JPS6379882A - プロスタサイクリン類の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はプロスタサイクリン類の新規な製造法に関する
。更に詳細には本発明は５，６−ジヒドロプロスタグラ
ンジンＦ２α類を原料とし、トリアルキルアミンの存在
か、パラジウム化合物と反応せしめ次いで水素化ホウ素
化合物と処理することによって、医薬品として有用な薬
理活性を有するプロスタサイクリン類を効率よく製造す
る方法に関する。

プロスタサイクリンはその有用な生理活性、例えば血小
板凝集阻止活性、血管拡張活性、抗潰瘍活性、抗喘息圧
政、制ガン活性等から極めて有用な医薬品として注目さ
れているのみならず、生体内細胞機能調節物質として医
学、薬学の面で有用な物質である。

しかしプロスタサイクリンはこれを薬物として製造する
には、その骨格に内包しているエノールエーテル結合が
、中性又は酸性の条件下に極めて加水分解され易い性質
を有する為、極めて憤重な製造法が要求され、いくつか
の方法が素手に提案されている。

本発明者らの知るかぎりにおいては次の４つの方法がプ
ロスタサイクリンの１ｍ法として知られている。すなわ
ち ■ＰＧＦｚ　αのハロゲン化をともなう環化反応によっ
て得る方法（Ｅ、Ｊ、　Ｃ０ｒ（！ＶらＪ、Ａｍｅｒ。

ＣｈｅＩＩｌ、　Ｓｏｃ、、　９９．２００６（１９７
７）及びＲ，Ａ、　ＪＯｈｎＳＯｎら、　Ｊ、　Ａｍｅ
ｒ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、、　１００．７６９０（１
９７８）等参照）。

■シクロペンテニルアセトアルデヒド誘導体とシクロペ
ンタノンエノラートとのフルドール結合によって得る方
法（Ｒ，Ｆ、　Ｎｅｗｔｏｎら、Ｊ。

Ｃｈｅｌｌｌ、　Ｓｏｃ、、　９２２（１９８１）参照
）。

■Ｐ　Ｇ　Ｈｚよりプロスタサイクリン生合成酵素を含
有する政体物質を用いて得る方法 （Ｓ、　Ｈｏｎｃａｄａら、　Ｎａｔｕｒｅ、　２６３
．６６３（１９７６）及びＲ，Ａ、　Ｓｂｉｄｇｅｌら
、　Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ、１６．１（１９７
８）参照）。

■５．６−デヒドロＰＧＦｚ　α類の水銀化合物を用い
た分子内環化反応によって得る方法（野依ら、特開昭５
９−１１６２８１号公報参照）の４方法である。これら
の方法にはプロスタサイクリンを製造するという観点か
ら次の欠点がある。

第１の方法は、高価なＰＧＦｚαを利用し、しかも容易
に得られる出発原料であるＣｏｒｅｙラクトンからの製
造工程数が長い。第２の方法では、アルドール縮合体に
は４種の立体異性体が生成し、これを分離する必要があ
り、記載の方法によれば、旧又は（±）体しか得ること
が出来ない。第３の方法はいわゆる生物学的手段による
ものであり、大量のプロスタサイクリンを裂取すること
が困難であり、出発原料として不安定なＰＧＨｚを利用
しなければならない欠点がある。もちろんアラキドン酸
を用いてＰＧｔｌｚを中間に生成させて用いる方法もめ
るが、同様に７ラキドン酸は不安定な不飽和脂肪酸であ
り、抗かであり、その入手は容易ではない。第４の方法
は上記の３方法に比べてより感嘆に目的物を裂取出来る
が、分子内環化に水銀化合物を用いるので工業的生産の
面に特に反応液の後処理に特別な処置を要するという欠
点がある。

従って上記製造法はプロスタサイクリン類の製造法とし
て工業的に満足し得るものではない。

本発明者は容易に入手し１ｑる原料化合物を用いて効率
的にプロスタサイクリン類を製造する方法について鋭意
研究した結果、５．６−ジヒドロプロスタグランジンＦ
２　α類を原料化合物として用い、該化合物を塩化パラ
ジウム等のパラジウム化合物と、トリアルキルアミンの
存在下、反応せしめ、次いで水素化ホウ素化合物で処理
することによって目的とするプロスタサイクリン類が、
５．６−ジヒドロプロスタグランジンＦ２　α類より容
易に製造し得ることを見出し本発明に到達したものであ
る。

すなわち本発明は下記式［Ｉ］ Ｊ０ で表わされる５、６−ジヒドロプロスタグランジンＦ２
α類を不活性有機媒体中で、トリ（Ｃ＋〜Ｃ６）アルキ
ルアミンの存在下、パラジウム（１１）化合物と反応ぜ
しめ、次いで水素化ホウ素化合物で処理し、次いで必要
に応じて脱保護反応又は加水分解反応に付することを特
徴とする下記式［■］で表わされるプロスタサイクリン
類の１ｍ法である。

