JPS5843395B2 - プロスタグランジンチユウカンタイノセイホウ - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はプロスタグランジン中間体の製法に関する。

プロスタグランジンは一群のホルモン性物質であって、
強力な生理作用を有する。

この作用のうちで、分娩促進、抗高血圧および気管支拡
張作用がもつとも広範に研究されているが、その他の重
要な生物的活性も数名の研究者によって明らかにされて
いる。

たとえば、Ｍ、Ｐ、Ｌ、Ｃａｔｏｎ：’Ｐｒｏｇｒｅｓ
ｓ ｉｎ Ｍｅｄｉ−ｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍ−ｉｓ
ｔｒｙ〃６巻、２部、３１７頁（Ｇ、Ｅｌｌｉｓａｎｄ
Ｇ、Ｂ 、Ｗｅｓｔ 編、Ｂｕｔｔｅｒｗｏｒｔｈ
＆Ｃｏ 、 ＊Ｌｏｎｄｏｎ １９７１ ）の綜説に
詳述されている０ プロスタグランジンは、ブロスタン酸すなわち下記の構
造を有する置換シクロペンタン化合物の光学活性誘導体
である。

この化合物は数多くの組織中に存在するが、その粗生濃
度はきわめて低く、その化学的合成の試みが多く文献に
報告されて０するＯ プロスタグランジンの化学的全合成の最も便利なアプロ
ーチのひとつは、Ｅ、Ｊ、Ｃｏｒｅｙおよび共同研究者
（Ｊ 、Ａｍ、Ｃｈｅｍ 、Ｓｏｃ 、 、 ９１ ＊
５６７５（１９６９））によって報告されたものであ
る。

この方法では、２−ヒドロキシ−１−シクロペンタン酢
酸のラクトンの誘導体である適当な出発原料の合成が必
要である。

Ｅ、Ｊ、Ｃｏｒｅｙおよび共同研究者によって報告され
ている天然のものと同じ光学活性を持つプロスタグラン
ジンの合成経路（Ｊ 、Ａ 、Ｃ、Ｓ、±ヱ、３９７（
１９７０））では、中間体０−シクロペンテンヒドロキ
シ酸を（ト）−５千フエトリン塩によって分割しく→−
異性体を得ることが必要である。

ついでこれをラクトンに変換し、これが、ＦおよびＥ系
列すなわち９および１１位にオキシ官能基を有するプロ
スタグランジンの立体的にコントロールされた合成経路
のキー化合物となる。

プロスタグランジンＥは文献記載の方法により、さらに
プロスタグランジンＡに変換することもできる。

本発明は式 およびその任意の活性型である式 （式中、Ｒは炭素原子２ないし８個を有するアルカノイ
ルから選ばれるアシル基たとえばアセチル、フロヒオニ
ル、フチリル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノ
イル、オクタノイルでありＲ１はＣＨ２０Ｈである）に
て表わされるヒドロキシシクロペンタン酢酸のラクトン
の新規な合成経路に関する。

上記式および本明細書中、α−立体配置を有する結合は
紙の面の後に出るもので波線で示されており、一方、β
−立体配置を有する結合は紙の前面に出るもので太線で
示されている。

本発明の合成経路によれば、光学活性な最終化合物が所
望の場合でもラセミ混合物の分割を必要としない。

光学活性の出発原料を使用すれば、以後のすべての反応
工程においてその不斉中心の立体化学は驚くべきことに
そのまま保持され、前記ＩａまたはＩｂ系列の予定した
化合物を得ることができる。

本発明の方法は多数の典型的化学反応を包含する多段合
成工程であって、各反応はすべて本技術分野においてよ
く知られたものである。

本発明の方法は、この公知の典型的化学反応を適切な出
発原料に適当な条件下に適用し、所望の生成物に到達す
るものである。

本合成の出発原料は、ヒドロキシ基がアシル化によって
保護されているリンゴ酸誘導体の無水物である。

本合成の一連の反応は以下に示す反応式によって表わす
ことができる。

この反応式には光学活性な最終化合物の合成を例示した
ので、この場合には次式■で示される１−ＩＪンゴ酸無
水物誘＊＊導体のような光学活性出発原料を用いる必要
がある。

同一の反応経路、同一条件下にラセミ体またはｄ−マレ
イン酸無水物誘導体を用いれば、それぞれ光学不活性な
最終化合物または対掌体鏡像化合物が得られる。

工程 Ａ 出発化合物■において、記号Ａは先に定義したようなア
シル基 された方法（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ、 ４版、１８巻、８
１頁；Ｂ、Ｊｏｎｅｓ＊Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、 ｌ
３６゜１９３３．７８８頁）とほぼ同様にして実施でき
る。

