DE2508281C3 - Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven, substituierten Hydroxycyclopentanessigsäure- γ -lactons - Google Patents

Description

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worin R eine Acetyl- und R¹ eine Hydroxymethylgnippe darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß man a) 1-2-Acetoxybernsteinsäuredichlorid mit ungefähr der Hutfachen molaren Menge eines Malcnsäsrccsicrsaizcs der allgemeinen Formel

COO

CH \

COOR²

[XL

worin R² eine niedere Alkylgruppe bedeutet und X ein einwertiges Magnesiumkation der Gruppe MgBr⁺ oder MgCI⁺ oder Mg]⁺ darstellt, 5 bis 24 Stunden bei -30 bis +30°C zu einem 3,6-Dioxo-4-acetoxyoctandicarbonsäureester umsetzt, b) diesen bster durch Behandlung mit einer wäßrigen

30 gepufferten Lösung mit einem pH-Wert von ungefähr 5 bis 11 für die Dauer von 0,5 bis 2,5 Stunden zu einem 2-Carbo(niederalkyloxy)-3-oxo-5-acetoxy-l-cyclopentenessigsäureester cyclisiert, c) die erhaltene Cyclopentenverbindung durch katalytische Hydrierung mittels Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetalls oder Edelmetalloxids als Hydrierkatalysator in einem inerten organischen Lösungsmittel bei einem Druck zwischen Normaldruck und 5 at zum entsprechenden Cyclopentan hydriert, d) dann die Ketogruppe der erhaltenen Cyclopentanverbindung unter Verwendung von Natriumborhydrid in einer wäßrigen gepufferten Lösung bei einem pH-Wert von 3 bis 9 zur Hydroxygruppe hydriert, e) den erhaltenen 2-Carbo(niederalkyloxy)-3-hydroxy-5-acetoxy-l-cyclopentanessigsäureester durch alkalische Hydrolyse bei einer Temperatur von etwa 0 bis 30⁰C und anschließende Acylierung der Hydroxygruppe unter Anwendung von Acetylchlorid zu dem entsprechenden Lacton der vorstehenden Formel L worin R¹ eine Carboxylgruppe und R einen Acetylrest darstellt, cyclisiert, f) die Carboxylgruppe des erhaltenen y-Lactons entweder mit einem niederen Chlorameisensäurealkylester in eine gemischte Anhydridgruppe überführt oder durch Umsetzung mit Thionylchlorid in die Säurechloridgruppe überführt und anschließend das Anhydrid oder Säurechlorid mit einem Oberschuß an Natriumborhydrid zum entsprechenden 3-Acetoxy-2-hydroxymethyl-S-hydroxycyclopentanessigsäure-y-Iacton reduziert

Die Erfindung betrifft das im Patentanspruch angegebene Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven.substituiertenHydroxycyclopentanessigsäure-ylactons.

Diese Verbindung wird für die Herstellung von Prostaglandinen verwendet.

Obwohl die Prostaglandine in verschiedenen Zellgeweben in natürlicher Weise vorkommen, sind in der Literatur viele Versuche zu einer Synthese solcher Stoffe beschrieben, weil die Konzentration in den so Geweben sehr niedrig ist.

Eine der einfachsten chemischen Totalsynthesen der Prostaglandine wurde von E. J. Corey und Mitarbeitern im J. Am. Chem. Soc, Bd. 91 (1969), S. 5675, beschrieben. Dieser Weg erforderte die Synthese geeigneter ss Vorstufen, die Derivate des Lactons von 2· Hydroxy-I-cyclopentanessigsäure waren. Der von E. ). Corey und Mitarbeitern in J. Am. Chem. Soc, Bd. 92 (1970), S. 397, berichtete Syntheseweg für optisch aktive Prostaglandine als die natürlich vorkommenden Formen erforderte m> die Aufspaltung einer als Zwischenprodukt erhaltenen ( + )-Cyclopentanhydroxysäure durch ( + )-Ephedrinsalze, um das (-)-Isomere zu erhalten. Dieses letztere wurde dann in das Lacton überführt. Das Lacton ist die Schlüsselverbindung für eine sterisch kontrollierte Synthese der Prostaglandine in den Reihen F und E, d. h. derjenigen mit Sauerstoff-Funktionen in den Stellungen 9 und II. Die Prostaglandine E können nach in der Literatur bekannten Methoden in Prostaglandine A überführt werden.

