JPH10507156A - キラル第二級アルコールの不斉合成 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 天然のキラル分子出発物質を用いて、複素環式コア部分に連結した鏡像異性体的に純粋なキラル第二級アルコール化合物の合成方法。本発明の方法はキラル第二級アルコール化合物の大量生産に特に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 キラル第二級アルコールの不斉合成 発明の技術分野 本発明は、天然キラル分子出発物質を用いて、複素環式コア部分に連結した鏡 像異性体的に純粋なキラル第二級アルコールの合成方法を提供する。本発明の方 法はキラル第二級アルコール化合物の大量生産に特に有用である。発明の背景 キラル中心を有する薬物をそのラセメート(racemate)として合成し、販売する ことは一般に行われている。鏡像異性体的に純粋な分子が必要である場合には、 しばしばラセメートを合成し、次に鏡像異性体をキラル分離する。ラセメートの 製造は、化合物の量がほぼ等重量の異性体を含み、異性体の１つが治療的価値を 有さず、予想外の副作用を惹起しうることがしばしばある。例えば、鎮静薬のサ リドマイドはラセメートとして販売された。鎮静活性はＲ−異性体にあり、汚染 物質の(contaminating)Ｓ−異性体は催奇形物質であり、この薬物を用いた母親 に生まれたベビーの分娩欠陥(birth defect)を惹起すると考えられる。結核菌抑 制性ＥｔｈａｍｂｕｔｏｌのＲ，Ｒ−鏡像異性体は盲目を惹起する可能性がある 。非ステロイド系抗炎症薬ベノキサプロフェン（Ｏｒａｆｌｅｘ）に関連した致 命的な副作用は、この薬物が純粋な鏡像異性体として販売されたならば、回避さ れたと考えられる。 しかし、鏡像異性体的純度の問題は医薬品の分野に限らない。例えば、ＡＳＡ ＮＡ（ⁱＰｒ＝イソプロピル）は２つの不斉中心を含有する合成ピレスロイド殺 虫薬である。強力な殺虫活性は、考えられる４種類の立体異性体の１種類のみに 圧倒的に存在する。さらに、３種類の非殺虫性鏡像異性体はある植物種において 細胞毒性を示す。それ故、混合立体異性体は適当ではないので、ＡＳＡＮＡは単 一の立体異性体としてのみ販売することができる。それ故、少なくとも１つのキ ラル中心を有するある種の化合物を純粋な特定の鏡像異性体化合物として、ラセ メートとしてではなく、製造する必要性がある。 薬剤化合物１−（５−（Ｒ）−ヒドロキシヘキシル）−３，７−ジメチルキサ ンチン（ＷＯ９３／１７６８４と、１９９４年９月１６日に出願された米国特許 出願０８／３０７，５５４（これの開示はその全体において本明細書に援用され る）とに記載される）は、例えば敗血症と敗血症症候群、外傷を包含する広範囲 な治療適応に有用であり、サイトリダクティブ(cytoreductive)療法後の多重系 統(multilineage)細胞の産生を増加させ、骨髄移植後の合体を促進し、インター ロイキン−２（ＩＬ−２）、アンホテリシンＢ、シクロスポリンＡ又はＦＫ５０ ６療法及び顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）療法の有害 な副作用を軽減する。前述の国際特許出願と米国特許出願に述べられている合成 方法はＲ−鏡像異性体に関して約９５％のキラル純度を得ることができる。また 、開示された方法は生成物の大量生産への適用は限定されている。それ故、鏡像 異性体的純度の大きい化合物を製造するためのこの商業的に実行可能な合成方法 を改良する必要性が当該技術分野に存在する。 合成化合物、特に、高い鏡像異性体的純度を有する化合物の大規模製造は通常 、試薬量又は反応器容積を増加するという単純な方法ではない。実際に、合成プ ロトコールのスケールアップは予想外の好ましくない結果及び／又は汚染物をし ばしば生じて、商業的に実行可能な製造方法を提供することができない。本発明 はこの必要性に取り組み、容易に入手可能な（又は容易に製造される）出発物質 を用いる、あまり費用のかからない合成方法を提供する。本発明の方法は、今ま でに知られない、非常に高い収率及び大きい純度でかなり多量に、生成物を製造 し、ある種の中間体を単離する合成方法に関する。 他の人は触媒活性化を含む立体特異性ルートを用いるキラル鏡像異性体を製造 するための合成方法を述べており、このような方法の１つはＬａｍｐｉｌａｓ等 ，“モノキラルモノクリンＩ関連マクロライドのコンバージェント立体特異性総 合成”，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒａｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，３３巻，６号，７７７〜７ ８０頁（１９９２）に考察されている。しかし、Ｌａｍｐｉｌａｓ等はＲ（又は Ｓ）プロピレンオキシドを、分枝鎖アルコキシアルキニルのリチウム塩と反応さ せ、その後に、開示したモノキラルモノクリンＩと対応誘導体を得るための連続 合成方法に用いる第一級アルコールを製造することに限定される。 Ｍｏｒｉ等，“シス−２−メチル−５−ヘキサノライド、クマバチの性フェロ モンの主要成分の鏡像異性体の合成”，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４１巻，３号 ，５４１〜５４６頁（１９８５）は、エチル（２）−ラクテート出発物質からの ビキラル(bichiral)（２Ｒ，５Ｓ）−２−メチル−５−ヘキサノライドの合成を 開示する。