran bei 10° 0 tropfenweise mit 108 ml Essigsäure-Wasser (1 : 1) versetzt,
unter Stickstoff wird bei 10° C 5,25 Stunden lang weiter gerührt. Das Reaktionsgemische wird in einen überschuss
von eiskalter Kaliumbicarbonatlösung gegossen und das Gemisch mit drei 300 ml-Anteilen Benzol-Hexan (9 : 1) extrahiert. Die Benzol-Auszüge werden aufeinanderfolgend jeweils
einmal mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, über NapSO^, getrocknet und im Vakuum zur Trockne
eingeengt. Man erhält 2,6-Dioxo~4,5,6,7-tetrahydro-3-indanheptansäure-methylester-2-cyclisch-äthylen-acetal
(Ultrarotspektrum (ir; sauber) 5,75; 5,82; 10,50 u).
2,6-Dioxo-4, 5 >6,7~tetrahydrO-7-methyl-3-indanheptansäuremethylester-2-cyclisch-äthylen-acetal
Dieser Versuch wird mit getrocknetem, zweimal destilliertem
Hexamethylphosphortriamid (HIlPtD), wasserfreiem und peroxidfreiem
Tetrahydrofuran (THF) und unter einer Stickstoffatmosphäre durchgeführt. Eine ätherische Lösung von Methyllithium
(25jO ml; 2,004- molar) wird zur Trockne eingeengt
und im Vakuum abgepumpt. Unter Stickstoff von 1 atm. werden 46 ml THF zu 2,24 g Tripheny!methan gegeben, und die
- 25 109852/1963
sich ergebsnde Lösung wird unter Stickstoff dem zuvor hergestellten
Ilethyllithium bei 0 "bis 5° 0 zugesetzt. Das
Methyllithium löst sich in 45 Minuten, und die Lithiumtriphenylmethyl-Lösung
wird 3,5 Stunden lang bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Das Gemisch wird mit 46 ml
trockenem, sauerstoffreiem HIlPT bei 5 bis 10° C verdünnt.
Man lässt es sich spontan auf Raumtemperatur erwärmen. Das Gemisch ist bezüglich Lithiumtriphenylmethyl 0,486
normal.
2,684 g 2,6-Dioxo-4,556,7-tetrahydro-3-indanheptansäuremethylester-2-cyclisch-äthylenketal
in 25 ml trockenem THE1 werden unter Stickstoff " gebracht und bei Eaumtemperatur
zu einer gut gerührten Lösung von 16,03 ml (0,486 N)
Lithiumtriphenylmethyl, das wie zuvor beschrieben hergestellt worden ist, getropft. Das erhaltene Gemisch wird
. tropfenweise unter Rühren zu 33 dlL Methyljodid gegeben,
und das Gemisch wird 5 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt, in eine Mischung aus 6 ml Essigsäure, 50 ml Benzol,
50 ml Hexan und 10 ml Wasser gegossen und schliesslich
mit 5%igem, wässrigem Kaliumbicarbonat neutralisiert.
Die Schichten werden getrennt, die Wasserphase wird mit vier 50 ml-Anteilen Benzol extrahiert, and die vereinigten
Benzoiphasen werden nacheinander mit vier 75 ml-Anteilen
Wasser und einem Anteil gesättigter Salzlösung extrahiert. Die Benzollösung wird über Ha^SO. getrocknet und zur Trockne
eingeengt. Man erhält 3>18 g 2,6-Dioxo-4,5,6,7-tetrahydro-7-methyl-3-indanheptansäure-methylester-2-cyclisch-äthylenketal.
Dieses Produkt wird in 30 ml Chloroform gelöst und über
32 g Silicagel chromatographiert. Durch Einengen der
produktreichen Fraktionen erhält man reines Material (Kernmagnetresonanz-Spektroskopie: (CDCl,) 1,07 (d,3
J=7 Hz), 3,40 (s,3), 3,58 (s,4) Teile je Million^
- 26 -
109852/1963
2,4,5,6,7, 7a-Hexahydro-6-hydroxy-7--methyl-2-oxo~3-inden~
heptansäure-methylester
9,285 s 2,6-Dioxo-4,5,6,7-tetrahydro-7-methyl'-3-indanheptansäure-methylester-2-cyclisch-äthylen-ketal
in 100 ml Tetrahydrofuran werden unter.Stickstoff und unter Rühren
bei 0° C tropfenweise mit 13?5 S Lithium-tri-t-butoxyaluminiumhydrid
in... 250 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Gemisch wird bei 0° C 4 Stunden lang gerührt, und danach
werden 100 ml gesättigtes, wässriges Natriumsulfat bei 0° C langsam zugefügt, während das Gemisch bei 0° G gehalten
wird. Das Gemisch wird im Vakuum eingeengt, um Tetrahydrofuran zu entfernen, der Rückstand wird zur Entfernung von
Salzen filtriert, und die wässrige Phase wird mit Ithylacetat
extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum zu einem Öl *
(9»34 g) eingeengt. Man erhält 2-0xo-4,5,6,7-tetrahydro-G-hydroxy^-methyl^-indanheptansäure-methylester^-
cyclisch-äthylen-acetal, das für die folgende Stufe verwendet wird.