この方法に使用できる好ましいアシル化剤は、無水酢酸
およびアセチルクロライドである゛。

この無水物の酸クロライド■への変換は １−ＩＪンゴ
酸の保護無水物に過剰の１．１−ジクロロメチルメチル
エーテルおよび無水Ｚ ｎ Ｃｌ ２を加え、この混合
物を約２ないし６時間還流して実施できる。

得られた化合物■は蒸留によって精製できる。

工程 Ｂ 保護ｌ−リンゴ酸クりライドＩＩＩＩモル部を、上記式
においてＸ■がアルカリ金属カチオン、または基ＭｇＢ
ｒ■、ＭｇＣ１ｅおよびＭｇＡ＞ら選ばれる１価マグネ
シウムカチオンでありＲ２がアルキル、フェニルまたは
ベンジルである水素マロン酸エステル塩約５モル部と反
応させる。

反応温度は−３０ないし＋３０℃、反応時間は５ないし
２４時間の間で任意に変えることができる。

溶媒は低級アルキルエーテル、ジオキサンおよびテトラ
ヒドロフラン（ＴＨＦ）のような無水不活性有機溶媒の
１種を選ぶのが有利である。

ＴＨＦは好ましい溶媒である。

反応生成物■は、溶媒を高真空下に除去して回収できる
。

工程 Ｃ ジケトン■からシクロベンテノン■を得るには、工程Ｂ
で得られた中間体を、ｐＨ約５ないし約１１好ましくは
約６ないし９の緩衝溶液中で０．５ないし２．５時間攪
拌する。

緩衝溶液はたとえば塩酸水溶液にトリエタノールアミン
を添加して調製できる。

また、この目的のために、アルカリ金属またはアルカリ
土類金属の炭酸塩、重炭酸塩、クエン酸塩またはリン酸
塩を使うこともできる。

カルシウムまたマグネシウムの炭酸塩が有利であり、こ
の場合、たとえば市販試薬、たとえばＭｇＯ含量４０係
の市販ＭｇＣＯ３のような酸化物−炭酸塩混合物を使用
することもできる。

過剰の車酔ＭｇＣＯ３を存在させておくことが好ましい
。

ｌ−リンゴ酸から誘導されるジケトンの環化では置換基
ＡＯがα−立体配置のシクロベンテノンが得られ、ｄ−
ＩＪンゴ酸誘導体からはβ−立体配置の生成物が得られ
る。

工程 Ｄ シクロベンテノン■の二重結合の水素化ニハ立体化学的
問題がある。

得られるシクロペンタノン■はプロスタグランジン側鎖
の前駆である２個の置換基を所望の立体配置で持たねば
ならない。

たとえば天然のプロスタグランジンの合成に有用な光学
活性中間体■は、置換基Ｒ１をβ−立体配置に、ラクト
ン環を作るメチルカルボニル基はα−立体配置になけれ
ばならない。

本発明方法の主たる特徴のひとつは、ＡＯのはじめの立
体配置が水素化生成物の立体配置を決定するという点で
ある。

実際、ＡＯ基がα−立体配置である場合、得られる生成
物は隣接した２個の不斉中心に関し、後の工程で所望の
ラクトン１ｂを導くような立体配置をとる。

ＡＯ基がβ−立体配置である場合には、得られる中間体
は逆の立体配置を有し、系列Ｉａのラクトンを導き、天
然のプロスタグランジンとは鏡像関係の化合物が合成で
きる。

工程りにおいて有利に使用できる還元剤は、貴金属また
は貴金属酸化物の水素化触媒としての存在下における水
素である。

たとえば、硫酸バリウムまたは活性炭に吸着させたＰｄ
、または痕跡のピリジンを触媒毒として用いたＰｔＯ
２によりすぐれた結果が得られる。

水素化は、不活性有機溶媒、好ましくは芳香族溶媒たと
えばベンゼン中、常圧ないし５気圧の圧力で行なわれる
。

工程 Ｅ 本工程は、化合物■のシクロペンクンＥｌ）Ｃ存在する
ケト基のヒドロキシ基への還元である。

この基は天然プロスタグランジンの合成の前駆物質の場
合α−立体配置を持たねばならない。

本方法におけるさらに驚くべき結果は、化合物■の還元
が所望の立体配置を持つ化合物を導くという点である。

もちろん、出発原料として、基ＡＯ−をβ−立体配置に
有する中間体■から誘導されるシクロペンタノン化合物
を用いる場合には立体化学は全く逆になる。

本発明によれば、ｐＨ値３ないし９、好ましくは４ない
し７．５の緩衝溶液中、水素化ホウ素ナトリウムを使用
すれば、ケト基の立体特異的還元に特に適していること
が明らかにされた。