（Ｓ−）−プロピレンオキシドを製造するための発表された方法を用 いて、Ｍｏｒｉ等は、中間体エステル生成物を光学的に測定された鏡像異性体的 純度９７．３％を有する対応（Ｒ−）−プロピレンオキシドに転化させることを 開示する。Ｍｏｒｉ等はプロピレンオキシド中間体を介した開示フェロモンの製 造に限定される。 Ｊｏｈｎｓｔｏｎ等，“スルカトールの鏡像異性体の容易な合成”，Ｃａｎ． Ｊ．Ｃｈｅｍ． ，７５巻，２３３〜２３５頁（１９７９）は、メチルオキシラン 鏡像異性体から製造される集合フェロモン、スルカトールの合成を開示する。Ｒ −（＋）−メチルオキシランをトルエンスルホニルＳ−（−）−エチルラクテー トから、最初にこれをトシラートに転化させ、次にこのトシラートを反応させて 対応オキシランを得ることによって製造した。開示されたトシラート収率は７１ ％（ラクテート出発物質を基準にして）であり、生じるメチルオキシランは開示 された５０％収率（トシラート出発物質を基準にして）で得られた。Ｊｏｈｎｓ ｔｏｎ等は特に、低い(depressed)反応温度と非常に長い反応時間（８日間）と を必要とする。Ｊｏｈｎｓｔｏｎ等は、商業的目的に関して調節不能な(non-sca lable)特定のプロセス条件かつキラルプロピレンオキシドを製造するための本発 明の合成方法に用いられない反応条件を必要とするプロセス条件に限定される。 Ｈｉｌｌｉｓ等，“（＋）−（Ｒ）−メチルオキシランの改良製造方法”，Ｊ ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ． ４６巻，３３４９〜３３５２頁（１９８１）は、幾つかの プロセス工程で（＋）−（Ｓ）−ラクテートから（＋）−（Ｒ）−メチルオキシ ランを製造する方法を開示する。開示されたプロセス工程では、メタンスルホニ ルクロリドをトルエン中のラクテート出発物質と反応させて、中間体のエチル（ −）−（Ｓ）−２−（メシルオキシ）プロパノエートを製造する。次に、この中 間体をＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ₄と反応させて、アルコール先駆体を生成する。こ のアルコール先駆体を蒸留プロセスにおいてＫＯＨと反応させて、所望のオキシ ラン生成物を得る。Ｈｉｌｌｉｓ等は提供された特定の工程を介して開示オキシ ラン生成物を得るための方法に限定される。Ｈｉｌｌｉｓ等はキラル第二級アル コール又はその誘導体の製造方法を開示していない。さらに、開示されたオキシ ラン生成物の製造方法は本発明の方法ではない。開示された方法はスルホニル中 間体の形成と最終生成物の蒸留とを必要とし、後者は商業的調製のために不適合 である。 Ｅｌｌｉｓ等，“ビシナルアセトキシブロミドによるビシナルジオールからの 光学活性エポキシド：鏡像異性体メチルオキシラゾ”，Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．６３巻 ，１４０〜１４５頁（１９８４）はＬ−（−）−ラクテートからエステル化、ハ ロゲン化、対応還元反応を介してＳ−（−）−メチルオキシランを製造する合成 プロトコールを開示する。プロピレンオキシド中間体の開示された収率は本発明 の方法によって可能である収率よりもかなり低い。開示された合成方法はラクテ ートエステルを水素化アルミニウムリチウムを用いて還元し、同時に中間体ジオ ールをエステル化し、ハロゲン化することを必要とする。 Ｅｌｌｉｓ等に開示された方法は開示された特定の合成工程に限定される。こ れらの開示された工程は、それらが本発明の方法によるＲ−（＋）−プロピレン オキシドの製造と、その後に一連の反応においてＲ−（＋）−プロピレンオキシ ドを反応させて第２キラルアルコールを得ることを開示していない点で本発明の 方法とは異なる。 Ｎｏｋａｍｉ等，“α−ヒドロキシ−α，β−不飽和マクロライド類と（−） −ピレノホリン・・・の合成のための新規なアプローチ”，Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ ｅｒｓ ，１１０３〜１１０６頁（１９９４）は、（＋）−及び（−）−ピレノホ リンの製造方法を開示する、この方法では第１プロセス工程はＳ−（−）−プロ ピレンオキシドをリチウム３−テトラヒドロピラニルオキシプロピニリドによっ て処理して、光学活性アルコールを得ることを包含する。得られたアルコールを 対応ベンジルエーテルに転化させ、ＴＨＰエーテルを対応アルコールに加水分解 する。他の生成中間体を逐次合成工程で製造し、最終生成物の（＋）−／（−） −ピレノホリンを得る。Ｎｏｋａｍｉ等は、本発明の方法によって認められる工 程とは異なるプロセス工程でＳ−（−）−プロピレンオキシドと他の中間体とを 製造し、本発明の方法によって製造される化合物とは化学的に異なる生成物を得 ることに限定される。 それ故、本発明の方法はキラル第二級アルコールを製造し、それの中間体を選 択的に製造し、単離するための今までに未知の方法を提供する。この方法は、限 定的で調節不能な反応条件、望ましくない収率及び所望の生成物の副生成物汚染 を包含する既知の商業的に限定的なプロセス工程を扱う。発明の概要 本発明は、保護された又は保護されない化学構造を有するキラル第二級アルコ ール（及びそのキラルアセトキシ誘導体）の不斉合成方法を提供する。本発明の 方法は、少なくとも１種の鏡像異性体の高い収率と純度とを集合的に可能にする 一連の工程を含む。第１工程は可変な鎖長のキラルα−ヒドロキシエステル出発 物質を形成することを含む。出発物質の立体化学は第二級アルコール生成物の立 体化学の正反対である。次に、出発物質のヒドロキシル基を脱離基によって活性 化し、出発物質のエステル基を第１中間体のアルコール生成物に転化させる。