Zu den 9,34 g des Ketalesters, der, wie unmittelbar zuvor beschrieben, erhalten wurde, v/erden in 95 ml Tetrahydrofuran
unter Rühren und Abkühlen auf 0 bis 5° c 95 &1
(1,5 n)wässrige Perchlorsäure gegeben. Das Gemisch wird
bei 10 bis 15° C 2 Stunden lang gerührt, langsam in gesättigtes, wässriges Kaliumbicarbonat gegossen und filtriert,
und der Trichter wird mit Tetrahydrofuran gewaschen. Das I'iltrat wird im Vakuum eingeengt nnd das Konzentrat nit
ii.thylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Auszüge werden mit 1/3 Volumen gesättigter Salzlösung gewaschen,
über llßSOj^ getrocknet und im Vakuum zu einem Cl
eingeengt, i-lan erhält so 8,37 S 2-0xo-4,5jG,7~tetrahydro-6-liy
droxy- 7-m ethyl- 3-indarüiep t-ans ä ur e-m e thy 1 e s t er.
- 27 -
BAD ORIGINAL
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Zu diesem Ketoester (8,37 g ) wird in 67,2 ml Methanol unter Stickstoff und bei 20° C unter Rühren eine vorgekühlte Lösung von Kaliumhydroxid gegeben (5,598 g in
89,6 ml Wasser und 58,2 ml Methanol). Das Gemisch wirdbei Raumtemperatur (25° C)20 Stunden lang geührt, im Vakuum
eingeengt, mit drei 50 ml-Anteilen Äther extrahiert, auf 0° C abgekühlt und mit 1 .g Mononatriumphosphat versetzt,
und das Gemisch wird mit 2,5n-Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Das Gemisch wird mit Äthylacetat extrahiert, und
die vereinigten, organischen Auszüge werden mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über MgSO^ getrocknet und im
Vakuum bis nahe zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird W einmal mit Äther-Benzol (1 ; 1) gespült und im Vakuum zu
einem Öl eingeengt. Man erhält 8557 g 2,4-,5,6,7,7a-Hexahydro-6-hydro3cy-7~m
ethyl-2-oxo- 3-indenhep tansäur e.
Die Ketolsäure (8,57 s) aus der vorhergehenden Reaktion
wird in 50 ml Äther gelöst und ein Überschuss an ätherischem'
Diazomethan wird bei 0° C zugegeben. Wach 30 Minuten
bei 0 bis 10 C wird das Gemisch im Vakuum eingeengt, und
man erhält 8*93 g 2,4,5,6,7,7a~Hexahydro-6-hydroxy-7-methyl-2-oxo-3-indenheptansäure-methylester
als ein öl, das ohne weitere Reinigung verwendet wird. Das A -Keton hat
folgende Kennzahlen: >
)l CH30H 239 mu, Emol 13 500
max
max
Cis-6-Hydroxy-7-Diethyl-2-oxo-3-hydrindanheptansäuremethylester
Eine heftig gerührte Lösung von 1,31 g 2,4-,5,6,7,7a-Hexahydro-6-hydroxy-7-methyl-2-oxo-3~indenheptansäure-methylester
in 50 ml Äthanol wird bei 1 Atmosphäre und 20 bis 25° C über
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Palladium (10 %)-auf-Holzkohle hydriert. Wenn die Hydrierung,
bestimmt durch das Verschwinden der 5i9 und 6,2 u-Banden
in dem Ultrarotspektrum, vollständig ist, wird der Katalysator durch Filtrieren entfernt und gewaschen,
und die vereinigten Filtrate werden im Vakuum" zur Trockne eingeengt. Der Kickstand wird über 42 g Silicagel Chromatograph!
ert. Durch El ui er en. mit. 12 % Aceton in Chloroform
erhält man cis-e-Hydroxy-y-methyl^-oxo-J-hydrindanheptansäure-methylester
(Ej, = 0,2 bis 0,3 an Silicagel (12 %
Aceton in Chloroform)). " .
Beispiel9
_ ,
Cis-3,4,5, 7a-Tetrahydro~7-methyl~2-oxoinda:nheptansäuremethylester
A) Zu einer gerührten Lösung von 0,22 g 6-Hydroxy-7-iaethyl-2-oxo-3-hydrindanheptansäure-methylester
in 1,5 ml Pyridin wird unter Stickstoff bei 0° C tropfenweise eine Lösung
von 0,740 g (0,00647 Mol) Methansulfonylchlorid in 1 ml
Pyridin gegeben. Man lässt das Gemisch übernacht bei 0° C
stehen, fügt Eiswasser hinzu und extrahiert nach 5 Minuten mit vier 25 ml-Anteilen Ither. Die vereinigten, ätherischen
Auszüge werden nacheinander mit kalter In-Chlorwasserstoffsäure,
kaltem, ^%±gem Kaliumbicarbonat und gesättigtem
Natriumchlorid gewaschen, getrocknet (MgSO. und Holzkohle) und im Vakuum zur Trockne eingeengt.. Man erhält das 6-Mesylat
des Ausgangsmaterials als nahezu farbloses Öl
(0,268 g; Ep =* 0,3 an Silicagel; 1,5 % Aceton in Chloroform),
das direkt für die. nächste Reaktion verwendet wird.