Im ). Am. Chem. Soc, Bd 93 (1971), Seiten 1489 bis 1493, wurde von Corcy und Mitarbeitern ein weiterer Syntheseweg zur Herstellung von Prostaglandinen über bicyclische Lactone beschrieben, der teilweise in der Zeitschrift »Chemie in unserer Zeit«, 7. Jahrgang (1973), Nr. 2, Seiten 43 bis 47, referiert wurde. Nach diesem bekannten Verfahren wurde zunächst aus Cyclopentadienyl-thalüum, das seinerseits aus Cyclopentadien mit Thalliumhydroxid oder Thalliumsalzen erhalten werden mußte und wie alle Thalliumverbindungen sehr stark toxisch war, in drei Stufen ein bicyclisches Keton hergestellt, wobei in einer dieser Stufen als weitere gefährliche Substanz 2-Chloracrylnitril eingesetzt wurde. Darüber hinaus war in diesem bekannten Verfahren wie bei anderen bekannten Arbeitsweisen eine Racemattrennung erforderlich, die sich aber beim erfindungsgemäßen Verfahren erübrigt. Insgesamt besteht das bekannte Verfahren aus 9 Stufen, ausgehend von Cyclopentadien, um den entsprechenden vergleichbaren Acyclischen Lactonalkohol in der gewünschten enantiomeren Form zu erhalten. Für diese 9 Stufen wurde eine Gesamtausbeute von IO bis 15% erreicht. Demgegenüber beträgt die Gesamtausbeute bei dem erfindungsgemäßen Verfahren einschließlich der Herstellung des als Ausgangsmaterial zu verwendenden 2-Acetoxybernsteinsäuredichlorids etwa 20%.

Das erfindungsgemäße Verfahren stellt einen neuen Syntheseweg für die Herstellung eines optisch aktiven substituierten Hydroxycyclopentanessigsäurelactons der Formel

RO

worin R eine Acetyl- und R¹ eine Hydroxymethylgruppe bedeuten, dar. In der Formel erstrecken sich Bindungen mit α-Konfiguration hinter die Papierebene und werden durch gebrochene Linie dargestellt während die Bindung mit ^-Konfiguration aus der Papierebene herausragt und durch eine sich verdickende Linie dargestellt ist.

Das erSndüngsgeniäBe Verfahren erfordert keine

Aufspaltung des racemischen Gemisches für die Herstellung des optisch aktiven Lactons. Es ermöglicht die Benutzung des entsprechenden optischen aktiven Ausgangsmaterials, dessen chirale Zentren überra schenderweise die Stereochemie aller folgenden Reak tionsschritte kontrollieren. Somit erhält man die vorher bestimmbare Verbindung der vorstehenden Formel I. Die durchzuführenden Reaktionen sind dem Fachmann an sich bekannt

ίο Als Ausgangsmaterial wird ein optisch aktives Anhydrid eines l-Maleinsäurederivates, in dem die Hydroxylgruppe durch Acetylierung geschützt ist verwendet Hieraus erhält man das für das erfindungsgemäße Verfahren als Ausgangsmaterial notwendige l-Ac-etoxybernsteinsäuredichlorid nach bekannten Verfahren.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch das folgende Reaktionsschema veranschaulicht in dem noch die Stufe A der Herstellung des Ausgangsmaterials (III) aus der 1-Maleinsäureanhydridverbindung II mit angegeben ist

H₃CCOO

H₃CCOQ, COCl

Voci

III

CH \

COO

COOR²

H₃CCOQ,.

