DE2328131A1 - Neues verfahren zur herstellung von prostaglandin-f tief 2alpha und seinen analogen - Google Patents
Neues verfahren zur herstellung von prostaglandin-f tief 2alpha und seinen analogenInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
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Description
SCHERINGAG
Berlin, den 28. Mai 1973
Heues Verfahren zur Herstellung
von Prostaglandin-Fojx 1111CL seinen Analogen
Die Erfindung "betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von
Prostaglandin 3?2α xal^- se^neii Analogen.
Nach einer "bekannten Synthese (E. J. Corey et al.,,- J.Am.Chem.Soc.
Band 93 (1971), Seite 1491) wird das Lacton der Formel
f " OH
Q-CO- ^g^>
Q-CO- ^g^>
in mehreren Stufen in Prostaglandin ί\-><χ umgewandelt.
Die "bekannte Synthese kann durch das folgende Reaktionsschema
verdeutlicht werden:
409881/1052
SCHERING AG
ΌΗ
II
OiEHP
OiEBP
ΟΊΉΡ
ΌΤΗΡ
TSf
III
. e
ΌΟΗ
"OSHP OTHP
ίΕΗΡ =
409881/1052 COOH
" SCHERINGAG
—. -ζ _ Patentabteilung
Nach. Verseifung (a) des Lactons der Formel I wird mit' ·
Dihydropyran in Gegenwart von p-Toluolsulf onsäure (b) der
Bis-Tetrahydropyranyläther (III) hergestellt. Die Reduktion
des Lactone (III) mit Diisobutylaluminiumhydrid (c) ergibt das Lactol der Formel IV- Mt dem Wittig-Reagens aus 4-Carboxybutyltripnenylphosphoniumbromid
und Methansulfinylmethylnatrium (d) wird das Zwischenprodukt der Formel V erhalten, aus dem durch
Hydrolyse (e) der Tetrahydropyranylgruppen WFg, (^1) entsteht.
Die vorstehend beschriebene Synthese umfaßt 5 Stufen, wobei
Zwischenprodukte durchlaufen werden, die säureempfindlich und daher schwierig zu handhaben sind.
Es ist die Aufgabe der Erfindung, ein vereinfachtes Verfahren zur Herstellung des physiologisch, wertvollen Prostaglandins Fo
und seiner Analogen bereitzustellen. Bei der Bearbeitung der Synthese wurde nun gefunden, daß es möglich ist, drei Stufen
der 5-stufigen bekannten Synthese einzusparen. Das neue Verfahren ist für die Herstellung von Prostaglandin
und seiner Analogen geeignet.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird ein Lacton der allgemeinen
Formel A mit überschüssigem Diisobutylaluminiumhydrid
oder lithium-tri-tert.-butoxy-aluminiumhydrid bei Temperaturen
zwischen -100°C und O0C, vorzugsweise bei -800C bis -400C, in "
409881/10 52
_4_ SCHERINGAG
einem aprotischen Lösungsmittel, wie Toluol, Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Glyme, behandelt. Bei dieser Behandlung wird
nicht nur die Lactongruppe reduziert, sondern es wird auch die Estergruppe quantitativ gespalten unter Ausbildung eines Triols
der allgemeinen Formel B.
Das Triol kann in üblicher Weise mit einem Wittig-Eeagens in
Prostaglandin F2a oder ein-Analoges des Prostaglandins
überführt werden.
Das Wittig-Eeagens kann durch die folgende Formel gekennzeichnet
werden:
Ph^P=CH-X-COOH ,
wobei Ph eine Phenylgruppe bedeutet und X für den Rest der oberen Seitenkette im Prostaglandin F2a oder einem Analogen, des
Prostaglandins F2q, steht.
Typische Eeste X sind zum Beispiel
-(CH2) - , wobei η eine ganze Zahl von 1-5 bedeutet,
-CH2-O-CH2-, '
CH,
—CHp-C—CHp- ,
—CHp-C—CHp- ,
CH2-C-CH2- usw.