B) Eine Lösung von 0,268 g des wie unmittelbar zuvor beschrieben erhaltenen Mesylatesters in 3 iQl Dimethylsulfoxid
wird unter Stickstoff 7 Stunden lang bei 100° C gehalten Dann wird das Gemisch auf 5"bis 10° C abgekühlt und zu
50 g Eiswasser gegeben und mit vier 50 ml-Anteilen Hexan
- 29 109852/1983
extrahiert. Der organische Auszug wird nacheinander mit 4- Anteilen Wasser gleichen Volumens und 1 Anteil gesättigter
Salzlösung gewaschen, über MgS(X getrocknet und im
•Vakuum zu einem Öl eingeengt. Der Rückstand wird durch-Chromatographie
an 20 g Silicagel' gereinigt. Der 3,4-,5,7a~
Tetrahydrο-7-m ethyl-2-oxoindanheptansäure-m ethyle st er wird
mit 2 % Aceton in Chloroform eluiert. Die Ausbeute beträgt 0,110 g. (Rp - 0,5 an Silicagel·. (2 % Aceton in Chloroform);
Ultrarotspektrum: (CHCl5) 174-5 (C = 0) und 1727 cm"1
(Ester C = 0) 5 Kernmagnetresonanzspektrum: (CDCl^) 5>5O
(m 1) 3,65 (s 3), 1,67 (t 3, J - 1,5 Hz) Teile o"e Million).
Beispiel 10 ■
3-Acetyl-2-Z2-benzyloxycarbonyl)-äthyl7-5-oxocyclopentanheptansäure-methylester-5-cyclisch-äthylen-acetal
A) Eine Mischung von 0,526 g 3,4,5,7a-Tetrahydro-7-methyl- *
2-oxoindanheptansäure-methylester, 1,5 nil Ätliylenglykol,
25 mg p-Toluolsulfonsäure-monohydrat und 50 ml Benzol wird
übernacht unter Stickstoff in einem mit einem.Wasserabscheider
ausgerüsteten Kolben unter Rückfluss gekocht. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt, in ein
gleiches Volumen 5~%igen Kaliumbicarbonats gegossen, die
Schichten werden getrennt und die wässrige Phase v/ird mit
Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzol-Auszüge werden zweimal unter Verwendung von gleichen "fäLumina gesättigter
Salzlösung extrahiert, über HaSO^ getrocknet und im Vakuum
eingeengt. Man erhält 0,58 g des 2-cyclisch-Äthylenacetals
des Ausgangsmaterials (Rp = 0,7 an Silicager (10 % Aceton
in Chloroform); Ultratorspektrum: (CHCl7); 5,76; 10,50 n).
B) Zu einer gerührten Lösung von 0,375 g des unmittelbar vorausgehend beschriebenen Produktes in 33 ml t-Butanol
wird unter Stickstoff bei 15° c eine Mischung von 0,390 g
Kaliumcarbonat, 1,58 g Hatriumperjodat und 0,018 g Kalium-
> 30 109852/1963
permanganat in 100 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wird
20 Stunden lang bei 20 bis 25° C gerührt, mit 0,4· ml Athylenglykol
versetzt und an einer Wasserstrahlpumpe so lange eingeengt, bis das meiste t-Butanol entfernt worden ist. Ein
dem Konzentrat gleiches Volumen an Wasser wird zugefügt, und das Gemisch wird mit vier 25 ml-Anteilen Benzol-Äther
(1 : 1) extrahiert, um neutrales Material zu entfernen. Die wässrige Schicht wird mit Mononatrium-dihydrogenphosphat
angesäuert und mit vier 50 ml-Anteilen Ithylacetat extrahiert,
über Na^SO^, getrocknet und zur Trockne eingeengt.
Man erhält 0,320 g Ketosäure, welche 3-Ac e ty 1-2-(2-carboxyäthyl)-5-oxocyclopentanheptansäur
e-methyl ester- 5-cyclischäthylenacetal enthält. Das letztere Produkt wird in J ml
wasserfreiem Methanol gelöst und mit 1 ml 1,OOm-Hatriummethoxid
versetzt. Das blassgelbe Gemisch wird 14- Stunden lang unter Stickstoff gehalten, dann zu überschüssigem,·
kaltem, gesättigtem, wässrigem Natrium-dihydrogenphosphat gegeben und viermal mit Ithylacetat extrahiert. Der organische
Auszug wird über IFa2SO. getrocknet und zur Trockne
eingeengt. Man erhält trans-trans-Ketosaure (12a). Zu der
letzteren Verbindung in 5 *&1 Äther wird überschüssiges,
ätherisches Phenyldi'azomethan gegeben. Die orange-farbene
Lösung wird übernacht bei Kaumtemperatur gehalten. 5 dlL
Benzol werden zugesetzt, und das Gemisch wird mit verdünntem, wässrigem Kaliumbicarbonat extrahiert, über Natriumsulfat
getrocknet und zur Trockne eingeengt. Man erhält 3-Ac ety 1-2-/2- (benzyloxycarbonyl)-äthyIj-5-oxocyclop ent anheptansäure-methylester-5-cyclisch-äthylenketal.