こ の第１中間体アルコール生成物を次に塩基によって脱プロトンして、第１中間体 アルコールと脱離基との間の分子内反応でキラルオキシランを形成する。この還 元工程は出発物質の立体化学を逆にするためにも役立つ。 本発明の方法における第２反応生成物の調製は末端Ｃ_3-10アルキニル第一級ア ルコールの形成を含む。アルキニルアルコールの第１第一級ヒドロキシル基をア ルカリ安定性基に転化させて、アルキニル中間体を形成する。次に、このアルキ ニル中間体を強塩基で処理して、１価又は２価カチオンを有するアセチリドアニ オン塩を形成させる。このアセチリドアニオン塩（第２反応生成物）を次に、上 記で製造されたキラルオキシランにカップリングさせる(coupled)。この工程は 、アルキニル基とアルカリ安定性基を有する第２中間体アルコールを形成する。 次の工程では、第２中間体アルコールのアルコール基を中間体エステルに転化 させる。この中間体エステルはアルキニル基とアルカリ安定性基の両方を保持す る。不飽和アルキニル基（三重結合）を最初にアルケニルに水素化し、次にアル キル飽和炭素−炭素結合に水素化する。続いて、アルカリ安定性基を第２第一級 ヒドロキシル基に転化させて、第２第一級ヒドロキシル基を有するアルキル中間 体エステルを残す。好ましくは、この工程は第１第一級ヒドロキシル基を保護す る対応アルカリ安定性エステルの水素化分解又は緩和な酸加水分解である。 第２第二級ヒドロキシル基を次に末端脱離基によって置換し、エステル先駆体 を形成する。好ましい脱離基は非限定的に、ハライド（キラルエステル−ハライ ド先駆体を生成する）、アリールスルホネート又はアルキルスルホネートを包含 する（最も好ましくは、ハライド）。エステル先駆体の末端脱離基をコア部分置 換基（商業的に入手可能か又は別の合成方法によって調製）によって置換する。 最終的に、このエステル中間体を還元して、第二級アルコール生成物を高い収率 及び純度で得る。 本発明の合成方法はキラル第二級アルコールを製造するための商業的に実行可 能かつ費用効果的な方法を提供し、高度な鏡像異性体的過剰な（ｅｅ）特定の鏡 像異性体を生成する。所望の鏡像異性体のｅｅは９９％より大きい、但しキラル α−ヒドロキシエステル出発物質が同等なｅｅを有するものとする。 末端脱離基を有するエステル先駆体を、例えばＤＭＳＯのような適当な溶媒中 で末端脱離基（好ましくは、エステル−ハライド先駆体）を複素環式部分と反応 させて、それによってキラルエステル先駆体を形成することによって、例えば複 素環式部分のヘテロ原子（例えば、キサンチン部分のＮ１窒素原子）にカップリ ングさせることができる。上述したように、このエステル先駆体を次に加水分解 して、複素環式部分によって置換されたキラル第二級アルコールを形成する。 さらに、本発明の方法はキラルオキシランを商業的な規模でかなりの収率及び 純度で製造するために有用である。上記工程でキラルオキシランが高純度の中間 体生成物として製造され、単離される。結果として生じた方法は慣用的な製造方 法では今までに観察されない利点を有する。図面の簡単な説明 図１は実施例Ｉに詳述するような、本発明の代表的な方法の概略線図を示す： 本明細書に記載する本発明の方法による１−（５−（Ｒ）−アセトキシヘキシル ）−３，７−ジメチルキサンチンと薬剤化合物１−（５−（Ｒ）−ヒドロキシヘ キシル）−３，７−ジメチルキサンチンの合成。発明の詳細な説明 本発明は、キラル第二級アルコール、キラルオキシラン中間体及びこれらのキ ラル第二級アルコールのキラルエステルを合成するための合成方法を提供する。 さらに、得られたキラルヒドロキシアルキルを水素化して、例えばキサンチニル 部分のような、複素環式部分にカップリングさせることができる。 一般に、上述したように、本発明の方法はキラル第二級アルコール（及びその 誘導体）とキラルオキシラン（エポキシド）生成物の両方の少なくとも１種の鏡 像異性体の高い収率と純度を集合的に可能にする、一，連の工程を含む。合成プ ロセス工程は：第一に可変な鎖長のキラルα−ヒドロキシエステル出発物質を用 意する工程を包含する、この出発物質の立体化学は第二級アルコール生成物の立 体化学と反対である。 第１工程では、α−ヒドロキシエステル出発物質のヒドロキシル基を脱離基に よって活性化して、中間体の活性化エステルを形成する。操作的には、α−ヒド ロキシエステルをスルホニル酸塩化物と、塩基の存在中の溶媒の存在又は不存在 下で（存在する場合には、好ましくはエステル、エーテル又は炭化水素、最も好 ましくはトルエン溶媒）２０〜５０℃の範囲の温度において４〜８時間結合させ る。その後の無機酸の添加と、塩溶液による有機相の洗浄とによって過剰な塩基 を除去する。必要に応じて溶媒を除去することによって、生成物を単離すること ができる。好ましいα−ヒドロキシエステル出発物質はＲ−又はＳ−エチルラク テートを包含し、脱離基は非限定的にスルホニル酸クロリド、特にｐ−トルエン スルホニルクロリド、及びメタンスルホニルクロリドを包含する。典型的な、好 ましい塩基はピリジンとトリアルキルアミンである。溶媒は必要ではないが、溶 媒はエステル、エーテル又は炭化水素溶媒の少なくとも１種でありうる。好まし い無機酸と塩溶液は、それぞれ、例えば塩酸と塩化ナトリウム又は塩化カルシウ ムを包含する。好ましい実施態様では、α−ヒドロキシエステルは例えばエチル （Ｓ）−（−）ラクテートであり、脱離基はｐ−トルエンスルホニルクロリドで あり、得られるエステル生成物は２−（Ｓ）−ｐ−トルエンスルホニルプロピオ ネートである。この好ましい反応の概略図を下記に示す。 