緩衝溶液はアルカリ金属リン酸塩、クエン酸塩またはモ
ノフタル酸塩を用いて調製するのが適当である。

工程りおよびＥの操作は単一工程とすることもできるが
、化合物■を水素化ホウ素アルカリ土属または低級アル
カノール中接触水素化、好ましくはケト基の環元速度を
高めるため高圧（５−３０気圧）において直接還元して
も実質的な収率の改善は認められない。

工程 Ｆ 化合物■をアルカリ加水分解し、ついでアシル化すると
ヒドロキシシクロペンクン酢酸のラクトン■を与える。

アルカリ加水分解は通常の操作にしたがって実施できる
。

この操作を行なうには、低級アルカノール、または水と
水混和性有機溶媒との混合物中アルカリ金属炭酸塩およ
びアルカリ金属水酸化物を使用するのが適当であるが、
もちろんその他の類似条件および操作をエーテル開裂に
使用できるのは当然である。

加水分解反応の温度は約０℃ないし約３０℃に変えるこ
とができる。

ヒドロキシ基のアシル化、同時にラクトン化は、粗反応
生成物に対して直接実施できる。

適当なアシル化剤は、炭素原子２ないし８個を有する低
級脂肪族カルボン酸、安息香酸、および置換基としてク
ロロ、ブロモ、フルオロ、低級アルキル、フェニルおよ
びシクロヘキシルから選ばれる基を有する置換安息香酸
のハライドまたは無水物である。

ラクトン化は乾燥塩化水素で飽和した低級アルカノール
中でも実施できる。

この場合、式Ｉ ｙ Ｉ ａおよびＩｂの化合物は、Ｒ
が水素、Ｒ１が低級カルボアルコキシ基の形で得られる
。

この化合物は式■のエステルを無水低級アルカノール媒
体中アルカリ金属炭酸塩で分解しても得ることができる
。

工程 Ｇ 化合物■におけるカルボキシル基の還元には、分子内の
他のカルボニル基に影響しない還元剤を用いる必要があ
る。

たとえば、ジボランはエステルまたはラクトン基よりも
カルボキシル基に対して遥かに反応性力塙いことが知ら
れている。

好ましい方法には、酸基をカルボニルハライド、混合無
水物または反応性アミドたとえばイミダゾライドに変換
する方法がある。

カルボニルハライドへの変換はハロゲン化剤たとえば５
ＯＣ１２、またはＺ ｎ Ｃｌ ２の存在下１．１−ジ
クロロメチルメチルエーテルを用いて実施できる。

混合無水物は、一般にはクロル炭酸低級アルキルエステ
ルとの反応で生成する。

イミダゾライド、酸クロライドまたは無水物を、ついで
過剰の水素化ホウ素ナトリウムで還元する。

工程 Ｈ 基ＲＯがエーテル基である最終化合物■の製造には別の
経路をとる。

この場合ヒドロキシ化合物■をエーテル形成能のある試
薬と反応させて式ＸにおいてＲが低級アルキル、ベンジ
ル、トリチル、低級アルコキシ−低級アルキルまたはテ
トラヒドロヒラニルである化合物を得る。

この製造に用いられる試薬としては、炭素原子ｌないし
６個を有する低級アルキルハライド、ベンジルハライド
、トリチルハライド、低級アルカノール、ジヒドロピラ
ンおよび低級アルキル−低級アルケニルエーテルたとえ
ばエチルビニルエーテルを酸触媒の存在下に使用するこ
とができる。

工程 ■ 上記化合物Ｘを工程Ｆにおけると同じ加水分解条件で加
水分解し、ついで穏和な酸で酸性にすると、ＲＯが工程
Ｈにおいて定義したようなエーテル基であるカルボキシ
ル化合物■が得られる。

これを工程Ｇにおいて述べたと同一条件で相当するアル
コールに還元する。

ＲＯがエーテル基であるカルボキシル化合物■の製造の
別法としては、化合物■を工程Ｅに関して略述した条件
ｉこよって加水分解し、ついで中和してアシル化剤の代
りにエーテル結合を生成できる試薬と反応させる方法が
ある。