Die letztere Verbindung wird durch Chroma-bgraphie an 20 g
Silicagel, wobei mit 7 % Aceton in Chloroform eluiert wird, gereinigt (Ultrarotspektrum : (CHCl5) 5,77; 5,80; 5,83}
10,55 A; Kernmagnetresonanzspektrum: (CDCl,) 7,30 (s 5),
5,07 (s 2), 3,83 (s 4-), 3,60 (s 3), 2,09 (s 3) Teile je
Million).
109852/1963
Beispiel 11
3-Acetoxy-2-/2-('benzyloxycarbonyl)-ätliyl7-5-oxocyclopentanheptansäure-methylester-5~cyclisch-äthylen-äcetal
Gepufferte Peroxytrifluoressigsäure wird wie folgt hergestellt?
10 ml Methylenchlorid, die bei O0 C gerührt werden,
werden mit 1,08 ml 90%igen Wasserstoffperoxids versetzt.
Im Verlauf von 2 bis 3 Minuten werden 7 ^l Trifluoressigsäureanhydrid
zugefügt. Man lässt das Gemisch sich auf "bis 25° C erwärmen und kühlt es nach 20 Minuten auf 0° C ab.
7 g gepulvertes Dinatriummonohydrogenphosphat werden anteilweise
unter gutem Rühren zugefügt. Der Reaktant, der bei
0° C gehalten wird, ist gemäss der godometrischen Titration
etwa 0,3 molar.
510 mg 3--Ä-cetyl-2-Z2-(benzyloxycarbonyl)-äthyl7-5-oxocyclopentanheptansäure-methylester-5-cyclisch-äthylenketal
in 6 ml Methylenchlorid werden mit 8,4 mg Na2HPO.
versetzt. Zu dem gerührten Gemisch werden bei 0° C 5 ml der gepufferten, 0,3 m-Peroxytrifluoressigsäure gegeben.
Das Gemisch wird unter Eühren bei '25° G gehalten. Nach
4 Stunden werden 4 ml an 0,3m-gepufferter Peroxytrifluoressigsäure zugegeben, und das Gemisch wird Übernacht gerührt.
Dann werden zusätzliche 4 ml 0,3m-Peroxytrifluoressigsäure
zugesetzt. Nach insgesamt,24 Stunden wird das Gemisch scharf abgekühlt und filtriert, und der Niederschlag
wird mit i'lethylenchlorid gewaschen. Das Filtrat wird mit
wässrigem Natriumbisulfit, wässrigem Kaliumbicarbonat und
gesättigtem, wässrigem Natriumchlorid gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Man erhält 520 mg 3-Acetoxy-2-/2-(benzyloxycarbonyl)-äthyl7-5-oxocyclopentanheptansäure-methylester-5-cyclisch-äthylenacetal
(Ultrarotspektrum: (CHCl3) 5,75 - 5,80; 8,00; 10,55 u;
Kernmagnetresonanzspektrum: (CDCl^) 1,98 (s, 3) Teile je
Million).
- 32 10 9852/1963
Beispiel 12 τ* ■
3-Ac etoxy-2-( 2-carboxyäth.yl )-5-oxocyclop entanhep tansäuremethylester-5-cyclisch-äthyienacetal
Eine Lösung von 475 mS 3"-A-Getoxy-2-/2-('benzyloxycar'bonyl)-äthy
l7-5-oxocyclop entanheptansäure-methylester^-cycli schäthylen-ketal
in 5 toi 'Äthylacetat wird zu einer vorher reduzierten
Suspension von 250 mg Pd(IO %)/C in 7 ml Äthylacetat
gegeben. Die Hydrierung wird bei 25° C unter Atmosphärendruck
durchgeführt, 1 Moläquivalent Wasserstoff wird
in 20 Minuten verbraucht. Das Gemisch wird filtriert, der Niederschlag mit Äthylacetat gewaschen und das !"iltrat
zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in 20 ml Äther gelöst, 20 ml Hexan wird zugegeben, und das Gemisch wird
mit wässrigem Kaliuinbicarbonat extrahiert. Dieser Auszug
wird mit gepulvertem NaHpPO^ angesäuert und mit Äthylacetat
(4 χ 30 ml) extrahiert. Der organische Auszug wird über
IfepSO^ getrocknet und zur Trockne eingeengt. Man erhält
350 mg 3-Acetoxy-2~(2-carboxyäthyl)-5-oxocyclopentanheptansäure-methylester-5-cyclisch-äthylen-acetal
(Ultrarotspektrum: (rein) 2,8 - 3,3; 5,?8; 5,88; 8,10; 10,55
iJ-Acetoxy^-vinyl^-oxocyclopentanheptansäure-methylester-5-cycÜBch-ä
thy 1 en-a c e tal
Zu einer Lösung von 380 mg 3-Acetoxy-2-(2-carboxyäthyl)~ 5-oxocyclopentanheptansäure-methylester-5-cyclisch-äthylenacetal
in 12 ml Benzol werden 240 mg Pyridin, 10 mg Cu(OAc)2*
HpO und 440 mg Bleitetracetat gegeben. Die Luft in dem
System wird mittels Stickstoff verdrängt, und das Gemisch wird im Dunklen 30 Minuten lang gerührt. Unter fortgesetztem
Rühren wird es dann in einem photochemischen Reaktor nach Rayonet bei 3500 S. (bei einer Temperatur von etwa
- 33 109852/1963
30° C) photolysiert. Nach 2 Stunden werden Äther und kaltes
Wasser und danach gepulvertes NaE2PO^- zugefügt. Das Gemisch
wird mit Äther extrahiert und die organische Phase mit Wasser, verdünntem, wässrigem KHCO7 und gesättigtem, wässrigem
FaCl gewaschen. Das Gemisch wird über Na0SO^ getrocknet
und zur Trockne eingeengt. Man erhält 210 mg 3-Acetoxy-2-vinyl^-oxocyclopentanheptansäure-methylester^-cyclisch-äthylen-acetal.