COOR²

COOR²

CH₂-COOR² H₃CCOQ.

CH₂-COOR-

H₃CCOQ, CH₂-COOR²

HO" ^COOR² VII

ΓΟΟΗ

VIII

v "¹T I

A A

O ° OR

IX

In den einzelnen Stufen wird wie folgt gearbeitet: Stufe A (Herstellung des Ausgangsmaterials)

Die optisch aktive Verbindung der Formel II kann nach dun in der Literatur für die Herstellung des Anhydrids des 1-Isomeren der O-Acetylmaleinsäure beschriebenen Methoden erhalten werden (vgl. Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4. Aufl., Hauptwerk Band 18 [19341 Seite 81 und B. Jones, J. Chem. Soc. 136,1933, Seite 788).

Für die Herstellung der Ausgangsverbindung III werden als bevorzugte Acylierungsmittel Essigsäurcan hydrid, Acetylchlorid und Benzoylchlorid verwendet. Die Umwandlung des Anhydrids II in das Säurechlorid IN erfolgt in der Weise, daß man zu dem geschützten Anhydrid der !-Maleinsäure einen Überschuß von 1,1-Dichlormethyl-methyläther und wasserfreies ZnCl₂ gibt und das Gemisch ungefähr 2 bis 6 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die erhaltene Verbindung III kann durch Destillation gereinigt werden.

Stufe B

Das 1-2-Acetooxybernsteinsäuredichlorid wird mit ungefähr der 5fachen molaren Menge eines Malonsäureestersalzes der im Patentanspruch angegebenen

Formel behandelt. Die Reaktionstemperatur liegt /wischen -30 und + 30"C und die Reaktionszeit zwischen 5 und 24 Stunden. Als Lösungsmittel verwendet man vorzugsweise ein wasserfreies inertes organisches Lösungsmittel, wie beispielsweise einen niederen Alkyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran (THF), THF ist das bevomigte Lösungsmittel. Das Reaktionsprodukt IV erhält man durch Entfernung des Lösungsmittels unter Hochvakuum.

Stufe C

Die Cyclisierung des in der Stufe B erhaltenen Diketons IV erfolgt in der Weise, daß man das Diketon 0,5 bis 2,5 Stunden in einer gepufferten Lösung mit einem pH-Wert zwischen ungefähr 5 und ungefähr 11, vorzugsweise zwischen 6 und 9, rührt. Die gepufferte Lösung wird beispielsweise durch Zugabe von Triäthanolamin z;: wäßriger HCI hergestellt Ein Alkalimetalloder Erdalkalimetallcarbonat, -bicarbonat, -citrat oder -phosphat kann für diesen Zweck ebenfalls verwendet werden. Vorzugsweise kann Calcium- oder Magnesiumcarbonat verwendet werden sowie auch im Handei erhältliche Sorten, z.B. oxidhaltige Carbonate, wie Magnesiumcarbonat mit 40% Magnesiumoxid. Ein Überschuß, der ungelöstes Magnesiumcarbonat enthält, wird bevorzugt Der Ringschluß führt zu der entsprechenden Cyclopentenonverbindung, in der die Acetoxygruppe eine «-Konfiguration aufweist

Stufe D

Die Hydrierung der Doppelbindung des Cyclopentenone V wirft stereochemische Probleme auf, weil das erwünschte Cyclopentanon VI die beiden Substituenten, die die Vorläufer der Seitenkette der Prostaglandine sind, in der gewünschte Konfiguration aufweisen muß. So müssen die optisch aktiven Verbindungen der Formel I die Zwischenprodukte für die Synthese der natürlich vorkommenden Prostaglandine darstellen, den Substituenten R¹ in der 0-Stellung und die Acetoxygruppe in der «-Stellung aufweisen.