この工程で使用できる試薬は、工程Ｈにおいて挙げたも
のと同じである。

この目的（こは、低級アルキル−低級アルケニルエーテ
ルおよびジヒドロピランが特に適している。

以下の記述および実施例は、本発明およびその方法を、
本発明技術分野において本発明を実施し使用することが
可能なように、本発明のもっとも好ましい態様を例示し
て説明するものである。

例１ 化合物■、ｌ−アセトキシスクシノイルクロライドの製
造 文献記載の方法によりｌ −ＩＪンゴ酸（２５ＳＦ。

０、１９モル）をアセチルクロライド３０Ｗｌｌ中で還
流して１−２−アセトキシコハク酸無水物に変換する。

この反応によって得られた無水物の溶液を冷却し、過剰
の１．１−ジクロロメチルメチルエーテル（７０ｆ、０
．５７モル）および無水ＺｎＣｌ ２ （５００’Ｉｌ
ｉ ）を加える。

４時間還流したのち、この溶液を冷却する。

ついでこれにベンゼン（５００ｄ）を加え、この溶液を
検温したのちろ過し、真空中で蒸発させる。

残渣は１−２−アセトキシスクシノイルクロライドであ
り、蒸留して精製すると沸点７５−７８℃／ ０．０５
ＷＩｒＬＨｇ 。

〔α〕Ｊ５ニー１０°（Ｃ＝を弧 メタノール中）を示
す。

収率は８０％である。相当するｄ−およびラセミ化合物
も同一操作にまり製造できる。

ｄｌ−混合物および光学活性なベンゾイルオキシスクシ
ノイルクロライドも同様にして得られる。

この場合の収率は８０−８５１％である。

このクロライドは蒸留すると分解するので、そのまま次
の反応に使用する。

沸点１４０−１４３℃１０．５閣Ｈｇの１−２−ベンゾ
イルオキシスクシノイルクロライドの分析用サンプルの
分析結果は次のとおりである。

Ｃ６Ｈ６０４Ｃ１２として、計算値；Ｃ３３，８３゜Ｈ
２，８３、ＣＩ ３３．２８、分析値：ｃ３４．０Ｂ。

Ｈ２，８１、ＣＩ ３３．１２ 例２ 化合物ＩＶ、ｌ−３，６−シオキソー４−アセトキシオ
クタンジオン酸ジメチルエステルの製造マグネシウム（
７２ｆ、３モル）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ 、水
素化リチウムアルミニウムから新たに蒸留）１０００ｍ
ｇ中に懸濁した液をはげしく攪拌しながら、エチルブロ
マイド（３５０ｆ、３．２モル）を温度が３０−３５℃
に保持されるような速度で加える。

滴加後、未反応のマグネシウムが残っていれば、エチル
ブロマイドｌ（１を加えて、反応混合物を１時間還流す
る。

次にコンデンサー中の水を除き、過剰のエチルブロマイ
ドを除くため反応混合物に窒素を通ずる。

ついで溶液を氷−アセトン浴により一２０℃に冷却し、
ＴＨＦ２５００−を加える。

次に温度を一１Ｏ℃以下に維持してマロン酸水素メチル
エステル（ｌ１７ｖ、１．５モル）のＴＨＦ５００ｒｎ
ｌ溶液を加える。

加え終ったのち、溶液を２時間還流し、ついで２５℃に
冷却し、１−２−アセトキシスクシノイルクロライド（
６３，６Ｆ、０．３モル）を加える。

一夜攪拌したのち、この溶液をＩＮ−塩酸１８００１ｎ
ｌ中に注ぐ。

ＴＨＦ層をＩＭ−リン酸緩衝液（ｐＨ６，５） ５００
−容量で、緩衝液の田が変化しなくなるまで洗浄する。

有機層を乾燥しくＭｇ５０４）、蒸発させると粗生成物
が残る。

これは公知物質と１司−の特性を示す。

この不安定な標記生成物はできるだけ早く使用する。

相当するｄ−誘導体および対掌体のラセミ混合物も同様
に製造できる。

ラセミ体および光学活性な３．６−シオキソー４−ベン
ゾイルオキシオクタンジオン酸のジメチルエステルも、
アセトキシ誘導体について述べたとほぼ同一の条件で製
造できる。

この生成物は精製しないで次工程に用いる。

例３ 化合物Ｖ、５−ｒ全５−ｒセトーカルボメトキシ−３−
オキソ−１−シクロペンテン酢酸メチルエステルの製造 １−３．６−シオキソー４−アセトキシオクタンジオン
酸のジメチルエステル（ＩＶ）７０ｆ？をエーテル５０
０ｒｒｌｉ！に溶解した液を、ＭｇＣ０３ＭｇＣ０３（
％を含む市販品）３０ｖの水１００−懸濁液を烈しく攪
拌した中に加える。