Das' Produkt wird durch Silicagel-Chromatographie (20 g), v/ob ei mit 7 % Aceton in Chloroform eluiert
wird, gereinigt (Ultrarotspektrum: (CHCl,) 5,73; 5,77; 6,20; 8,00; 10,55; 10,85/0.
Beispiel 14 .
3-Ac etoTxry-2-f ormyl-5-oxocyclop entanhep tansäur e-me thyl est er-5-cyclisch-äthylen-acetal
Zu einer Lösung von 88 mg 3-Acetoxy-2-vinyl-5~oxocyclopentanheptansäure~methylester-5-cyclisch-äthylen-acetal
in 2 ml Tetrahydrofuran, die unter Stickstoff gerührt wird, werden 0,4 ml 1%iges, tvässriges Osmiumtetroxid (4 mg OsO^)
gegeben. Innerhalb von 10 Minuten wird das Gemisch schv/arz.
196 mg Fatriumperjodat in 1,4 ml Wasser werden im Verlauf
vom 10 Minuten zugegeben. Nach 2 Stunden wird das Gemisch
filtriert, der Natrium3odat-Niederschlag mit Äthylacetat
gewaschen, und das 3?iltrat mit gesättigtem, wässrigem Natriumchlorid
gewaschen. Es wird über NapSO^ getroclaiet, mit
Holzkohle behandelt und filtriert, und das nahezu farblose Eiltrat wird zur Trockne eingeengt. Man erhält 70 mg J-Acetoxy^-foimyl^-oxocyclopentanheptansäure-methylester-5-cyclisch-äthylenacetal
(Ultrarotspektrum: 3>7; 5,77\
5,8O5 1O,55yi).
B e i s ρ i e 1 15
3-Acetoxy-2-(3-oxo-1-oct.enyl)-5-oxocyclopentaiiheptansäuremethylester-5-cyclisch-äthylenacetal
70 mg Dimethyl-2-oxoheptylphosphorLat in 2 ml Tetrahydrofuran
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οι once/
werden zu 12 mg 48%igem Natriumhydrid in 1 ml Tetrahydrofuran gegeben, und- das Gemisch, wird bei 0° G unter Stickstoff
30 Minuten lang gerührt. Dann werden 70 mg 3-Aeetoxy-2-fo:rayl-5-oxocyclopentanheptansäureHnethylester-5-cyclischäthylen-ketal
in 2 ml Tetrahydrofuraniropfenweise zugefügt,
und man lässt das Gemisch sich auf 20 bis 25° C erwärmen. Nach 3 Stunden wird das Gemisch scharf abgekühlt, zu kaltem,
gesättigtem, wässrigem-"NaHpPO^ gegeben und mit Athylacetat
extrahiert, und dieser Auszug wird über NapSO^ getrocknet
und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird durch Silicagel-Chromatrographie
(7,8 g Silicagel), wobei mit 7 %
hält g
Aceton in Chloroform eluiert wird, gereinigt. Man erhält g
3~Acetoxy-2-(3-oxo-1-octenyl)-5-oxocyclopentanheptansäuremethylester-5-cyclisch-äthylen-acetal
(Ultrarotspektrum:. (CHCl5) 5,78; 5,9; 6,Oj 6,17;, 8,00; 10,55/ij
Ultraviolettspektrum: 2 CH3°H 228 mu (Em IO.O5O)).