Es ist von wesentlicher Bedeutung und überraschend, daß die ursprüngliche Stellung der Acetoxygruppe die Konfiguration des hydrierten Produktes bestimmt Wenn diese Gruppe eines «-Stellung aufweist, nehmen die erhaltenen Produkte im Hinblick auf die beiden angrenzenden chiralen Zentren die richtige Konfiguration an, so daß die folgenden Stufen zu dem gewünschten Lacton I führen. Die Reduktion wird mittels Wasserstoffgas in Gegenwart eines Edelmetalls oder eines Edelmetalloxids als Hydrierkatalysator durchgeführt Beispielsweise erzielt man ausgezeichnete Ergebnisse mit einem Katalysator aus Palladium auf Bariumsulfat oder Holzkohle sowie Platinoxid vergiftet mit eijjer Spur Pyridin oder Rhodium. Die Hydrierung wird in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem aromatischen Lösungsmittel, wie Benzol, bei einem Druck zwischen Normaldruck und 5 at durchgeführt.

Stufe E

Diese Stufe der Reduktion der Ketogruppe der Cyclopentanverbindung VI zur Hydroxylgruppe besitzt insofern Bedeutung als diese Hydroxylgruppe als Vorstufe für die Synthese der natürlich vorkommenden Prostaglandine in der «-Stellung stehen muß.

Es wurde gefunden, daß die Verwendung von Natriumborhydrid in Pufferlösung bei einem pH-Wert von 3 bis 9, vorzugsweise 4 bis 7,5, besonders gut für die stereo-selektive Reduktion der Ketogruppe geeignet ist. Vorzugsweise wird die Pufferlösung unter Verwendung eines Alkalimetallphosphats, -citrats oder -monophthalats hergestellt.

Aus der Verbindung VI wird damit die entsprechende Hydroxylverbindui^:,· mit der erwünschten Konfigurationerhalten.

Stufe F

Die alkalische Hydrolyse der Verbindung VII und die darauffolgende Acylierung ergibt das Lacton VIII der

ί Hydroxycyclopentanessigsäure. Die alkalische Hydrolyse kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden. Alkalimetallcarbonate und Alkalimetallhydroxide in niederen Alkanolen oder in Gemischen von Wasser und mit Wasser mischbaren organischen

ίο Lösungsmitteln sind zur Durchführung geeignet

Die Hydrolysereaktion wird zwischen ungefähr 0⁰C und ungefähr 30'⁵C durchgeführt Die Acylierung der Hydroxylgruppe mit gleichzeitiger Lactonisierung kann direkt mit dem rohen Reaktionsprodukt vorgenommen werden. Als Acylierungsmittel wird Acetylchlorid verwendet.

Stufe G

Die Reduktion der Carboxylgruppe der Verbindung

VIII erfordert die Verwendung eines Mittels, das die anderen Carbonylgruppen des Moteküls nicht angreift Daher wird die Carboxylgruppe entweder zunächst durch Reaktion mit einem niederen Alkylester der Chlorameisensäure in eine gemischte Anhyilridgruppe übergeführt oder durch Reaktion mit Thionylchlorid in eine Säurechloridgruppe umgewandelt Die Säurechloridgruppe oder gemischte Anhydridgruppe wird dann mit einem Oberschuß von Natriumborhydrid reduziert Das als Ausgangsmaterial zu verwendende 1-Acet oxybernsteinsäuredichlorid (Verbindung III) ist wie folgt hergestellt worden:

Es wurden 26 g !-Maleinsäure (0,19 Mol) nach in der Literatur bekannten Verfahren durch Erhitzen am Rückfluß in 30 ml Acetylchlorid in 1-2-Acetoxybern steinsäureanhydrid überführt Die durch diese Reaktion erhaltene Anhydridlösung wurde abgekühlt und mit einem Oberschuß von 70 g !,1-Dichlormethyl-methyläther (0,57 Mol) und 500 mg wasserfreiem ZnCU versetzt Nach 4stündigem Erhitzen am Rückfluß wurde die Lösung abgekühlt Dann wurden 500 ml Benzol zugegeben, und die Lösung wurde nach dem Dekantieren filtriert und im Vakuum eingedampft Als Rückstand erhielt man 1-2-Acetoxybernsteinsäuredichlorid. Durch Destillation wurde die reine Verbindung vom Kp.0.05 75-78°C [a]?:10° (1% in CHCI₃) erhalten. Die Ausbeute betrug ungefähr 80%.