次に、この中間体活性化エステルを溶媒中で還元剤と反応させることによって 、この中間体活性化エステルを第１中間体アルコール生成物に転化させる。好ま しくは、活性化エステルと還元剤とを−４０℃〜＋８０℃の範囲の温度において 反応させる。適当なケトン試薬の添加と可溶化剤の添加とによって過剰な還元剤 を除去し、０℃〜＋４０℃の範囲の加水分解温度において還元剤誘導残渣を加水 分解する。得られた反応混合物を濾過し、沈殿を除去して、水溶液で洗浄した。 溶媒を最終的に除去して、第１中間体の第一級アルコールを単離した。好ましい 還元剤は例えばボラン−テトラヒドロフラン、ボラン−メチルスルフィド、水素 化ジイソブチルアルミニウム、水素化ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ） アルミニウム、及びメタノール又は酢酸によって活性化した水素化ホウ素ナトリ ウムである。代表的な可溶化剤は非限定的に炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム 、塩酸、硫酸及び酒石酸ナトリウムカリウムを包含する。溶媒は少なくとも１種 類のエーテル又は炭化水素溶媒でありうるが、他の溶媒も本発明の範囲内である 。 脱プロトン反応では、第１中間体アルコール生成物を第１中間体アルコールと 脱離基との間の分子間反応で塩基によって還元して、キラルオキシランを形成す る。この還元工程はまた、出発物質の立体化学を逆にする。 第１中間体アルコール生成物と塩基とを溶媒中で０℃〜９０℃の範囲の溶液温 度を維持しながら反応させると、所望のオキシラン生成物が得られ、これによっ て出発物質の立体化学は逆になる。得られたオキシランは加熱した反応からの蒸 留によって又は溶媒中への抽出によって単離し、次にこのオキシランを蒸留する 。典型的な塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化カルシウム、 カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化カリウム、炭酸ナトリウム又は炭酸カリ ウムを包含する。溶媒は水性溶媒、炭化水素、エーテル、極性非プロトン性溶媒 及びアルコール溶媒から選択することができる。好ましい溶媒は非限定的に、水 及びトルエンを包含する。粗トシルアルコールから（Ｒ）−（＋）−プロピレン オキシドを分子のキラリティ(chirality)を逆にして製造する好ましい方法を以 下に（パートａ）として示す： 又は代替え的に、この工程の好ましいパートａを以下に概略的に示す： 本発明の方法の第２反応生成物の製造は末端Ｃ_3-10アルキニル第一級アルコー ルの供給を含む。このアルキニルアルコールの最初の第一級ヒドロキシル基をア ルカリ安定性基（好ましくはエーテル又はアセタール）に転化させ、アルキニル 中間体を形成する。最も好ましいアルキニル中間体はエーテルである。 Ｃ₃アルキニル第一級アルコールを用いて、このアルコールを求電子試薬と反 応させて製造する。一般に、本発明の方法では、求電子試薬は非限定的にハロゲ ン化ベンジル（好ましくは塩化物、臭化物又はヨウ化物）を包含し、アルキニル アルコールから強塩基によって形成されるアルコキシドと反応する。典型的な塩 基は水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム及び水素化ナトリウムで ある。テトラアルキル及びアリールアルキルアンモニウム塩の相間移動触媒の存 在によって、反応時間が短縮される。好ましい触媒は臭化テトラブチルアンモニ ウム、硫酸水素テトラブチルアンモニウム、塩化テトラブチルアンモニウム、塩 化トリブチルメチルアンモニウム及び塩化トリカプリルメチルアンモニウムであ りうる。例えば、ｉｎ ｓｉｔｕでヨウ化ベンジルを発生するアルカリ金属ヨウ 化物のような触媒もエーテル形成を容易にする。適当な溶媒はエーテル又は炭化 水素（トルエン、ヘキサン、ヘプタン）であり、適切な場合には、塩基水溶液で ある。適当な反応温度は１０〜９０℃の範囲であり、アルキニル中間体を有機溶 媒中に抽出し、その後にこの溶媒を留去することによって単離することが好まし い。最も好ましい試薬は水酸化ナトリウム（塩基）、臭化テトラブチルアンモニ ウム、塩化ベンジル（触媒）及びプロパルギルアルコール（第一級アルコール） である。 好ましい方法では、プロパルギルアルコールを塩化ベンジルと、下記機構に従 って反応させる： 次に、アルキル中間体を強塩基で処理して、その結果として、１価又は２価カ チオンを有するアセチリドアニオンを形成する。このアルキニル中間体は、例え ば炭化水素及びエーテル溶媒中のアルキルリチウム、極性非プロトン性溶媒中の 金属アミド、及びアンモニア、ナフタレン及びスチレン中のアルカリ金属のよう な強塩基によって脱プロトンすることができる。溶媒の例はヘプタン、テトラヒ ドロフラン、ジメチルスルホキシド及びＮ−メチルピロリジノンである。適当な 温度は−２０℃〜７０℃の範囲である。アセチリドアニオンは次の工程に溶液と して用いられる。好ましい試薬はブチルリチウム（強塩基）とヘプタン（溶媒） である。 ベンジルプロパルギルエーテルのリチウムアニオン塩の好ましい製造方法は、 上記にパートｂとして概略的に示す。 次に、アセチリドアニオン塩（第２反応生成物）を上記で製造したキラルオキ シランにカップリングさせる。この工程は、アルキニル基とアルカリ安定性基と を有する第２中間体アルコールを形成する。このアセチリドアニオンを溶媒中で キラルオキシランにカップリングさせる。好ましい溶媒は極性非プロトン性溶媒 又はエーテル溶媒中のルイス酸を包含する。