本発明の製造法に置ける原料化合物である前期式［Ｉ］
で示される５、６−ジヒドロプロスタグランジンＦ２　
α類は、シクロペンタン環の４つの炭素（８，９，１１
，１２位）および７位と１５位の２つの炭素が不斉炭素
になっているがこのうち、シクロペンタンじえの８位と
９位の結合手（置換基）が、互いにトランスの関係にあ
るもの以外の全てのジアステレオマーおよびエピマーを
包含する。本発明の製造法における化学反応は、立体配
座の変換なしに進むことが十分予測出来ることから、得
られる式［ｎ］で示されるプロスタサイクリン類の立体
配座は、原料である式［Ｉ］の化合物、すなわち５，６
−ジヒドロプロスタグランジンＦ２　α類の立体配座と
同じものとなる。

前記式［Ｉ］において、１３位と１４位との間の記号　
は１３位と１４位との間が二重結合又は三重結合である
ことを表わしている。

Ｇは一〇　〇ｚ　Ｒ”又は−〇〇ＮＲ６Ｒ７を表わし、
ここでＲ５は０１〜Ｃｏｏのアルキル塁、置換もしくは
非置換のフェニル基、置換もしくは非置換の脂環式基、
置換もしくは非置換のフェニル（Ｃ＋〜Ｃ２＞アルキル
基又はトリ（Ｃ＋　〜Ｃ７）炭化水素−シリル基である
。

０１〜Ｃｏｏのアルキル基としては、例えば、メチル、
エチル、ｎ−プロピル、１ｓｏ−プロピル。

ｎ−ブチル、　５ｅｃ−ブチル、　ｔｅｒｔ−ブチル、
　ｎ　−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−
オクチル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシル等の直鎖状又は
分岐状のものを挙げることができる。

置換もしくは非置換のフェニル基の置換基としては、例
えばハロゲン原子、ヒドロキシ基、　０２〜Ｃ７アシロ
キシ基、ハロゲン原子で置換されていてもよい０１〜Ｃ
４アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ
１〜Ｃ４アルコキシ基。

ニトリル基、カルボキシル基又は（Ｃ＋〜Ｃ６）アルコ
キシカルボニル基等が好ましい。ハロゲン原子としては
、弗素、塩素又は臭素等、特に弗素又は塩素が好ましい
。０２〜Ｃ７アシロキシ基としては、例えばアセトキシ
、プロピオニルオキシ。

ｎ−ブチリルオキシ、１ｓｏ−ブチリルオキシ、ｎ−バ
レリルオキシ、　１ｓｏ−バレリルオキシ、カプロイル
オキシ、エナンチルオキシ又はベンゾイルオキシを挙げ
ることができる。

ハロゲンで置換されていてもよい０１〜ｃ４アルキル基
としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、　１ｓｏ−
プロピル、ｎ−ブチル、クロロメチル。

ジクロロメチル、トリフルオロメチル等を好ましいもの
として挙げることができる。ハロゲンで置換されていて
もよい０１〜ｃ４アルコキシ基としては、例えばメトキ
シ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、　１ｓｏ−プＤ　７ｇ
キシ、ｎ−ブトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキ
シ、トリフルオロメトキシ等を好ましいものとして挙げ
ることができる。

（Ｃ＋　〜Ｃ６）アルコキシカルボニル基としては、例
えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル。

ブトキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等を挙
げることができる。

置換フェニル基は、上記の如き置換基を１〜３個、好ま
しくは１個持つことができる。

置換もしくは非置換の脂環式基としては、上記したと同
じ置換基で置換されているが又は非置換の、飽和又は不
飽和の０５〜Ｃ８、好ましくは０５〜Ｃ６、特に好まし
くはＣ６の基、例えばシクロペンチル、シクロヘキシル
、シクロへキセニル、シクロヘプチル、シクロオクチル
等を挙げることができる。

置換もしくは非置換のフェニル（Ｃ＋〜Ｃ２）アルキル
基としては、該フェニル基が上記したと同じ置換基で置
換されているか又は非置換のベンジル、α−フェネチル
、β−フェネチルを挙げられる。

トリ（Ｃ＋〜Ｃｙ　）炭化水素シリル基としては、例え
ばトリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジ
メチルシリル基の如きトリ（Ｃ＋　〜Ｃ４）アルキルシ
リル、ｔ−ブチルジメチルシリル基の如きジフェニル（
Ｃ＋〜Ｃ４）アルキルシリル、トリベンジルシリル基又
はジメチル−（２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェノキ
シ）シリル基等を好ましいものとして挙げることができ
る。