CH
CH
. _ - 5 409881/1052
SCHERINGAG
: "~ 5 ~" ■ Patentabteilung
Das Wittig-Reagens kann während der Reaktion aus Carboxy-X-triphenylphosphoniumbromid
in einem aprotonischen Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid, mit einer wasserfreien
Base freigesetzt werden· Als wasserfreie Basen kommen beispielsweise
Natriumhydrid, Kalium-tert.-butylat und Butyl-lithium
infrage. Die Umsetzung wird bei Temperaturen von 00C bis 1000C,
vorzugsweise bei 30 C bis 80 C, durchgeführt.
Die erfindungsgemäßen Umsetzungen seien anhand des folgenden
Reaktionsschemas veranschaulicht:
ΌΟΗ
OH
E-,
409881 / 1052
~" ."~ Patentabteilung
SCHERING AG
abteilung
In der Formel A bedeutet Ac den Acylrest einer aliphatischen
oder aromatischen Carbonsäure. Beispiele für Reste aliphatischer Garbonsäuren sind der Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Valeryl-,
Hexanoyl- und Hep tanoylr e st. Es sind aber auch Acylreste
langkettiger, verzweigter und durch Halogen, Amino oder Hydroxy substituierter aliphatischer Carbonsäuren möglich. Als Reste
aromatischer Carbonsäuren seien der Benzoyl-, p-Toluyl-, p-Mtrobenzoyl-,
p-Phenylbenzoylrest usw. erwähnt.
Die Reste R-^ und ^ sind verschieden und bedeuten ein Wasserstoff
atom, eine Methyl- oder eine Hydroxygruppe, wobei einer der
Reste R1 oder R2 eine Hydroxygruppe darstellen muß.
Der Substituent R-, steht für den Rest der unteren Seitenkette
des Prostaglandins Ppa oder eines Analogen des Prostaglandins ^2 «
R^ kann u.a. folgende Bedeutungen einnehmen:
Pentyl-,
1-Methylpentyl-,
1,1-Dimethylpentyl-,
Heptyi-, ·
n-Propoxymethyl-,
n-Pentyloxymethyl-,
Phenoxymethyl- .
-7t
409881/1052
SCHERINGAG
- Patentabteilung
Pur R^ können auch beliebige andere organische Reste stehen, die
gegen das Reduktionsmittel Misobutylaluminiumhydrid öder
Lithium-tri-tert.-butoxy-aluminiumhydrid beständig sind.
Me Erfindung betrifft demnach ein Verfahren zur Herstellung von Prostaglandin Έ^α "und seinen Analogen der allgemeinen Formel C
OH
I-,
COOH
worin R-^ und Έ.^ verschieden sind und ein Wasser stoff atom, eine
Methyl- oder eine Hydroxygruppe bedeuten, wobei einer der Reste R1 oder R2 eine Hydroxygruppe darstellen muß, und R, und X für
die Reste der Seitenketten des Prostaglandins Fpa oder eines
Analogen des Prostaglandins I^« stehen, dadurch gekennzeichnet,
daß man ein lacton der allgemeinen Formel A
T)Ac
Rl
4098817 1052
SCHERING AG
worin Ac einen aliphatischen oder aromatischen Acylrest "bedeutet,
und E1, Ep und E, die in Formel C angegebene Bedeutung haben,
mit überschüssigem Diisobutylaluminiumhydrid oder Lithium-tritert.-butoxy-aluminiumhydrid
behandelt und das erhaltene Ketol der allgemeinen Formel B
OH
worin E-p E2 und E, die in Formel C angegebene Bedeutung haben,
mit dem wittig-Eeagens der allgemeinen Formel
Ph-JP=CH-X-COOH umsetzt,
wobei Ph eine Phenylgruppe bedeutet und X die in'Formel C angegebene
Bedeutung hat.