好ましい溶媒の典型的な例はジメチ ルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリジノン、テトラヒドロフラン及びジオキサン であり、ルイス酸は特に三フッ化ホウ素エーテレート(etherate)及び過塩素酸リ チウムでよい。好ましい反応温度は−２０〜６５℃の範囲である。反応生成物を エーテル又はエステル溶媒による抽出によって単離し、その後に蒸留する。 本発明の典型的な方法に用いる好ましい試薬は、例えばジメチルスルホキシド 、Ｎ−メチルピロリジノン、及びテトラヒドロフラン／ヘキサン中の過塩素酸リ チウムように、キラルエポキシドの開放(opening)に最適のレギオ選択性を与え るように選択され、例えば、５−ヒドロキシ−１−ベンジルオキシ−２−ヘキシ ンに対して０．１５〜０．３５％の５−ヒドロキシ−１−ベンジルオキシ−４− メチル−２−ペンチンを生じる。このことは９９．６５〜９９．８５％のレギオ 選択性に相当する。キラルオキシランをアセチリドアニオンにカップリングさせ るための好ましい方法は、上記パートｃに概略的に示す。 次の工程では、第２中間体アルコールのアルコール基を中間体エステルに転化 させる。この中間体エステルはアルキニル基とアルカリ安定性基の両方を保持す る。一般に、このアルコール基を酸又は塩基の存在下又は不存在下で酸無水物又 は酸ハロゲン化物と反応させることによってエステルに転化させる。典型的な酸 又は塩基は非限定的に、無水酢酸とリン酸、過塩素酸、硫酸又はジメチルアミノ ピリジンを包含する。塩化アセチルをトリエチルアミン及びジメチルアミノピリ ジンと共に用いることが好ましい。反応温度は０〜８０℃の範囲でありうる。こ のプロセス工程において、炭酸ナトリウム又は炭酸水素ナトリウムの添加によっ て過剰な試薬を除去する。この反応は溶媒の不存在下でも、又は溶媒系（好まし くは、炭化水素溶媒）においても実施することができる。この溶媒はヘプタン、 トルエン又は例えば酢酸エチルのようなエステル溶媒でもよい。生成物を蒸留に よって単離する。最も好ましい試薬は硫酸、無水酢酸及び炭酸ナトリウムである 。続いて、不飽和アルキニル基を最初はアルケニルに、次にアルキル、飽和炭素 −炭素結合に水素化する。不飽和結合を還元する前に、基体(substrate)をペ ルオキシ一硫酸カリウムの水溶液と脱色性活性炭で処理して、不純物を除去する 。或いは、固体担体付き粉状ニッケル（又は同様な系）を用いることもできる。 還元は遷移金属触媒を用いて達成される。遷移金属触媒は例えばニッケル、パラ ジウム金属若しくは水酸化物、白金金属若しくは酸化物、ロジウム、又はルテニ ウムと高圧における水素であることができる。対応水素圧は一般に０〜１００℃ の範囲の温度において０〜１５０ｐｓｉの範囲である。アルコール、エステル又 は炭化水素等が適当な溶媒である。この反応はシクロヘキセンとパラジウムとを 用いるトランスファー水素化(transfer hydrogenation)によって行うこともでき る。最も好ましい試薬は炭素付きパラジウム、ヘプタン及び水素でありうる。 続いて、アルカリ安定性基を第２第一級ヒドロキシル基に転化させ、第２第一 級ヒドロキシル基を有するアルキル中間体エステルを残す。この工程が第１第一 級ヒドロキシル基を保護する、対応アルカリ安定性エステルの水素化分解又は緩 和な酸加水分解のいずれかであることが好ましい。この脱保護は例えばニッケル 、パラジウム金属若しくは水酸化物、白金金属若しくは酸化物、ロジウム、又は ルテニウムと水素のような、遷移金属触媒を用いて達成される。水素圧は一般に ０〜１００℃の温度において０〜１５０ｐｓｉの範囲である。アルコール、エス テル又は炭化水素が適切な溶媒である。この反応はシクロヘキセンとパラジウム とを用いるトランスファー水素化(transferring hydrogenation)によって行うこ ともできる。最も好ましい試薬は炭素付きパラジウム、ヘプタン及び水素であり うる。 典型的な好ましい反応を以下の該略図に説明する： 次に、第２第一級ヒドロキシル基を末端脱離基によって置換して、エステル先 駆体を形成する。アルコールからハロゲン化物への転化は酸ハロゲン化物と塩基 とを用いて達成することができる。適当な酸ハロゲン化物は非限定的にハロゲン 化チオニル、オキシ塩化リン、三ハロゲン化リン、及び三ハロゲン化オキサリル を包含する。塩基の例はジメチルホルムアミドとピリジンである。反応は炭化水 素溶媒中で０〜７０℃の範囲の適当な温度において実施する。溶媒は特にヘプタ ンとトルエンから選択することができる。このアルコールを上述したように（７ 頁７行〜２５行参照）アルキル又はアリールスルホネート脱離基に転化させるこ とができる。得られたアルキル又はアリールスルホネートを次に金属ハロゲン化 物との反応によってハロゲン化物脱離基に転化させることができる。好ましい脱 離基は非限定的に、ハロゲン化物（キラルエステル−ハロゲン化物先駆体を生成 ）、アリールスルホネート又はアルキルスルホネートを包含する（最も好ましく は、ハロゲン化物）。典型的な金属ハロゲン化物は例えば、塩化リチウム若しく は臭化リチウム、又は塩化ナトリウム若しくは臭化ナトリウム包含する。この変 換のために適当な溶媒は極性非プロトン性溶媒、例えばジメチルスルホキシド及 びアセトンでありうる。好ましい反応温度は２０〜１１０℃の範囲である。この 合成工程の好ましい実施態様の典型的な例を以下に示す： エステル先駆体の末端脱離基をコア部分置換基（商業的に入手可能又は別の合 成方法によって調製）によって置換する。一般に、脱離基を有するエステル先駆 体と選択された求核試薬とを極性非プロトン性溶媒中で＋４０〜＋１００℃の温 度範囲において反応させる。