−ＣＯＮＨ２Ｒ７のＲ６、Ｒ７は同一もしくは異なり０
１〜Ｃｏｏのアルキル基又はＲ６とＲ７はそれらが結合
している窒素原子と一緒になって更にヘテロ原子を含有
していてもよい５〜６員の置換もしくは非置換の環を表
わす。ここで０１〜Ｃ１ｏのアルキル基は前述したと同
様のアルキル基が挙げられる。また上記置換もしくは非
置換の環に置ける置換基としては前述したと同様の置換
基が挙げられ、ヘテロ原子としては窒素、硫黄又は酸素
原子を挙げることができる。上記環としては例えば、１
−ピロリジル、チアゾリル、１−ピペリジル、モルホリ
ル、ピペラジル又は５，６−シヒドロフエナントリジル
基などを挙げることができる。

Ｇとしては、Ｒ５が０１〜Ｃｏｏアルキル基、特にメチ
ル基である一ＣＯ２Ｒ５が好ましい。

Ｒ１は水素原子、メチル基、又は保護されたエチニル基
である。保護されたエチニル基としては、例えばトリメ
チルシリルエチニル、ｔ−ブチルジメチルシリルエチニ
ル基等が好ましい。これらのうち、水素原子又はメチル
基が好ましい。

Ｒ２は非置換のＣ５〜Ｃ８のアルキル基：置換されてい
てもよいフェニル基、フェノキシ基。

０１〜Ｃ６アルコキシ塁もしくはＣ５〜Ｃ６シクロアル
キル塁で置換されている置換０１〜Ｇ５　フルキル基；
又は置換もしくは非置換の脂環式基である。０５〜Ｃ８
の非置換のアルキル基としては、直鎖状又は分岐状のい
ずれであってもよく、例えばｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシ
ル、２−メチル−１−ヘキシル、２−メチル−２−ヘキ
シル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル等、好ましくはｎ−
ペンチル、ｎ−ヘキシル、２−メチル−１−ヘキシル。

２−メチル−２−ヘキシル等を挙げることができる。置
換０１〜Ｃ５アルキル基としては、直鎖状又は分岐状の
いずれであってもよく、例えばメチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、　１ｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、　５ｅｃ−
ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル等を挙げることがで
きる。これらの置換アルキル基は、フェニル基：フェノ
キシ基；メトキシ。

エトキシ、ｎ−プロポキシ、　１ｓｏ−プロポキシ。

ｎ−ブトキシ、　１ｓｏ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ。

ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシなどの０１〜Ｃ６アル
コキシ基ニジクロペンチル、シクロヘキシルなどの０５
〜Ｃ６シクロアルキル塁で置換されている。これらの置
換基はざらにＲ５の置換フェニル基の置換基として挙げ
た置換基によって置換されていてもよい。

置換Ｃ＋〜Ｃ５アルキル基としては、これらのうち例え
ば弗素原子、塩素原子、メチル、エチルもしくはトリフ
ルオロメチル基で置換されていてもよいフェノキシ基又
はフェニル基によって置換された０１〜Ｃ２アルキル基
、又はプロポキシメチル、■トキシエヂル、プロポキシ
エチル、ブトキシメチル、メトキシプロピル、２−エト
キシ−１，１−ジメヂルエチル、プロポキシジメチルメ
チル、又はシクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチ
ル、シクロへキシルジメヂルメチル、２−シクロへキシ
ル−１，１−ジメチルエチル等が好ましい。

置換もしくは非置換の脂環式基としてはＲ５に挙げたも
のと同じものを挙げることができる。

Ｒ２としては、ｎ−ペンデル、２−メチル−１−ヘキシ
ル、シクロペンチル又はシクロヘキシル基が好ましい。

Ｒ３およびＲ４は同一もしくは異なり、０２〜Ｃ７アシ
ル喪ｔ、　トリ（Ｃ＋〜Ｃ７）炭化水素−シリル基又は
水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形成する基で
ある。

０２〜Ｃ７アシル基としては、例えば、アセチル、プロ
ピオニル、ｎ−ブチリル、　１ｓｏ−ブチリル、ｎ−バ
レリル、１ｓｏ−バレリル、カプロイル。

エナンチル、ベンゾイル等を挙げることができる。

これらのうち、Ｃ２〜Ｃ６脂肪族アシル基例えばアセチ
ル、ｎ−又は１ｓｏ−ブチリル、カプロイル。

あだはベンゾイルが好ましい。

トリ（Ｃ＋〜Ｃ７）炭化水素−シリル基としては、Ｒ５
で挙げたものと同様のものが挙げられる。

水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形成する基と
しては、例えばメトキシメヂル、１−エトキシエチル、
２−メトキシ−２−プロピル、２−■トキシー２−プロ
ピル、（２−メトキシエトキシ）メチル、ベンジルオキ
シメチル、２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒド
ロフラニル。