409 881/1052
SCHERINGAG
~~ J ~~
Patentabteilung
a) Zu einer Lösung von 120 mg 2--/3α-Biphenyl--carbonyloxy-5α-Iiydro3q7--2ß-(3a-nydroxy-"trans-l-octen-l-yl)-eyclopent-la-yl7r
essigsäure-γ—lacton in 5 111I trockenem Toluol wurde unter einer
Stickstof f atmosphäre bei -60°C 1 ml einer 20%igen Lösung von
Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol gegeben. Nach 30.Minuten
• wurde die Reaktion durch tropfenweise Zugabe von 0,5 ml
Isopropylalkohol beendet. Nach Zusatz von 5 ml Wasser bei
O0C wurde die Mischung 15 Minuten gerührt und anschließend
3 x mit je 20 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten
Extrakte wurden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels
unter vermindertem Druck wurden ca. 120 mg 2/Boc,5ct-Dihydroxy-2ß-(3a-hydroxy-trans-l-octen-l-yl)~cyclopent-laTyi7-
acetaldehyd-y-halbacetal im Gemisch mit p-Phenylbenzylalkohol
erhalten. - '
b) Zu einer Losung von 1,04 g 4-Carboxybutyl-triphenylßhosphoniumbromid
in 3 ml absolutem Dimethylsulfoxid wurden 4,25 ml einer
Lösung von Methansulfinylmethylnatrium in Dimethylsulfoxid
(aus 106 mg Natriumhydrid und 4,25 ml Dimethylsulfoxid bei
700C) gegeben.
' Zu dieser Lösung wurde langsam eine Lösung von 120 mg 2^3α,^>α-Dihydroxy-2ß-(3a-hydroxy-trans-l-octen-l-yl)-cyclopent-.la-yl/-
acetaldehyd-y-halacetal im Gemisch mit p-Phenylbenzylalkohol
in 2 ml Dimethylsulfoxid getropft, und die Mischung wurde 2 Stunden bei 500C gerührt.
- 10 -
409881/1052
_10. SCHERINGAG
Das Beaktionsgemisch wurde auf 10 ml Eiswasser gegossen,
5 χ mit Äther extrahiert und der Extrakt verworfen. Die
wäßrige Phase wurde mit einer 10%igen Zitronensäurelösung
auf pH 4 angesäuert und 4- χ mit einem Gemisch aus Äther und
Hexan (1 : 1) extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen,· über Magnesiumsulfat getrocknet und unter
vermindertem Druck eingedampft. Der Bückst and wurde an 10 g Kieselgel mit Chloroform /Methanol (5 * 1) chromatographiert.
Man erhielt 60 mg reines Prostaglandin I1Oa*
Ausbeut: 63 %.
Gemäß obigem Beispiel können zum Beispiel folgende Prostaglandinanaloge
hergestellt werden:
16-Methyl-pro s taglandin-I^ .
16,16-Dimethyl-prο st aglandin-F^«.
(15S)-15-Methyl-prostaglandin-F2a.
(15E)-15-Methyl-prostaglandin-I12a.
20-Äthyl-prostaglandin-i>2a ·
16,16-Dimethyl-prο st aglandin-F^«.
(15S)-15-Methyl-prostaglandin-F2a.
(15E)-15-Methyl-prostaglandin-I12a.
20-Äthyl-prostaglandin-i>2a ·
17-0xa-prostaglandin-i2a·
17-0xa-20-äthyl-prostaglandin-F2a.
17-0xa-20-äthyl-prostaglandin-F2a.
16-Phenoxy-17,18,19,20-tetra-nor-prostaglandin-]?2a;.
- 11 -
409881 / 1052
Claims (1)
- PatentanspruchVerfahren zur Herstellung von Prostaglandin Ε\ρα und seinen Analogen der allgemeinen Formel CCOOHOH E1worin E, und B^ verschieden sind und ein Wasser st off atom, eine Methyl- oder eine Hydroxygruppe "bedeuten, wobei einer der Eeste E-, oder E2 eine Hydroxygruppe darstellen muß, und E, und X für die Eeste der Seitenketten des Prostaglandins Fgß oder eines Analogen des Prostaglandins Fpa stehen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Lacton der allgemeinen Formel AOAc- 12 -40988 1/10 52SCHERING AGPatentabteilungworin Ac einen aliphatischen oder aormatischen Acylrest bedeutet, und E1, Ep 1^ -^x ^.ie i-n formel C angegebene Bedeutung haben, mit überschüssigem Diisobutylaluminiumhydrid oder Lithium-tritert.-butoxy-aluminiumhydrid behandelt und das erhaltene Lactol der allgemeinen Formel BOHworin E-, , Eo und E, die in Formel G angegebene Bedeutung haben, mit dem Wittig-Eeagens der allgemeinen FormelPh2P=CH-X-GOOH umsetzt .wobei Ph eine Phenylgruppe bedeutet und X die in Formel C angegebene Bedeutung hat.409881/1052
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