はとんどすぐに溶のｐＨは６．０−６．５となり、反応
中を通じてこの範囲に維持される。

３０分後、反応混合物をろ過し、エーテルおよび水層を
分離する。

エーテル層をＬＭ−リン酸緩衝液（ｐＨ７）１００ｍ／
で洗浄する。

水層を合し、濃塩酸で酸性にし、食塩で飽和し、酢酸エ
チル５００−で３回抽出する。

乾燥（ＭｇＳＯ４）Ｌ、、酢酸エチルを蒸発させると油
状物５５ｒが得られ、直ちに固化する。

四塩化炭素から再結晶すると公知物質とあらゆる点で同
一の白色結晶として標記生成物（４Ｘｒ、１−２−アセ
トキシスクシノイルクロライドから５０％）が得られる
。

同一操作により、ｄ−アセトキシオクタンジオン酸誘導
体から式■においてアセトキシ基がβ−配置のシクロペ
ンテン誘導体が得られる。

ｄｌ −アセトキシならびにベンゾイルオキシ類縁体
、ｄおよびｌ−ベンゾイルオキシｄ−およびｌ−ペンゾ
イルオキシオクタンジオン酸類縁体も同一操作によって
製造できる。

例４ 化合物■、２−カルボメトキシ−３−オキソ−５−アセ
トキシシクロペンクン酢酸メチルエステルの製造 シクロペンテン酸Ｖ（９，５’？）をベンゼン１８０−
に溶解し、この溶液を硫酸バリウムｌこ吸着させたパラ
ジウムの存在下、室温常圧で水素化する。

理論量の水素が吸収されたら触媒をろ去し、ろ液を真空
中で蒸発乾固する。

所望の立体配位を有する２−カルボメトキシ−３−オキ
ソ−５−アセトキシシクロペンタン酢酸のメチルエステ
ル９ｖ（９５％）が得られる。

この化合物はやや不安定な固体で、融点５４℃、 Ｃ−
ａ〕１５＝−１７，８（Ｃ＝ １．０１７％、クロロホ
ルム中）を示す。

元素分析結果は、Ｃｌ２Ｈ１６０７として、計算値：Ｃ
５２，９４゜Ｈ５，７２、分析値：Ｃ５３，１４、Ｈ５
，９１である。

ＩＲ，ＮＭＲおよびマススペクトルのデータは、その構
造によく一致する。

その他の触媒たとえばＰｄ、ＰｔＯ２およびＲｈを用い
ても、最終収率にはほとんど影響はない。

ラセミ体、鏡像異性体および相当するすべての５−ベン
ゾイルオキシ誘導体についても、同じ反応条件が適当で
ある。

例５ 化合物■、５−アセトキシー２−カルボメトキシ−３−
ヒドロキシシクロペンクン酢酸メチルエステルの製造 前例によって得られたシクロペンタノン■（８，６ｔ）
をメタノール５０−に晦解し、ｐＨ５，３に調整したリ
ノ酸緩衝液５００ｍ１ｋこ加える。

過剰の水素化ホウ素ナトリウム（１，２５ＳＦ）を含有
する水溶液２０７７２７！を５℃で加える。

室温に２時間おいたのち、水２００７を加え、反応混合
物を数回酢酸エチルで抽出する。

有機層を合し、Ｍｇ Ｓ Ｏ４で乾燥し、ついで蒸発乾
固すると粗５−アセトキシー２−カルボメトキシ−３−
ヒドロキシシクロペンクン酢酸メチルエステルｓ、４ｒ
（９ｓ％）が得られる。

この生成物をガスクロマトグラフィーで試験すると純度
８０俤である。

カラムクロマトグラフィーによってさらに精製した生成
物は、すべての置換基が所望の立体配置を有する。

この化合物は蒸留すると分解する。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ２中）の主吸収ピークは以
下の振動数に表われる（単位δ） ： ２．０５ （３
Ｈ，ｓｉｎｇｌｅｔ）３．６５ （３Ｈ、ｓｉｎｇｌｅ
ｔ）、３．７２（３Ｈ，ｓｉ−ｎｇｌｅｔ）、４．３０
−４．７０（ＩＨ，ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）。