４−（４−メトキシ−テトラヒドロピラニル）基又は５
，６−ジメチル−３−オキサ−２−オキソ−ビシクロ［
３，１，０］へ］キスー４−イルを挙げることができる
。これらのうち、２−テトラヒドロピラニル、２−テト
ラヒドロフラニル、１−エトキシエチル、２−メトキシ
−２−プロピル、（２−メトキシエトキシ）メチル、４
−　（４−メトキシテトラじドロピラニル）基又は６．
６−ジメチル−３−オキ′リー２−オキソービシクロ［
３，１，０］へ］キスー４−イルが特に好ましい。

これらのシリル基、アシル基およびアセタール結合を形
成する基は、水酸基の保護基であると理解されるべきで
ある。

Ｒ３又はＲ４としては、これらのうちｔ−ブチルジメチ
ルシリル基、２−テトラヒドロピラニル基、アセデル基
、１−メチル−１−ヘキシル基が好ましい。

原料化合物として用いる上記の如き式［Ｉ］で示される
５、６−ジヒドロプロスタグランジンＦ２α類は下記す
る方法により容易に製造することができる（野依ら、ジ
ャーナル・オブ・アメリカン争ケミカル・ソ４ノイエテ
ィ（Ｊ、八ｍｅｒ、　Ｃｈｅｍ、ＳＯＣ，）１０７、３
３４８（１９８５）参照）。

１１）ハロゲン−ＣＨ２−Ｃ二Ｃ７７へＧ前記式［Ｉ］
で示される５、６−ジヒドロプロスタグランジンＦ２α
類を不活性有機媒体中で、トリ（Ｃ＋〜Ｃｅ　）アルキ
ルアミンの存在下、パラジウム化合物と反応し、次いで
水素化ホウ素化合物にて処理し、次いで必要に応じて脱
保護反応又は加水分解反応に付すことにより目的とする
プロスタサイクリン類［Ｉｒ］が得られる。この際用い
られる不活性有機媒体としては、非プロトン性有機媒体
、例えばエチルエーテル、イソプロピルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなどの
エーテル系有機媒体；クロロホルム、塩化メチレン、四
塩化炭素などのハロゲン化炭化水素系有機媒体が好まし
く用いられる。

水銀（ＩＩ）化合物としては、ハロゲン化パラジウム（
■）、カルボン酸パラジウム（ＩＩ＞塩が好ましく用い
られる。カルボン酸パラジウム（ＩＩ）塩としては、例
えば酢酸パラジウム、トリフルオロ酢酸パラジウム等が
挙げられ、ハロゲン化パラジウムとしては例えば塩化パ
ラジウム、臭化パラジウム、ヨウ化パラジウムなどを挙
げることが出来る。なかでも特に塩化パラジウムおよび
そのベンゾニトリルまたアセトニトリルとの錯体が好ま
しい。パラジウム（ｎ）化合物の使用量は、化学量論的
には原料化合物の５，６−ジヒドロプロスタグランジン
Ｆ２α類に対し等モル用いられるが、反応を実際に行う
に際しては、０．５〜１０倍モル、好ましくは０．８〜
３倍モル用いられる。

かかるパラジウム（ｎ）化合物とともにトリ（Ｃ＋〜Ｃ
６）アルキルアミンが用いられる。トリ（Ｃ＋〜Ｃ６）
アルキルアミンとしては、例えばトリメチルアミン、ト
リエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミ
ン等が挙げられ、なかでもトリエチルアミンが好ましい
。トリ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミンの使用量は、反応
にあずかるパラジウム（Ｉｆ）化合物に対し等モルでよ
いが、反応を実際に行うに際しては出発原おｌに対し０
．１〜１０倍モル、好ましくは０．５〜３．０倍モルで
ある。

反応温度は−１５０℃〜１００℃好ましくは一８０℃〜
−１０℃の範囲である。

反応時間は通常５分から２時間の範囲である。

反応は、パラジウム（ＩＩ）化合物とトリ（Ｃ＋　〜Ｃ
６）アルキルアミンの不活性有機媒体溶液に、原料化合
物あるいは原料化合物を水銀化合物を溶解するのに用い
た同一もしくは異なる不活性有機媒体に溶解せしめた溶
液を加えるか、あるいはその逆の加え方によって開始さ
れる。この第１段階の反応によって恐らく下記式［Ａ］
で示される中間体が生成していると思われる。