max '
Beispiel 16
3-Acetoxy-2-(3-hydroxy-1-octenyl)-5-oxocyclopentanheptansäure-methylester-5-cyclisch-äthylen-acetal
Zu einer Lösung von 40 mg 3-Acetoxy-2-(3-oxo-1-octenyl)-
5-oxocyclopentanheptansäure-methylester-5-cyclisch-äthylen- \
ketal in 1,5 ml Methanol, die unter Stickstoff bei 0° C gerührt wird, werden 0,4 ml einer Lösung von 17 mg Hatriumborhydrid
in 2 ml Methanol (3,4 mg HaBH^) gegeben. Nach 30 Minuten bei 0° C wird das Gemisch zu 20 ml kaltem,
gesättigtem, wässrigem HaHpPO. gegeben und mit Athylacetat
extrahiert. Dieser Auszug Xiird über Na^SO^ getrocknet und
zur Trockne eingeengt. Man erhält 40 mg 3--Acetoxy-i2-(3-hydroxy-1-octenyl)-5-oxocyclopentanheptansäure-methylester-5-cyclisch-äthylenacetal
als eine Mischung von Hydroxyepimereii an der Octenyl-Seiteiikette. Wenn gewünscht,
können die Epimeren in diesem Stadium durch Dünnschicht-
- 35 - . . 109852/1963
Chromatographie an Silicagel (System: 10 % Aceton in Chloroform) getrennt werden. - "
Beispiel 17 ■ "
3-Hydroxy-2-(3-hydroxy-1-octenyl)-5-oxocyclopentanheptansäure-5-cyclisch-äthylen-acetal
Zu einer gerührten Lösung von 30 mg der im vorausgehenden
Beispiel erhaltenen Mischung von 3-Acetoxy-2~(3-hydroxy-1-octenyl)-5-oxocyclopentanheptansäure-methylester-5-cyclisch-äthylenacetal-Epimeren
in 1 ml Methanol bei.O0 C werden unter Stickstoff 0,4 ml einer Lösung von 88 mg
Kaliumhydroxid in 1 ml Wasser gegeben. Die gelbe Lösung
wird 3 Stunden lang bei 20 bis 25° C gehalten. Dann wird
sie zu kaltem, gesättigtem, NaHoPO^. (10 ml) gegeben und
mit Äthylacetat extrahiert. Dieser Auszug wird über FapSO.
getrocknet und zur Trockne eingeengt. Man erhält 28 mg 3-Hydroxy-2-(3-hydroxy-1~octenyl)-5-oxocyclopentanheptansäure-5-cyclisch-äthylenacetal
als eine Mischung von Hydroxyepimeren an der Octenylseitenkette. Die Stoffe
lassen sich an Silicagel-Platten (System: Benzοl/Diοxan/
Essigsäure 20 : 20 : 1) trennen. Der am meisten polare Bestandteil (Ej1N 0,5) ist der gewünschte.
3-Hydroxy-2-(3-hydroxy-1-octenyl)-5-oxocyclopentanheptansäure-X+O-Prostaglandin
E^)
Eine Lösung von 30 mg der Epimerenmischung von 3-Hydroxy-2-(3-hydroxy-1-octenyl)-5-oxocyclopentanheptnaäusre-5-cyclisch-äthylen-acetal
in 2 ml 50%iger, wässriger Essigsäure wird 3 Stunden lang bei 20 bis 25° C gehalten. Die
Lösung wird dann zur Trockne eingeengt. Man erhält 28 mg
- 36 - -
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rohes 3-^7droxy-2-(3-hydroxy-1-octenyl)-5-oxoeyclopentan-heptansäure·-(Prostaglandin
Ε*). Das Produkt wird durch
präparative Dünnschicht-Chromatographie an Silicagel
(System: Benzol/iBioxan/Essigsäure 40 : 40 : 1) gereinigt,
wobei die Bestandteile durch Besprühen mit Wasser sichtbar gemacht werden. Der Streifen, welcher Prostaglandin E.
entspricht, wird mit Methanol eluiert, das Eluat wird
filtriert, das ELItrat zur Trockne eingeengt und der Eückstand
in Chloroform aufgenommen. Diese Lösung wird mit
wässrigem NaHoPO. gewaschen, über NapSO. getrocknet und
zur Trockne eingeengt. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Äther-Hexan erhalfman (-)-Prostaglandin E. (Ep ^ 110°C). I
Das synthetische Material weist die gleiche Dünnschicht-Chromatographie-Beweglichkeit
(tic mobility) auf wie ein Prostaglandin E. natürlicher Herkunft.
Bei der Durchführung der vorliegenden Erfindung können ver- - ■
schiedene Änderungen und Abwandlungen vorgenommen werden, ohne dass vom Geist und Bereich der Erfindung abgewichen
wird. Insoweit als diese Veränderungen und Abwandlungen in den Umfang der beigefügten Ansprüche fallen, sind sie
als Teil der vorliegenden Erfindung anzusehen..