反応時間は６〜２４時間の範囲である。典型的な極 性非プロトン性溶媒は、特に、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ −ジメチルホルムアミドを包含する。次に、カップリングしたエステル先駆体生 成物を水によって反応停止させた(quenched)後に、有機溶媒中に抽出する。有機 相を塩溶液によって洗浄する。蒸留による溶媒の除去によって、エステル先駆体 を単離する。適当な抽出溶媒はエステルであり、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢 酸イソプロピル、酢酸ブチル及び酢酸イソブチルを包含する。他の試薬も本発明 の範囲内であるが、好ましい試薬は例えばジメチルスルホキシド（極性非プロト ン性溶媒）、１−クロロ−５−（Ｒ）−アセトキシヘキサン（エステル先駆体） 、ナトリウムテオブロミン（求核試薬）及び酢酸イソブチル（抽出溶媒）を包含 する。 この方法によって、エステル保護キラル先駆体を複素環式部分のヘテロ原子に カップリングさせることができる。概略的に示す１例はエステル保護キラル先駆 体をテオブロミンのＮ１位置にカップリングさせ、第二級アルコールと３，７− ジメチルキサンチン部分とのキラルエステルを形成する。 この好ましい合成法の概略図を以下に示す。 最後に、エステル先駆体を還元して、第二級アルコール生成物を高い収率及び 純度で得る。このエステル先駆体を無機酸溶液と＋３０〜＋１００℃の範囲の温 度において０．２５〜６時間反応させる。無機酸溶液の例は、水中、メタノール 中又はエタノール中の塩酸である。メタノールとエタノールは蒸留によって除去 する。水は共沸蒸留によって除去する。中間体の塩を溶媒から結晶化する。典型 的な溶媒は非限定的にアセトンとメチルエチルケトンを包含する。この塩を塩基 によって中和し、選択された溶媒から結晶化する、適当な中和用塩基は例えば炭 酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム及び炭酸水素ナトリウムである 。再結晶用溶媒は酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル及 び酢酸イソブチルを包含する。他の試薬も本発明の範囲内であるが、好ましい試 薬はメタノール／濃塩酸（無機酸溶液）、アセトン（結晶化溶媒）、炭酸水素ナ トリウム（中和用塩基）及び酢酸イソブチル（再結晶溶媒）でありうる。 本発明の方法の好ましい実施態様では、キラル第二級アルコール先駆体は保護 されたヒドロキシアルキル基５−（Ｒ）−アセトキシ−１−クロロヘキサン（“ クロロアセテート”）であり、これを次に３，７−ジメチルキサンチニル部分と Ｎ１位置においてカップリングさせ、好ましい治療剤：１−（５−（Ｒ）−ヒド ロキシヘキシル）−３，７−ジメチルキサンチンを製造する。この生成物は出発 物質：（Ｒ）−（＋）−プロピレンオキシドを形成するためのエチル（Ｓ）−（ −）−ラクテートと、プロパルギルアルコールとによって図１の概略図に従って 製造される。 下記実施例は本発明の特定の好ましい実施態様を例示するが；これらの実施例 は本明細書に開示される本発明の範囲を限定するものと見なされることを意図し ない。実施例Ｉ この実施例は、治療用のキラル第二級アルコール、１−（５−（Ｒ）−ヒドロ キシヘキシル）−３，７−ジメチルキサンチンを製造するための典型的な方法に おける連続的プロセス工程を示すことによって、本発明の方法を説明する。 第１反応工程は下記操作を用いて実施した。三つ口５リットル丸底フラスコに 温度計、メカニカルスターラー及び５００ｍｌ滴下ロートをアルゴン下で装備し た。エチルラクテート（４７２．５ｇ、４モル）とトルエン（１．４リットル） とを加えた。この溶液に、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（７６２．６ｇ、４ モル）を１５分間にわたって数回に分けて、固体が溶解するまで撹拌しながら加 えた。この添加は吸熱性（１８℃から５℃へ）であった。４５分間撹拌した後に 、フラスコを１８℃の水浴に入れ、トリエチルアミン（６１０ｍｌ、４．４モル ）を反応温度を３０℃以下に維持しながら２時間にわたって滴加した。トリエチ ルアミンの半量を加えた後に溶液は外観においてミルク状になった（塩酸トリエ チルアミン固体）。６〜８時間撹拌した後に、この反応スラリーを１Ｍ塩酸溶液 （１．７５リットル）中に注入し、３０分間撹拌した。混合物を分離させ、有機 相を飽和塩化ナトリウム水溶液（１．７５リットル）によって洗浄した。有機相 を硫酸ナトリウム（５ｇ）上で乾燥させた。溶媒を真空下で蒸発させて、トシル エステル（１．１ｋｇ）を粘稠な油状物として得た。ガスクロマトグラフィー分 析は７％のトルエンと０．２％のエチルラクテートを示した。 次に、メカニカルスターラーと滴下ロートとを装備した三つ口３リットル丸底 フラスコに固体水素化ホウ素ナトリウム（５６．７５ｇ、１．５モル）を装入し 、次に８００ｍｌの乾燥ＴＨＦをフラスコに加え、スラリーを形成した。プロト コール変化：この反応工程を、水素化ホウ素ナトリウムの代わりに還元剤として 水素化ジイソブチルアルミニウムを用いても行った。上記で製造したエチル２− （Ｓ）−ｐ−トルエンスルホニルオキシプロピオネート（１２７２ｇ、１．０モ ル）を徐々に加えた。室温から４０℃までの若干の温度上昇が生じた。このスラ リーを０℃に冷却し、メタノール（１６２ｍｌ、４当量）を徐々に加えて、反応 混合物を発泡しないようにした。