Ｒ３ 式［ｉｌの５，６デヒドロプロスタグランジン「２α類
を不活性０機嫌体中でトリ（Ｃ＋〜Ｃ２）アルキルアミ
ンの存在下パラジウム（ｎ）化合物と反応せしめた後、
水素化ホウ素化合物で処理する。かかる処理により式［
Ａ］の化合物のＰｄＸ基が還元的に脱離するものと思わ
れる。

ここで用いられる水素化ホウ素化合物としては、下記式
［ｆ［Ｉ］ Ｍ（Ｒ８）４　　−ｍＢＨｍ　　　　　　−−−−−−
［ｎｌ］で表わされる水素化ホウ素化合物が好ましい。

ここでＭとしては例えばナトリウム、カリウム、リチウ
ムなどのアルカリ金属原子が好ましく挙げられ、Ｒ８と
しては、例えばメチル、エチル、　ｎ　−プロピル、ｎ
−ブチル、　５ｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル基（アミル
基）などの０１〜Ｃ６のアルキル基；メトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、ブトキシ基などの０１〜Ｃ６のアルコ
キシ基が好ましく挙げられる。かかる水素化ホウ素化合
物としては例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホ
ウ素すチウム、水素化トリエチルホウ素リチウム、水素
化トリエチルホウ素ナトリウム、水素化トリー５ｅＣ−
ビチルホウ素ナトリウム、水素化トリー５ｅＣ−ブチル
ホウ素リチウム、水素化トリー５ｅｃ−ブチルホウ素カ
リウム、水素化トリスアミルホウ素カリウム、水素化ト
リメトキシボウ素ナトリウム。

水素化トリメトキシホウ素リチウム、水素化トリエトキ
シホウ素ナトリウム、水素化トリエトキシホウ素リチウ
ム、水素化トリプロポキシホウ素ナトリウム、水素化シ
アノホウ素ナトリウムなどが挙げられる。これらのなか
でも特に水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリメトキシ
ホウ素ナトリウム、水素化トリエトキシホウ素ナトリウ
ムが好ましいものとして挙げられる。

かかる水素化ホウ素化合物の使用量は式［ｉｌの５，６
−ジヒドロプロスタグランジンＦ２　α類に対し通常０
．５〜５０倍モル、好ましくは２〜２０倍モルの範囲で
ある。

水素化ホウ素化合物で処理するに際しては以下の如き方
法が採用される。

すなわち、第１段階の反応語、第１段階で用いた不活性
有機媒体を減圧留去などの方法を用いて除去してから、
例えばメチルアルコール、エヂルアルコール、イソプロ
ピルアルコール、水、あるいはこれらの混合物などのプ
ロトン性媒体に溶解せしめた水素化ホウ素化合物を加え
てもよい。あるいは第１段階の反応の後、不活性有機媒
体を除去せずにプロトン性媒体に溶解せしめた水素化ホ
ウ素化合物を加えてもよい。この際、第１段階に用いら
れた不活性有機媒体に対して、好ましくは１７３〜１０
倍〈容量）のプロトン性媒体が用いられる。プロトン性
媒体として、水を用いる場合には、例えば水酸化ナトリ
ウムなどを用いて調整したアルカリ性水を用いてもよい
。

また水素化ホウ素化合物とともにアルカリ金属（Ｃ１〜
Ｃ１０）アルコキサイドを用いるのが好ましい。かかる
アルカリ金属（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキサイドとしては
、例えばナトリウムメトキシド。

ナトリウムエトキシド、ナトリウムプロポキシド。

ナトリウムブトキシドなどが挙げられ、なかでもナトリ
ウムメトキシド、ナトリウムエトキシドが好ましい。ア
ルカリ金属（Ｃ＋　〜Ｃｏｏ）アルコキサイドの使用量
は、水素化ホウ素化合物に対し０．１〜５０倍モル、好
ましくは０．９〜２０倍モルである。

水素化ホウ素化合物で処理する際の反応温度は一１５０
〜ｉｏｏ℃、好ましくは−８０〜−１０℃の範囲であり
、反応時間は、通常３０分から２４時間である。

かくして得られた反応液の後処理は、通常行われる方法
に準じて後処理すればよい。例えばベキ１ノン、ペンタ
ン、石油エーテル、エチルエーテルなどの水に難溶の有
機溶媒を加えるかあるいは、反応混合物を直接減圧濃縮
後同様の操作をして得た有機混合物を食塩水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム、無水炭酸
カリウムなどの乾燥財にて乾燥後有機媒体を減圧除去し
て粗生成物が得られる。後処理を行うに際しては、１ｑ
られるプロスタサイクリン類の安定性を図るため、トリ
エチルアミン、トリメチルアミン等のアミン類を加える
のが好ましい。粗生成物は、所望により、々、２ムクロ
マトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、液体クロマ
トグラフィーなど、好ましくはトリエチルアミン類で塩
基性雰囲気にしだカラムクロマトグラフィーなどの精製
手段により、精製することが出来る。かくして１ｑられ
た生成物は更に必要に応じて脱保護反応または加水分解
反応に付すことができる。