５．１８−５．４３（ｌＨ，ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）。

ＩＲスペクトル（ｎｅａｔ）は、以下の波数に特性吸収
を示す：３４５０．２９２０．１７．３０ 。

１７２５．１７１υ、１４３５，１３７０゜１２７０．
１２４０，１２００，１１６０゜１０４０．１０２０，
９５０，８９０Ｃｒ１１ ’ 。

元素分析結果：Ｃ１□Ｈ１８０７として計算値：Ｃ５２
，５５、Ｈ６，６０、分析値；Ｃ５２，１６，Ｈ６，５
９゜ ラセミ体、鏡像化合物および相当するすべてのベンゾイ
ルオキシ誘導体もほぼ口じ操作によって製造される。

５−アセトキシ−２−カルボメトキシ−３−ヒドロキシ
−シクロペンタン酢酸メチルエステルは５−アセトキシ
−２−カルボメトキシ−３−オキソ−１−シクロペンテ
ン酢酸■を水素化ホウ素ナトリウムで直接還元しても６
０％の収率で得ることができる。

反応条件は上述の条件とほぼ同じである。

直接法の別法として、５−アセトキシ−２−カルボメト
キシ−３−オキソ−１−シクロペンタン酢酸メチルエス
テル（２００■）をメタノール１５ｒｒｌｌに晦解し、
ＰＰｔＯ２２０１１Ｉノ存在下、オートクレーブ中水素
１５気圧で５時間攪拌する方法がある。

触媒、溶媒を除去すると粗油状物２００１１ＩＩｉが得
られ、所望の異性体含量（ガスクロマトグラフィーによ
る）は約６０％である。

例６ 化合物■、３−アセトキシー２−カルボキシ−５−ヒド
ロキシシクロペンタン酢酸のラクトンの製造 ５−アセトキシ−２−カルボキシメトキシ−３−ヒドロ
キシ−シクロペンクン酢酸（９５η）ヲメタノール１ｒ
ｒ１１にとり、これを窒素気体中Ｏ℃において、水酸化
カリウム１８０■のメタノール３−溶液中に加える。

室温に４時間放置したのち、Ａｍｂｅｒ ｌ ｉ ｔ
ｅ ＣＧ ｌ ２０（Ｂ’ １．２９を加え、混合物
を２分間攪拌する。

固体をろ過したのち、メタノールを留去する。

残渣にアセチルクロライド１ｍ／を加え、混合物を室温
に３時間放置する。

過剰のアセチルクロライドを３０℃で蒸発させ、残渣を
水にとると、３−アセトキシ−２−カルボキシ−５−ヒ
ドロキシシクロペンクン酢酸のラクトンが析出する。

収量５４η（６７％）。水から結晶化した生成物は融点
２０５−２０６℃、（４１％５＝ −９０，１（Ｃ＝
１．１多、ピリジン中）を示す。

元素分析結果は、Ｃ１ｏＨ１２０６として、計算値、Ｃ
５２，６３，Ｈ５，３０、分析値：Ｃ５２，８０、Ｈ５
，４０である。

ＮＭＲ，ＩＲ′ｊ６よびマススペクトルのデータはラク
トン構造■（Ｒ＝ＣＨ３ＣＯ）すなわち式Ｉｂにおいて
Ｒがアセチル、Ｒ１がｃｏｏｎ である化合物によく
一致する。

出発原料として５−ベンゾイルオキシ−２−カルボメト
キシ−３−ヒドロキシシクロペンタン酢酸メチルエステ
ルを用いても同一のラクトン■が得られる。

上述の条件は適当な出発原料を用い式ＩＪよびＩａに含
まれる相当するラセミ体および鏡像対掌体を製造するの
【とも適当である。

メチルエステル■の酸分解は、化合物（５ｉ）をメタノ
ール２０−に洛解し、この溶液に乾燥塩化水素飽和メタ
ノールを加える。

反応混合物を０℃に８時間保持し、ついで溶媒を留去す
る。

残渣をエチルエーテルから結晶化して製造する。

収率４５饅で得られた生成物は２−カルボメトキシ−３
，５−ジヒドロキシシクロペンクン酢酸のラクトン、す
なわちＲが水素 Ｒ１がカルボメトキシの化合物Ｉｂで
ある。

この生成物は融点１０３℃、〔α〕５５−−１５．９°
（Ｃ＝１．９５俤、クロロホルム中）を示す。

元素分析結果は、Ｃ、Ｈ１□０５として、計算値：Ｃ５
３，９９、Ｈ６，０４、分析値：Ｃ５４，２６゜Ｈ６，
１６である。

ＩＲ，ＮＭＲおよびマススペクトルのデータは所定の構
造（こ一致する、上記ラクトンはエステル■を無水メタ
ノール中に２ＣＯ３により室温で分解しても、７０条の
収率で得られる。