メタノ−ル添加の完了後、反応混合物を室温で ２時間撹拌した。スラリ−の凝固後に、撹拌を停止した。 ｐＨ４−５になるまで１０％ＨＣｌ水溶液（約３０ｍｌ）を徐々に添加して反 応を停止させた。水（５００ｍｌ）を添加して固体を溶解した。飽和水溶液を酢 酸エチルで抽出（２ｘ１リットル）し、有機相を一緒にし、硫酸ナトリウム上で 乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下（０．１ト−ル）で除去した。粗反応生成物（ トシルアルコール）の収量（収量２４５ｇ）をさらに精製せずに用いた。 キラルオキシラン中間体を製造する工程では、２５０ｍｌ三つ口丸底フラスコ に、ドライアイス冷却管を取り付けた丸底フラスコに接続したショートパス(sho rt path)冷却管を装備した。５０％水酸化カリウム水溶液を加え、撹拌しながら １００℃に加熱し、粗トシルアルコール（５７．５ｇ、０．２５モル）を徐々に 加えた。ドライアイスとアセトン浴で−７０℃に冷却された丸底フラスコ中に粗 キラルプロピレンオキシドが捕捉された。全てのトシルアルコールが添加された ならば、圧力を約１００ｍｍＨｇに下げた。 蒸留を３０分間続けた。粗キラルプロピレンオキシドを室温に加温し、等量の エチレングリコール（２０ｍｌ）を加えた。簡単なショートパス蒸留装置によっ てエチレングリコール溶液をセットアップし、蒸留して、（Ｒ）−（＋）−プロ ピレンオキシドを得た（７．５ｇ、収率５２％）。 或いは、ｉｎ ｓｉｔｕでの合成操作によってキラルオキシランを製造するこ とができる。三つ口２リットル丸底フラスコにメカニカルスターラーと、ドライ アイス−イソプロパノール冷却管と、温度計に取り付けたクライゼンアダプター と、滴下ロート（２５０ｍｌ）と、アルゴン供給口とを装備した。この反応系に 水素化ナトリウム（１０．５２ｇ、０．４８モル）、ＤＭＳＯ（１６０ｍｌ）及 びテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）を装入した。このフラスコを５℃に冷却し（ 氷浴）、激しく撹拌しながら、滴下ロートからトシルアルコール（９２ｇ、０． ４モル）を加えた（ニート）。全添加中に（６０分間）、フラスコの温度を５〜 １０℃に維持した。この添加中に、反応混合物の色は褐色に変化した。水素の発 生が停止し、反応が完了したことを実証するまで、混合物を５〜１０℃において ４時間撹拌した。この混合物に、アセチリドアニオン中間体を加える。 アルキニル中間体（第２反応生成物として使用）の製造では、水（８００ｍｌ ）を水酸化ナトリウムペレット（８００ｇ）に、冷却氷浴を用いて２０分間にわ たって加えた。この溶液をさらに１０℃に冷却した。ヘキサン（８００ｍｌ）と テトラブチルアンモニウムブロミドとを加えた後に、氷浴で冷却しながらプロパ ルギルアルコール（２３７ｍｌ）を２０分間にわたって滴加した。この反応を添 加中に３０℃に温度上昇させ、塩化ベンジル（４１４ｍｌ）を２０分間にわたっ て加えて、発熱状態を回避した。この反応を４０℃に６時間にわたって加温し、 この時点でガスクロマトグラフィー分析は塩化ベンジルの全てが消費されたこと を実証した。２５℃に冷却した後に、氷浴で冷却しながら水（８００ｍｌ）を１ ０分間にわたって加えた。この期間中に、温度は３０℃に上昇した。下方の透明 な水相を除去し、濁った上相に２５％飽和塩化ナトリウム（８００ｍｌ）を加え た。２相は透明になり、層を分離した。単離した有機相を硫酸ナトリウム（２０ ｇ）によって乾燥させ、ヘキサンを蒸発させて、橙色油状物（５１５ｇ、９８． ５％純度）としてベンジルプロパルギルエーテルを得た。残りの１．５％は反応 中に形成されたベンジルアルコールから製造されたベンジルエーテルである。 或いは、固体水酸化カリウム（１２．３ｇ、０．２２モル）をプロパルギルア ルコール（６．０ｍｌ、０．１１モル）及び塩化ベンジル（１２．８ｍｌ、０． １１モル）と共に６０℃において１６時間撹拌した。２５℃に冷却した後に、塩 酸（８０ｍｌ、３．０Ｍ水溶液）を加え、ヘキサン（１００ｍｌ、５０ｍｌ）に よって抽出した。一緒にした有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒 を蒸発させた。残渣を１００トールにおいて蒸留して、プロパルギルベンジルエ ーテルを無色液体（ｂｐ．１４０℃、１１．２ｇ、７１％収率）として得た。 このプロセス工程の他の変形では、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物（０．３ ５ｇ、０．００２モル）を撹拌しながら、予め０℃に冷却されてある、エチルビ ニルエーテル（４０３ｍｌ、４．２モル）に加えた。プロパルギルアルコール（ ２３３ｍｌ、４．０モル）を８０分間冷却しながら滴加して、この間に温度を１ ２〜１５℃に維持した。滴加の終了後に反応物を１０分間撹拌し、トリエチルア ミン（０．５ｍｌ、０．００３モル）を加えた。粗生成物（ＧＣ−ＭＳにより８ ９％純度）は、生成時安定であった。 次に、反応性アセチリドアニオン塩の製造を以下の合成法によって行った。メ カニカルスターラーと、温度計と、滴下ロートと、アルゴン供給口とを装備し た三つ口丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（１４０ｍｌ）中ベンジルプロパ ギルエ−テル（５８．４ｇ、０．４モル）の溶液を加えた。このフラスコを５℃ に冷却し（氷浴）、ｎ−ブチルリチウム（１６０ｍｌ、ヘキサン中２．５Ｍ溶液 、０．４モル）を、最初の８０ｍｌ添加の間０．