水酸基の保護基の除去は、保護基がトリ（Ｃ＋〜Ｃ７）
炭化水素−シリル基の場合には、例えば耐酸、テトラブ
チルアンモニウムフルオライド。

セシウムフルオライド等、好ましくは後２者のいずれか
（更に好ましくは、トリエチルアミンなどの塩基性化合
物の存在下）の存在下に、上記した如き反応溶媒（好ま
しくは水以外の反応溶媒）中で同様の温度で同様の時間
実施される。また保護基がアシル基の場合には、例えば
苛性ソーダ、苛性カリ、水酸化カルシウムの水溶液もし
くは水−アルコール混合溶液、おるいはナトリウムメト
キシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドを
含むメタノール、エタノール溶液中で、加水分解せしめ
ることにより実施することができる。

カルボキシル基のエステル基の加水分解反応は、例えば
アルカリ性の条件下に加水分解を行えばよい。

脱保護反応又は加水分解反応の後の生成物は上記したと
同様の精製手段により精製することができる。

かくして前記式［ＩＩ］で示されるプロスタサイクリン
類を容易にかつ効率良く製造することが出来る。

本発明により製造されるプロスタサイクリン類の具体例
を挙げれば以下のものがある。

（１）プロスタサイクリン （２）　１６，１７，１８，１９．２０−ペンタノル−
１５−シクロペンチルプロスタサイクリン （３）　１６，１７．１＆、１９．２０−ペンタノルー
１５−シクロヘキシルプロスタザイクリン （４）　１７．２０−ジメチルプロスタサイクリン（５
）　１５−メチルプａスタザイクリン（６）　（１）〜
（５）のメチルエステル（７）　（１）〜（５）のエチ
ルエステル（８）　（６）の１１．１５−ビス−１−ブ
チルジメチルシリルエーテル （９）　（６）の１１位がメトキシイソプロピル基、１
５位がｔ−ブチルジメチルシリル基で保護された化合物 （１０）　（６）の１１位がｔ−ブチルジフェニルシリ
ル基、１５位がｔ−ブチルジメチルシリル基で保護され
た化合物 （１１）（６）の１１位が４−（４−メトキシテトラヒ
ドロピラニル）基、１５位が１−ブチルジメチルシリル
基で保護された化合物 （１２）（６）の１１位がジメチル（２，４，６−トリ
−を一ブチルフェニルオキシ）シリル基、１５位がｔ−
ブチルジメチルシリル基で保護された化合物。

しかして本発明方法は、本発明者らの提案した容易に入
手出来る原料化合物である５、６−デヒドロＰＧＦｚα
誘導体より一段の反応で容易にプロスタサイクリン骨格
を誘導することが出来る所にその特徴がある。

このように本発明によって提供される方法は有用なプロ
スタグランジン１系医薬品を製造する上で簡便かつ、効
率よい方法を提供するものであり、その工業的意義は大
きい。

以下実施例を挙げて本発明を説明するが、これらに限定
されるものではない。

２０ｄのフラスコに５，６−デヒドロＰＧＥ２メチルエ
ステル　１１．１５−ジーｔ−プチルジメヂルシリル　
エーテル（１１，７１１１ｇ）を入れ、フラスコ系を乾
燥し、アルゴン雰囲気下に乾燥したテトラヒドロフラン
（２ｄ）を加え、−７８℃に冷却した。これに塩化パラ
ジウム−ベンゾニトリル錯体（７，５ｍＱ）とトリエチ
ルアミン（２，７μｍ）のテトラヒドロフラン（２Ｍ１
）溶液を５分間にわたり添加した。

反応液を４時間７８℃で攪拌後、−５０℃でざらに１．
４時間、−２７℃でざらに１４．７時間攪拌した。反応
液を再び一７８℃に冷却した後、これに水素化ホウ素ナ
トリウム（３，７ｍｇ）の１Ｍナトリウムメトキシドの
メタノール溶液（０，２ｄ）を加えた後、３時間攪拌し
た。−７８℃でさらに３時間攪拌した後に、トリエチル
アミン０．０１ｄを反応液に添加し、反応液を飽和Ｎａ
ＨＣＯ３水溶液１０Ｉｒｉｌ中に空け、攪拌後エーテル
１０ｉを加えて抽出した。水層を分離し、エーテル抽出
（１０ｄＸ２）を行い、抽出液を無水硫酸マグネシウム
：炭酸カリウム（１：１）ｆ１合物上で乾燥した。