Beispiel

a) Herstellung der Verbindung IV, 1 -3,6-Dioxy-

4-acetoxyoctandicarbonsäuredimethyl ester

(Stufe B)

63,6 g 1-2-Acetoxybernsteinsäuredichlorid (0,3 Mol) wurden zu einer Lösung eines Malonsäureestersalzes hinzugegeben, die dadurch erhalten worden ist, daß man eine kräftig gerührte Suspension von 72 g Magnesium (3,0 Mol) in 1000 ml Tetrahydrofuran (THF) (frisch über Lithiumaluminiumhydrid destilliert) so schnell mit 350 g Äthylbromid (3,2 Mol) versetzte, daß eine Temperatur von 30 bis 35° C aufrechterhalten wurde. Sofern nach Beendigung der Zugabe nichtumgesetztes Magnesium vorhanden war, wurden 10 g Äthylt>romid zugegeben und das Reaktionsgemisch 1 Stunde lang am Rückfluß erhitzt Dann wurde das Kühlerwasser abgestellt und ein Stickstoffsuom über das Reaktionsgemisch geleitet, um überschüssiges Äthylbromid zu entfernen. Die Lösung wurde dann in einem Eis-Acetonbad auf -20⁰C abEekühlt. Danach wurden 2500 ml THF zugegeben.

Unter Aufrechterhaltung einer Temperatur unter -10⁰C wurden 177 g saurer Malonsäuremethylester (1,5 Mol) in 500 ml THF zugegeben. Nach Beendigung der Zugaben wurden die Lösung 2 Stunden am Rückfluß erhitzt und dann auf 25°C abgekühlt. Nach Zugabe des l-2-Acetoxybernsteinsäuredichlorids wurde die Lösung über Nacht gerührt und dann in 1800 ml 1 η Salzsäure gegossen. Die THF-Schicht wurde so lange mit jeweils 500 ml I m Phosphatpuffer (pH-Wert 63) gewaschen, bis der pH-Wert des Puffers unverändert blieb. Nach Trocknen der organischen Schicht über Magnesiumsulfat und Eindampfen erhielt man 70 g des rohen

1-3,6-Dioxy-4-acetoxy-octandicarbonsäuredimethylester, der ein öliges instabiles Produkt darstellt, das die folgenden NMR-Absorptionsmaxima (ausgedrückt in (5-Einheiten) in CDCI aufweist: ό 2,10 (s, 3H); <5 3,1 - 3,9 (m, 6H); ό 3,69 (s, 6H); δ 5,46 (t, 1 H). Dieses instabile

Produkt iVüi\iC aüvaiu 5i5 fTiCgliCll 'rf'CilCT

b) Herstellung der Verbindung V, 2-Carbomethoxy-

3-oxo-5-acetoxy-1 -cyclopentenessigsäuremethylester

(Stufe C)

Eine Lösung von 70 g des nach a) erhaltenen Dimethylesters der l-S.ö-Dioxo^-acetoxy-octandicarbonsäure (IV) in 500 ml Äther wurde zu einer kräftig gerührten Suspension von 30 g MgCOj (Handelsprodukt, das 40% MgO enthält) in 1000 ml Wasser gegeben. Nahezu sofort betrug der pH-Wert der Lösung 6,0 bis 6,5 und blieb in diesem Bereich während der gesamten Reaktion. Nach 30 Minuten wurde das Reaktionsgemisch filtriert und die Ätherschicht von der wäßrigen Schicht abgetrennt. Die Ätherschicht wurde mit 10Ci ml 1 m Phosphatpuffer (pH 7) gewaschen. Die vereinigten wäßrigen Schichten wurden mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, mit Kochsalz gesättigt und dreimal mit jeweils 500 ml Äthylacetat extrahiert Nach dem Trocknen des Äthylacetatextraktes über Magnesiumsulfat und Abdampfen des Athylacetats erhielt man 55 g eines Öls. das schnell kristallisierte. Durch Umkristallisation aus Tetrachlorkohlenstoff erhielt man 41 g