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Claims (1)
- 3?P a t ent a η " s ρ r ü c h eΊ·/ 5-cycliscll~^-'tny-I-en~ace^a-1· ä.er-3-Hydroxy-2-(3-hydroxy-1-octenyl)-5-oxocyclopentanheptansäure oder eines Niedrigalkylesteis derselben.2. Verbindung gemäss.Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Niedrigalkylester der Methylester ist.3. Verfahren zum Herstellen der freien Säure gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Acetoxy-2_(3-hydroxy-l-octenyl)-5-oxocyclopentanheptan-säureniedrigalkyiester-5-cyclisch-äthylenketal mit einem Alkalimetallhydroxid in einem wässrigen Medrigalkänol behandelt.Verfahren zum Herstellen des Medrigalkylester gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Acetoxy-2-(3-oxo-1-octenyl)-5-oxocyclopentanheptansäure-niedrigalkylester-5-cycliscli-äthylen-ketal mit Natrium-, Kalium- oder Calciumborhydrid behandelt.Verfahren zur Herstellen von 3-2ydroxy-2-(3~hydroxy-1-octenyl)-5-oxocyclopentanheptansäure, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Hydroxy-2-(3-hydroxy-1-octenyl) ^-oxocyclopentanheptansäure-^-cyclisch-äthylen-acetal mit Säure bei einem pH-Wert von etwa 4,5 bis 5,5 behandelt. ·Verfahren nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, dass die Säure wässrige Essigsäure ist.5-Acetoxy-2-(3-oxo-1-octenyl)-5-oxocyclopentanheptannaure-niedrigaikylester-5-cyGlisch-äthylen-acetal.- 38 -tiS852/T96313985 ·8. Das Produkt gemäss Anspruch 7» dadurch, gekennzeichnet, dass der Niedrigalkylester der Methylester ist.9- Verfahren zum Herstellen der Verbindungen gemäss Anspruch 7> dadurch gekennzeichnet, dass man 3~Acetoxy-2-formyl-5-oxocyclopentanheptansäure-niedrigalkylester-5-cyclisch-äthylen-acetal mit Diniedrigalkyl-2-oxoheptylphosphonat in Gegenwart von Natriumhydrid umsetzt.10. 3-Acetoxy-2-fo:rayl-5-oxocyclopentanheptansäure-niedrigalkylester-5-cyclisch-äthylen-acetal«11. Verbindungen gemäss Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass der Niedrigalkylester der Methylester ist.12. Verfahren zum Herstellen der Verbindungen gemäss Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Acetoxy-2~vinyl-5-oxocyclopentanheptansäure-niedrigalkylester-5-cyclisch-äthylen-acetal mit Osmiumtetroxid und Natriumperjodat umsetzt. '13. 3-Acetoxy-2-vinyl-5-oxocyclopentanheptansäure-niedrigalkylester-5-cyclisch-äthylen-acetal.14-. Verbindungen gemäss Anspruch I3, dadurch gekennzeichnet, dass der Niedrigalkylester der Methylester ist.15· Verfahren zum Herstellen von Verbindungen gemäss Anspruch 13? dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Acetoxy-2-(2-carboxyäthyl)-5-oxocyclopentanheptansäure-niedrigalkylester-5-cyclisch-äthylen-acetal mit Bleitetraacetat und Kupferacetat umsetzt und das sich ergebende Gemisch mit Licht einer Wellenlänge von 3OOO bis 35OO S belichtet. .- 39 -109852/196313985 ^r-:16. Verbindungen, der FormelA-in. der H Hiedrigalkyl und E Wasserstoff, Benzyl oder substituiertes Benzyl bedeuten.17· Verbindungen gemäss Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet,1
dass E. EFiedrigalkyl und K Wasserstoff bedeuten.18. Verbindungen nacii Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet,dass R Methyl und R Wasserstoff bedeuten.19· Verfahren zum Herstellen von 3-Acetoxy-2-(2-carboxyäthyl)-5-»oxocyclpentanheptansäure-niedrigalkylester-5-cyclisch-äthylen-acetal, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Acetoxy-2-Z^-(benzyloxycarbonyl)-äthyl7-5-oxo cyclopentanheptansäure-niedrigalkylester-5-cyclischäthyl en-acetal mit Wasserstoff in Gegenwart ..eines Palladium-Katalysators behandelt. :20. Verfahren zum Herstellen von 3-Acetoxy-2-/2-(benzyloxycarbonyl)-äthy1/-5-OXOCyClOpentanheptansäure-niedrigalkylester-5-cyclisch-äthylenacetal, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-AJetyl-2-^2-(benzyloxycarbonyl)-äthyl7-5-oxocyclopentanheptansäure-niedrigalkylester-5-cyclisch-äthylen-acetal mit Peressigsäure, m-Chlorperbenzoesäure oder Trifluorperessigsäure in einem Eeaktiorismedium, das mit einem schwach-basischen, anorganischen Salz gepuffert ist, umsetzt.- 40 -109852/1963im21» 3-Acetyl-2-(2-earboxyäthyl)-5-oxoeyclopentanheptansäureniedrigalkylester-5-cyclisch-äthylen--acetal und die Benzyloxy-^ oder substituierten Benzyloxyester davon,22, Verbindung gemäss Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein cis,trans-3-Acetyl-2-(2-carboxyäthyl)-5-oxocyclop entanheptansäure-niedrigalkyle st er-5-cycli schäthylen-acetai ist. " .23· Verbindung nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein trans, trans-3-Acetyi-2~(2-carboxyäthyl)~5--oxO'· cyclop entanheptansäur e-ni edri galkyl ester- 5-cyc Ii schathylen-aeetal ist.24. Verfahren zum Herstellen einer Mischung der Verbindungen gemäss Anspruch 22 und 23> dadurch gekennzeichnet, dass man cis-3 »4-, 5 ϊ7a-Tetrahydro-7-Jaethyl-2-oxoindanheptansäure>-niedrigalkylester-2-cyclisch-äthylen-acetal mit " Ealiumpermanganat in Gegenwart von Natriumperoodat und Kaliumcarbonat umsetzt.25· Verfahren zum Herstellen von Verbindungen gemäss . Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass man cis,trans-2-Acetyl-2-(2-carboxyäthyl)~5-oxocyclopentanheptansäure-niedrigalkylester-5~cyclisch-äthylen-acetal mit einem Alkalimetall-niedrigalkoxid in Berührung bringt, in welchem der Niedrigalkylrest des Alkoxids der gleiche ist wie in dem Heptansäure-niedrigalkylester.26. Verfahren gemäss Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass der Eeaktant ein Methylester und das Alkoxid iTatriummethoxid ist.27. Cis-3,4,5,7a-Q}etrahydro-7~methyl-2-oxoindanheptan-säur eniedrigalkylester und das 2-cyclisch-Äthylenacetal davon.- 41 109852/196328. Produkt gemäss Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, dass der Hiedrigalkylester der Methylester ist»29» Produkt getaäss Anspruch 27» dadurch gekennzeichnet, dass es der eiS-J1A-^,7s-Tetrahydro-7'-Biethyl-2-oxoindanheptansäure-methylester ist.30. Verfahren zum Herstellen des freien Ketons gemäss Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, dass man cis-6-alkylester mit Methan-sulfonylchlorid, p-Toluolsulfonylchlorid oder p-Nitrophenyl-sulfonylchlorid in . Gegenwart eines tertiären Amins behandelt und das sich ergebende Produkt mit Dimethylsulfoxid umsetzt.31. Verfahren nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, dass der Miedrigalkylester der Methylester ist.32. Gi s~6-Hydroxy-7-m ethyl- 2-oxo- 3-hydrindanhep t ansäur eniedrigalkylester.53* Verfahren zum Herstellen der Verbindungen gemäss Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, dass man 2,4-,5»6,7-7a-Hexahydro-6-hydr oxy- 7-me thy 1- 2-oxo- 3-indenhep tansäure-niedrigalkylester in Gegenv/art eines Palladium-Katalysators hydriert.34, 2,4,5,6,7,7.a-Hexahydro-6-hydroxy-7-methyl-2-oxo- 3-indenheptansäure und Niedrigalkylester derselben,35· Verfahren zum Herstellen der freien Säure gemäss Anspruch 34-, dadurch gekennzeichnet, dass man 4,5»6,7-Setrahydro-6-hydroxy-7-methyl-2-oxo-3-indenheptansäure niedrigalkylester mit methanolischem Kaliumliydroxid behandelt.- 42 -109*52/1963-36. 4,5,6,7-Tetrahydro-6-hydroxy-7Hmethyl-2-oxo-3-iήdenheptansäure-niedrigalkylester und das 2-cyclisch-Äthylenacetal davon.37· Verbindungen gemäss Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, dass der Niedrigalkylester der Methylester ist.t t t38. Verfahren zum Herstellen des 2-cyclisch-Ä'thylenacetals gemäss Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, dass man 2,6-Dioxo-4,5>617-tetrahydro-7-methyl-3-indanheptansäure-niedrigalkylester-2-cyclisch-äthylenacetal mit lithiumtrialkoxyaluminiumhydrid behandelt.39· Verfahren gemäss Anspruch 38> dadurch gekennzeichnet, dass das Reduktionsmittel Lithium-tri-t-butoxyaluminiumhydrid ist.40. 2,6-Dioxo-4,5i6i7-"tetrahydro-7-methyl-3-in<ianheptansäure-niedrigalkylester-2-cyclisch-äthylen-acetal.41. Verfahren zum Herstellen von Verbindungen gemäss Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet, dass man 2,6-Dioxo-4>5 ?6,7-tetrahydro-3-indanheptansäure-niedrigalkylester-2-cyclisch-äthylen-acetal mit Iithiumtriphenylmethyl und Hethyljodid unter aprotischen Reaktionsbedingungen behandelt.42. 2,6-Dioxo-4,5,6,7-tetrahydro-3-indanheptansäureniedrigalkylester-2-cyclisch-äthylen-acetal.43. Verbindungen gemäss Anspruch 42, dadurch gekennzeichnet, dass der Niedrigalkylester der Methylester ist.44. Verfahren zum Herstellen der Verbindungen gemäss Anspruch 42, dadurch g ekennz ei clone t, dass man 6-Methoxy-- 43 109852/196 313985 ■■;■■■■■■ '2-oxo-3-indaIlheptansäure-2-cyclisch-äthylen-acetal unter Birch-Reduktionsbedingungen mit Lithium-Ammoniak, Natrium-Ammoniak oder Lithium-Methylamin behandelt, das sich ergebende Produkt mit einem Diazoniedrigalkan unter Bildung des entsprechenden Niedrigalkylesters umsetzt und den letzteren Stoff mit wässriger Essigsäure behandelt.■ - ' ·4-5. 6-Methoxy-2-oxo-3-indanheptansäure-niedrigalkylester und das 2-cyclisch-Äthylenacetal davon.46. Verbindungen gemäs's Anspruch 45, dadurch gekennzeichnet, dass der-.Medrigalkylester der iiethylester ist.47. G-Methoj^y-J-indenheptansäure-niedrigalkylester.48. Verfahren zum Herstellen der Verbindungen geiaäss * Anspruch 47, dadurch gekennzeichnet, dass man (6-Hethoxy-$-indanyl)-triphenylphosphoniumbromid undein liiedrigalkyl-6-formylhexanoat unter Wittig-Bedingungen miteinander umsetzt und den so gebildeten 6-Ilethoxy- Δ -indanheptansäure-niedrigalkylester mit einer starken Säure behandelt.109852/1963
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Cited By (1)
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