溶媒を留出した後、残渣をフロリジルを用いてカラムク
ロマトグラフィー（ヘキリン：酢酸エヂル：トリエチル
アミン＝２００：５：１）により精製し、９、７ｍｇの
プロスタサイクリン　メチルエステル１１．１５〜ジー
ｔ−ブチルジメチルシリル　エーテルを得た（収率８３
％）。このもののスペクトルデータは天然のプロスタサ
イクリンがら導びいた標品のスペクトルデータと良く一
致した。

Ｉ　Ｒ（ＣＨＧ３　）　：　１７３５．１６９５ｃｍ−
１ト１−ＮＭＲ（ＣＤＧ３　　　）　　　：Ｄｔ）ｍ０
．０２〜０．０３（Ｓ、　１２Ｈ） ０．８〜０．９（２１Ｈ，２ｘ　ｔ−Ｂｕ−３ｉ、　Ｃ
Ｈ３−）１．１〜２．７（ｍ、　２ＯＮ） ３．６５（Ｓ、３Ｈ，−０Ｃｔｂ） ３．７　〜３．８５（ｍ、ＩＨ−０−ＣＨ＞４．０８（
ｍ、２ｔｌ、−ＯＣＨ） ４．５３（ｍ、ＩＨ，−ＣＨ＝Ｃ） ５．４７（Ｉｌｌ、２１．−ＣＨ＝Ｃ）実施例２．プロ
スタ９イクリン　メチルエステルの合成 ５ｍｌの容量の意見環にＰＧＩ２メヂルエステルビスー
ｉｉ、１ｓ−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテルを１１
．９ｍｇとり、ＴＨＥｏ、５ｄを加え、更にテトラブチ
ルアンモニウムフルオライド（ｎ−ＢＵ４ＮＦ　）　　
（１Ｍ／Ｔ　）−Ｉ　Ｆ　）　０．０４ｍ１を加え室温
（１５℃）で１２時間攪拌した。更にｎ−ＢＣｌ２　Ｎ
　Ｆ　（Ｉ　Ｍ／ＴＨＦ　）　０．０４ｄとトリエチル
アミンを少量加′え３時間攪拌した。反応液にｎ−へキ
リン（０，１％トリエヂルアミン含有）０．５Ｉ１１１
を加えそのまま濃縮した。濃縮液をそのままカラムクロ
マトグラフィーに供しく酢酸エチル：ｎ−へキリン＝１
：１．含０．１％Ｅｔ３Ｎ＞生成物としｒ５．４ｍｇ　
　（収率７４％〉のＰＧＩｚメチルエステルを得た。

このもののスペクトルは天然のＰＧＩ２から得られるＰ
ＧＩｚメチルエステルのスペクトルデータと一致した。

［α　］　　　　　＝　　＋　７９．８℃　　　Ｃ０，
２７，ＣＨＣ父３　　）ｍ９　：　３５℃。

ＩＲ（ＣＨα３）： ３６００、３５６０−３２８０．１７３０．１６９５ｃ
ｍ　−１。

ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣ２３）δ： ０．８９（ｔ、３．Ｊ＝６．５ｔｌＺ、　ＣＨ３）　。