2-CaΓbomethoxy-3-oxo-5-acetoxv-cvcloDentenessilrsäuremethylester (50%ige Ausbeute, bezogen auf Ι-2-Acetoxybernsteinsäuredichlorid) in Form weißer Kristalle vom F. 99 bis 100⁰C und [ac]',: - 10,7 (CHCl₃. C= 2,15%).

c) Herstellung der Verbindung VI, 2-Carbomethoxy-

3-oxo-5-acetoxy-1 -cyclopentanessigsäuremethylester

(Stufe D)

9^ g des nach b) erhaltenen Cyclopentenessigsäuremethylesters V wurden in 180 ml Benzol gelöst Die Lösung wurde bei Zimmertemperatur und atmosphärischem Druck in Gegenwart von 0,5 g Palladium-auf- Bariumsulfat als Katalysator hydriert Als die theoretische Mengt an Wasserstoff adsorbiert war, wurde der Katalysator abfiltriert und die Lösung im Vakuum zur Trockne eingedampft Man erhielt 9 g (95%) des Methylesters der 2-CaΓbomethoxy-3-oxo-5-acetoxy-lcyclopentanessigsäure der Formel VI. Die Verbindung war ein ziemlich instabiler Feststoff, der bei 54° C schmolz;[«<]?: 173(1,0

Gewichtsanalyse in %

Berechnet: C 5234 H 5,72

gefunden: C 53,14 H 551.

Die IR-, NMR- und Massenspektren stimmten mit der angenommenen Struktur überein.

d) Herstellung der Verbindung VII, 2-Carbomethoxy-3-hydroxy-5-acetoxy-1 -cyclopentanessigsäure-

methylcstcr (Stufe E)

8,6 g des nach c) erhaltenen Methylesters Vl wurder in 50 ml Methanol gelöst und zu 500 ml eines auf einer pH-Wert von 5,3 eingestellten Phosphatpuffers gege ben. Dann wurden bei 5°C 20 ml einer wäßrigen Lösung mit einem überschüssigen Gehalt von 1,25 g Natriumborhydrid zugegeben. Nach 2stündiger Reaktionsdauer bei Zimmertemperatur w rde das Reaktionsgemisch mit 200 ml Wasser versetzt und dann mehrmals mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte (600 ml) wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Man erhielt

8.4 g (98%) rohen 2-Carbomethoxy-3-hydΓoxy-5-acetoxy-1-cyclopentanessigsäuremethylester. Bei der gas-CliiüiiiaiügiäpiiisCneit Prüfung /.eigie dieses Frodukl eine 80%ige Reinheit. Das Rohprodukt hatte alle Substituenten in der gewünschten Orientierung. Die Verbindung ließ sich nicht ohne Zersetzung destillieren Die wesentlichen Absorptionspeaks im NMR-Spektrum in CDCh treten bei folgenden Frequenzen, ausgedrückt in ό-Einheiten, auf:

2.05 (3H, Singlett), 3,65 (3H, Single»),

3,72 (3F>. Single«),430 bis 4,70 (IH, Multiple«),
5,18 bis 5,43 (IH, Multiplen).

Das IR-Spektrum (rein) zeigte charakteristische Banden bei den folgenden Frequenzen:

3450,2920,1730, 1725, 1710,1435, 1370, 1270, 1240, 1200, 1160, 1040,1020,950,890 cm -'.