例７ 化合物［Ｘ、３−アセトキシ−２−ヒドロキシメチル−
５−ヒドロキシシクロペンクン酢酸の製造 例６によって得られた３−アセトキシ−２−カルボキシ
−５−ヒドロキシシクロペンクン酢酸のラクトン■（４
υ７７ｖ）を窒素気体中ジクロロメタン１ｏ−）こ酵解
し、かくして得られた溶液を一１０℃に冷却して、トリ
エチルアミン２００ｗｊ。

ついでクロル炭酸エチル２１６ＴＩＩｇのジクロロメタ
ン５−溶液を加える。

１時間′″１５℃ないし−ｉｏ℃の温度で攪拌したのち
、この溶液を水素化ホウ素ナトリウムｌ ５０７７２１
／の乾燥エタノール３〇−溶液に一３０℃で加える。

混合物を一３０℃ないし一１Ｏ℃の温度で１時間攪拌し
、ついで０、００５モルのクエン酸モノナトリウムを含
有する水３０７！中に注ぐ。

この水溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を重炭酸すｔ
−ＩＪウム水水液液よび水で洗浄したのち、ＭｇＳＯ４
で乾燥し、蒸発させると、油状生成物３７６η（９８φ
）が得られる。

これは式■においてＲがアセチルのラクトンである。

比旋光度、ＩＲおよびＮＭＲデータはＣｏｒｅｙら（Ｊ
、Ａ、Ｃ，Ｓ、 ９２，３９７（１９７０））の記載
した中間体のそれと一致する。

同じ生成物は式■の酸のクロライドを水素化ホウ素ナト
リウムで還元しても製造できる。

この酸は痕跡のジメチルホルムアミドの存在下に５ＯＣ
１２と６０℃に５分間加熱するか、または１．１−ジク
ロロメチルメチルエーテルおよびＺｎＣｌ２と反応させ
て相当する酸クロライドに変換することができる。

揮発性物質を蒸発させると粗生成物が得られ、これをそ
のまま乾燥エタノール中ＮａＢｌ（４と反応させる。

収率は約９５％である。

相当するラセミ体および鏡像化合物もほぼ同様に操作し
て製造される。

例８ 化合物Ｘ、５−アセトキシー２−カルボメトキシ−３−
テトラヒドロピラニルオキシシクロペンクン酢酸メチル
エステルの製造 式■の５−アセトキシ−２−カルボメトキシ−３−ヒド
ロキシシクロペンクン酢酸メチルエステル５．８ｆＩを
無水ベンゼン５０−に溶解し、得られた溶液にｐ−トル
エンスルホン酸７０■の無水ベンゼン３０−溶液、つい
で２．３−ジヒドロピラン１．８７ｒを加える。

１時間室温に放置し、この溶液を重炭酸ナトリウム水溶
液中に注ぐ。

ジクロロメタンで抽出したのち、有機溶液をＮ ａ ２
Ｓ ０４で乾燥し、蒸発させると、油状の生成物６．
９１（９０％）が得られる。

５−アセトキシ−２−カルボメトキシ−３−テトラヒド
ロピラニルオキシシクロペンクン酢酸メチルエステルで
ある。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ１３中）の主吸収ピークは以
下の振動数（単位δ）に表われる：１．６（６Ｈ、ｍｕ
ｌｔｉｐｌｅｔ）、２．０２（３Ｈ。

ｓｉｎｇｌｅｔ）、３．６５ （３Ｈ、ｓｉｎｇｌｅｔ
）。

３．７ （３Ｈ、ｓｉｎｇｌｅｔ）、４．３−４．８（
２Ｈ。

ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）、５−５．３５ （ＩＨ＊ｍｕｌ
ｔｉ−ｐｌｅｔ）。

ＩＲススペクト１ｚ（ｎｅａｔ、）は以下の波数に特性
吸収を示す：２９３Ｕ 、１７４０ 。

１４４０．１３８υ、１２４０，１２００゜１１７０．
１１３５，１０８０．１０３０，９７０゜８７０ 、８
２０ｃｍ ’。

元素分析結果はＣ１７Ｈ２６０８として、言慎ｆ直：Ｃ
５６，９７、Ｒ７，３１分析値：Ｃ５６，６５、Ｒ７，
４３である。

所定の構造はＵＶおよびマススペクトルデータによって
も支持される。

ラセミ体、鏡像対掌体およびベンゾイルオキシ誘導体も
同じ方法で製造される。

例９ 化合物Ｘの化合物■への変換 ５−アセトキシ−２−カルボメトキシ−３−テトラヒド
ロピラニルオキシシクロペンクン酢酸メチルエステル０
．９５Ｐをジオキサン１５ｒｎｌにとり、窒素気体下、
ＫＯＨｏ、７５Ｓ’の水１５ｍ１ｌ液に加える。