１．１−２．５（ｍ、２２．　ＣｔｌｚＸ９．ＣＨＸ２
，０１１Ｘ２）。

３．６７（Ｓ、３．０ＣＨ３）　。

３゜７−４．２（ｎ＋、３．　　ＣＨＯ＝ｘ３）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記式［ I ］ ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・〔 I
   〕 〔式中、１３位と１４位との間の記号■は１３と１４位
   との間が二重結合又は三重結合であることを表わしてお
   り；Ｇは−ＣＯ＿２Ｒ＾５又は−ＣＯＮＲ＾６Ｒ＾７で
   あり、Ｒ＾５はＣ＿１〜Ｃ＿１＿０のアルキル基、置換
   もしくは非置換のフェニル基、置換もしくは非置換の脂
   環式基、置換もしくは非置換のフェニル（Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ２）アルキル基又はトリ（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）炭化水素−
   シリル基であり、Ｒ＾６、Ｒ＾７は同一もしくは異なり
   Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０のアルキル基又はＲ＾６とＲ＾７は
   それらが結合している窒素原子と一緒になって更にヘテ
   ロ原糸を含有していてもよい５〜６員の置換もしくは非
   置換の環であり；Ｒ＾１は水素原子、メチル基、又は保
   護されたエチニル基であり；Ｒ＾２は非置換のＣ＿５〜
   Ｃ＿８のアルキル基、置換もしくは非置換の脂環式基又
   は置換されていてもよいフェニル基、フェノキシ基、Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿６のアルキル基もしくはＣ＿５〜Ｃ＿６のシ
   クロアルキル基で置換されている置換Ｃ＿１〜Ｃ＿５ア
   ルキル基であり；Ｒ＾３、Ｒ＾４は同一もしくは異なり
   Ｃ＿２〜Ｃ＿７のアシル基、トリ（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）炭
   化水素シリル基又は水酸基の酸素原子と共にアセタール
   結合を形成する基である。シクロペンタン環上の８位と
   ９位の結合手（置換基）は互いにシスである。〕で表わ
   される５，６−デヒドロプロスタグランジンＦ＿２α類
   を、不活性有機媒体中でトリ（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）アルキ
   ルアミンの存在か、パラジウム（II）化合物と反応せし
   め、次いで水素化ホウ素化合物で処理し、次いで必要に
   応じて脱保護反応又は加水分解反応に付することを特徴
   とする下記式［II］ ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・〔II〕 〔式中、記号■、Ｒ＾１、Ｒ＾２は上記定義に同じであ
   る。Ｇ＾１はＧと同じか又は−ＣＯＯＨを表わし、Ｒ＾
   ３＾１、Ｒ＾４＾１はそれぞれＲ＾３、Ｒ＾４と同じか
   又は水素原子を表わす。〕 で表わされるプロスタサイクリン類の製造法。 ２、パラジウム（II）化合物がハロゲン化パラジウム（
   II）またはカルボン酸パラジウム（II）塩である特許請
   求の範囲第１項記載のプロスタサイクリン類の製造法。 ３、ハロゲン化パラジウム（II）が塩化パラジウムであ
   る特許請求の範囲第２項記載のプロスタサイクリン類の
   製造法。 ４、カルボン酸パラジウム（II）塩がパラジウム（II）
   アセテートである特許請求の範囲第２項記載のプロスタ
   サイクリン類の製造法。 ５、パラジウム（II）化合物が塩化パラジウム−ベンゾ
   ニトリル錯体である特許請求の範囲台１項記載のプロス
   タサイクリン類の製造法。 ６、水素化ホウ素化合物が下記式［III］ Ｍ（Ｒ＾８）＿４−ｍＢＨｍ・・・［III］ 〔式中、Ｍはアルカリ金属原子であり、Ｒ＾８はＣ＿１
   〜Ｃ＿６のアルキル基、Ｃ＿１〜Ｃ＿６のアルコキシ基
   又はシアノ基であり、ｍは１〜４の整数である。〕 で表わされる水素化ホウ素化合物である特許請求の範囲
   第１項〜第５項のいずれか１項記載のプロスタサイクリ
   ン類の製造法。 ７、水素化ホウ素化合物が水素化ホウ素ナトリウム、水
   素化トリメトキシホウ素ナトリウム又は水素化トリエト
   キシホウ素ナトリウムである特許請求の範囲第６項記載
   のプロスタサイクリン類の製造法。 ８、水素化ホウ素化合物とともに、アルカリ金属（Ｃ＿
   １〜Ｃ＿１＿０）アルコキサイドを用いる特許請求の範
   囲第１項〜第７項のいずれか１項記載のプロスタサイク
   リン類の製造法。 ９、蒸気式［ I ］において、Ｇがメトキシカルボニル
   基である特許請求の範囲第１項〜第８項のいずれか１項
   記載のプロスタサイクリン類の製造法。 １０、蒸気式［ I ］においてＲ＾２がｎ−ペンチル基
   、２−メチル−１−ヘキシル基、シクロヘキシル基又は
   シクロペンチル基である特許請求の範囲第１項〜第９項
   のいずれか１項記載のプロスタサイクリン類の製造法。 １１、蒸気式［ I ］においてＲ＾３、Ｒ＾４が同一も
   しくは異なりｔ−ブチルジメチルシリル基、２−テトラ
   ヒドロピラニル基、アセチル基、１−メトキシ−１−メ
   チルエチル基、４−（４−メトキシテトラヒドロピラニ
   ル）基、６，６−ジメチル−３−オキサ−２−オキソビ
   シクロ［３，１，０］ヘキス−４−イル基又はジメチル
   （２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニルオキシ）シリ
   ル基である特許請求の範囲第１項〜第１０項のいずれか
   １項記載のプロスタサイクリン類の製造法。 １２、トリアルキルアミンがトリエチルアミンである特
   許請求の範囲第１項〜第１１項のいずれか１項記載のプ
   ロスタサイクリン類の製造法。