Gewichtsanalyse in %

Berechnet: C 5235 H 6,60
gefunden: C 52,16 H 639.

e) Herstellung der Verbindung VIII, y-Lacton der
3-Acetoxy-2-carboxy-5-hydroxycyclopentanessigsäi
(Stufe F)

95 mg des nach d) erhaltenen 2-Carbomethoxy-3-hydroxy-S-acetoxy-cyclopentanessigsäuremethylesters in einem ml Methanol wurden bei 0°C unter einer Stickstoffatmosphäre zu einer Lösung von 180 mg Kaliumhydroxid in 3 ml Methanol gegeben. Nach 4stündigem Stehen bei Zimmertemperatur wurden 1,2 g eines Ionenaustauscherharzes (Amberlite 120C)) zugegeben, und die Mischung wurde 2 Minuten gerührt Nach Abfiltrieren des Feststoffes wurde das Meiiianol abgedampft Zu dem Rückstand wurde 1 ml Acetylchlorid gegeben. Die Mischung ließ man dann 3 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Das überschüssige Acetylchlorid wurde bei 30⁰C abgedampft, und der Rückstand wurde mit Wasser aufgenommen, worauf das y-Lacton der S-Acetoxy^-carboxy-S-hydroxycyclopentanessigsäure aus der !lösung auskristallisierte. Die Ausbeute betrug 54 mg (67%).

Die aus Wasser auskristallisierte Verbindung schmolz bei205°Cbis206°C[a]f: -90,1 (1,1%in PyridinjL

Gewichtsanalyse in % fürCioHi20_e:
Berechnet: C 52,63 H 530
gefunden: C 5230 H 5,40.

t,5 Das NMR-, IR- und Massenspektrum stimmte mit der Lactonstruktur VIII (R=CH₃CO), d.h. einer Verbindung der Formel I, in der R das Acetytrest und R¹ die COOH-Gruppe darstellt überein.

030 218/207

f) Herstellung der Verbindung IX, γ- Lacton der

S-Acetoxy^-hydroxymethyl-S-hydroxycyclopentan-

rssigsäure (Stufe G)

410 mg des in Stufe e) erhaltenen y-Lactons VIII der J-Acetoxy^-carboxy-S-hydroxycyclopentanessigsäure wurden unter Stickstoff in 10 ml Dichlormethan gelöst Zu de; irhaltenen Lösung, die auf -1O⁰C abgekühlt wurde, wurden 200 mg Triäthylamin und dann 216 mg Chlorameisensäureäthylester in 5 ml Dichlormethan gegeben. Nach I stündigem Rühren bei einui Temperatur zwischen - I5°C und - IO°C wurde die Lösung bei -30⁰C zu 150 mg Natriumborhydrid in 30 ml trockenem Äthanol gegeben. Das Gemisch wurde eine Stunde bei einer Temperatur zwischen —30 und — 10"C gerührt und dann in 30 ml Wasser, das 0,005 Mol Mononatriumcitrat enthielt, gegossen. Die wäßrige Lösung wurde mit 20 ml Essigsäureäthylester extrahiert und die organische Schicht wurde nach Waschen mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhielt 376 mg (98%) des y-Lactons der Formel IX, worin R den Acetylrest darstellt ( = Verbindung der Formel I₁ wobei R die Acetylgruppe und R¹ die Hydroxymethylgruppe darstellt) in Form eines öligen Produktes. Aus dem öligen Produkt kristallisierte die reine Verbindung nach Stehenlassen über Nacht im Kühlschrankt bei 4 bis 5⁰C aus.

Die spezifische Drehung, die IR- und NMR-Daten bestätigten, daß dieses Produkt identisch war mit dem von Corey und Mitarbeitern im Journal of the American Chemical Society. Bd. 92, S. 397 (1970) beschriebenen Zwischenprodukt. Die Gesamtausbeute an dem obigen y-Lacton IX ( = I) aus den Stufen a) bis f) betrug 24,5%. Die Verbindung hatte einen Schmelzpunkt von 55" C und[«]?= -48.2(CHCIj₁C= 1.91%).

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven, substituierten Hydroxycyclopentanessigsäure-y-lactons der Formel

   RO

   (I)

   10