室温に一夜放置したのち、混合物をエチルエーテルで洗
浄し、水層を、クエン酸５１の氷水５０７ｄ溶液で酸性
にする。

酢酸エチルで４回抽出したのち、有機抽出液を合し、乾
燥し、蒸発乾固すると、式■（こおいてＲが２−テトラ
ヒドロピラニルであるラクトン、すなわち式Ｉｂにおい
てＲが２−テトラヒドロピラニル、Ｒ１がＣｏ ＯＨで
ある化合物、融点１５６℃を与える。

化合物■はついで、例７に記載したとほぼ同一の操作で
、式■においてＲが２−テトラヒドロピラニルである相
当する化合物に変換される。

収率９５％、得られた生成物のＮＭＲおよびＩＲスペク
トルデータは所定の構造と一致する。

元素分析結果：Ｃ１３Ｈ２００５として、計算値；Ｃ６
０，９２、Ｒ７，８７、分析値；Ｃ６０，７５゜Ｒ７，
７７ エステルＸを無水メタノール中ナトリウムメトキサイド
または炭素ナトリウムで分解すると、式ＩｂにおいてＲ
がテトラヒドロピラニルおよヒＲ１がＣＯＯＣＨ３であ
るラクトンを与える。

収率７０％例１Ｏ 化合物■の■への変換 ５−アセトキシ−２−カルボメトキシ−３−ヒドロキシ
シクロペンクン酢酸メチルエステル（■）５００１１１
ｇを例６のはじめの音叶に記載したのとロー条件で、２
−カルボキシ−３，５−ジヒドロキシシクロペンクン酢
酸のラクトンに加水分解する。

Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＣＧ １２０＠７Ｓ’を加え
たのち、残渣を酢酸エチルから結晶化させると純粋な生
成物（■、 Ｒ＝Ｈ）２４３■が得られる。

融点１５２℃。〔α９％５−５３ （Ｃ＝ ０．８５％
、ピリジン中）を示す。

得られた化合物をついで、ｐ−トルエンスルホン酸（１
５η）の存在下、例８に記載したと同様にして２．３−
ジヒドロピラン１００ηと反応させると、ラクトン■に
おいてＲが２−テトラヒドロピラニルであるラクトン２
８８■（８３％）が得られる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １一般式 またはその光学活性式である式 （式中、Ｒは炭素原子２ないし８個を有するアルカノイ
   ル基から選ばれるアシル基であり、Ｒ１はＣＨ２０Ｈで
   ある）にて表わされる化合物を製造するにあたり、（１
   ）アシルオキジスクシノイルクロライドのほぼ１モル部
   を式 （式中、ＹはＣＯＯＲ２なる基であって、Ｒ２は低級ア
   ルキル、フェニルまたはベンジルであり、Ｘはアルカリ
   金属カチオン、またはＭｇＢ ｒ ＋。 ＭｇＣ１＋およびＭｇｌ＋から選ばれる１価のマグネシ
   ウムカチオンである）にて表わされる塩はぼ５モル部と
   反応させて３．６−シオキソー４−アシルオキシオクタ
   ンジオン酸エステルを生成せしめ、（２）これをｐＨ約
   ５ないし１１の木酢液中で加熱により環化して５−アシ
   ルオキシ−２−カルボ（低級アルコキシ）−３−オキソ
   −１−シクロペンテン酢酸エステルを得、（３）シクロ
   ペンテン環をシクロペンタンに、モしてオキソ基をヒド
   ロキシに水素化し、（４）ｂ）＜ Ｌ、て得られたアシ
   ルオキシシクロペンクン酢酸誘導体をアルカリ加水分解
   およびアシル化によって前述の式１．ＩａまたはＩｂに
   おいてＲ１がカルボキシ基、Ｒがアシルである相当する
   ラクトンに環化し、（５）カルボキシル基をクロル炭酸
   低級アルキルエステルとの反応により混合酸無水物基ま
   たはチオニルクロライドとの反応により酸クロライド基
   に変換し、ついで（６凰合酸無水物基または酸クロライ
   ド基を過剰の水素化ホウ素ナトリウムで環元して３−ア
   シルオキシ−２−ヒドロキシメチル−５−ヒドロキシシ
   クロペンクン酢酸のｒ−ラクトンを得ることを特徴とす
   る上記プロスタグランジン中間体の製法。