６ｍｌ／分の速度で、次に３． ５時間シリンジポンプを用いてシリンジ（５０ｍｌ）から１ｍｌ／分の速度で加 えた（発熱反応及びブタンガス発生）。添加中、反応の温度を氷浴を用いて５〜 １０℃に維持した。添加中、反応物の色が淡黄色から橙色へ変化した。添加後、 反応混合物を５〜１０℃において６０分間撹拌した。このように製造したアセチ リドアニオンを、上記のように製造したキラルプロピレンオキシドを含有する反 応混合物に、反応の温度を５〜１０℃（６０分間）に維持するように、滴下ロー トへのカニュ−レによって徐々に加えた。添加中、以前はＤＭＳＯに可溶である ナトリウムトシレ−トが、ＤＭＳＯ−ＴＨＦ−ヘキサン溶媒系に不溶性であるた めに溶媒から沈殿した。添加後、反応混合物を５〜１０℃において４時間撹拌し 、次に室温へ加温し、一晩（１４時間）撹拌した。次に、反応を１０℃に冷却し 、冷水（６００ｍｌ）を徐々に添加することによって（発熱反応）、反応を停止 させた。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３ｘ１５０ｍｌ）で抽出した。一 緒にした有機層を、水（２００ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（２００ｍｌ ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム（２０ｇ）上で乾燥させ、減圧濃縮した。収 量は、８８ｇであった。ガスクロマトグラフィ−分析は、７８％５−（Ｒ）−ヒ ドロキシ−１−ベンジルオキシ−２−ヘキシンと１３％ベンジルプロパルギルエ −テルの存在を示した。粗生成物を精製せずに用いた。 次に、無水酢酸（２３．６ｍｌ、０．２５モル）及び硫酸（０．１３ｍｌ）を 、上記のように製造した撹拌５−（Ｒ）−ヒドロキシ−１−ベンジルオキシ−２ −ヘキシン（３４ｇ、０．１７モル）に２５℃において添加し、反応を２０時間 ６０℃まで加熱した。水（１００ｍｌ）を加え、次に、固体炭酸水素ナトリウム （３３ｇ、０．４０モル）を数回に分けて加えた。反応混合物を酢酸エチル（８ ０ｍｌ）、乾燥（硫酸マグネシウム）させた溶媒を抽出し、蒸発させて、５−（ Ｒ）−アセトキシ−１−ベンジルオキシ−２−ヘキシン（４１．１ｇ、９９％収 量）を褐色油状物として得た。 第２中間体アルコールを製造の即座に進行する方法の２変形。第２変形は、ま た中間体エステルを提供する。操作は、ＤＭＳＯ（１００ｍｌ）を９５％リチウ ムアミド（４．６８ｇ、０．１９モル）に２０℃において加えて、３０分間にわ たって６０℃へ加熱し、３０分間６０℃に維持することによって行い、このとき にアンモニア発生は停止した。混合物を２０分間にわたって１０℃へ冷却し、温 度を１５℃へ上昇させながらベンジルプロパルギルエ−テル（２６．３ｇ、０． １８モル）を２５分間にわたって加えた。２℃に冷却しながら反応を２０分間撹 拌した。（Ｒ）−プロピレンオキシド（１１．６ｍｌ、０．２０モル）を２０分 間にわたって加え、反応混合物を２０分間にわたって２０℃まで加温した。反応 を２０℃において８時間撹拌した。塩酸（１Ｍ水溶液、２００ｍｌ）及び酢酸エ チル（２００ｍｌ）を加えて反応を停止し、温度を４０℃まで上昇させた。２０ ℃まで冷却し、相を分離し（下相オレンジシロップ、上相褐色液体、明確な界面 相）、酢酸エチルを２５％飽和塩化ナトリウム溶液（２ｘ１００ｍｌ）で洗浄し 、乾燥（硫酸マグネシウム、５．０ｇ）させ、溶媒を６０℃（１００ト−ル）に おいて蒸発させて、５−（Ｒ）−ヒドロキシ−１−ベンジルオキシ−２−ヘキシ ンを褐色油状物（３６ｇ、９７％収率、ガスクロマトグラフィ−によって９５％ 純度）として得た。 第２の変形は、ＤＭＳＯ（１０００ｍｌ）を９５％リチウムアミド（８７．１ ｇ、３．６０モル）に２０℃において１０分間にわたって発熱反応なく加えるこ とによって開始し、６０℃まで３０分間加熱し、その温度において３０分間維持 し、このときアンモニア発生が停止した。混合物を２０分間にわたって１５℃ま で冷却し、アセトアルデヒドエチルプロパルギルアセタ−ル（５８０ｍｌ、３． ５０モル）を生じたスラリ−に、氷浴で冷却しながら４０分間にわたって加え、 温度を１５℃において維持した。反応混合物を２℃まで冷却しながら２０分間撹 拌し、キラルＲ−（＋）−プロピレンオキシド（２５２ｍｌ、３．６０モル）を 氷浴で冷却しながら１２０分間にわたって加えた。温度は２０℃まで上昇した。 反応を２０℃において１２０分間維持し、除去したアリコ−トは、ＧＣ−ＭＳに より９４．６％の５−（Ｒ）−ヒドロキシ−１−エトキシエトキシ−２−ヘキシ ンであることを示した。無水酢酸（５７０ｍｌ、６．０モル）を氷浴で冷却しな がら４５分間にわたって加え、温度は３０℃まで上昇した。反応を６０℃におい て１６時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム（５００ｍｌ）を加え、固体飽和 炭酸水素ナトリウム（７００ｇ、８．３モル）を５０ｇずつ加えた。水（１００ ０ｍｌ）及び酢酸エチル（１０００ｍｌ）を加え、相を分離し、酢酸エチル相を ２５％飽和塩化ナトリウム溶液（２ｘ８００ｍｌ）で洗浄した。溶媒を除去して 、粗５−（Ｒ）−アセトキシ−１−エトキシエトキシ−２−ヘキシン（６８０ｇ 、８５％収率）の残渣を得た。 または、電磁気撹拌バ−と、滴下ロートと、アルゴン供給口とを装備した３０ ０ｍｌ丸底フラスコに、５−（Ｒ）−ヒドロキシ−１−ベンジルオキシ−２−ヘ キシン（８８ｇ、０．４３モル）と、トリエチルアミン（９１ｍｌ、０．６４モ ル）と、ジメチアミノピリジン（２ｇ；０．０１６モル）とを入れ、次にフラス コを氷浴を用いて１０℃まで冷却した。無水酢酸（４９ｍｌ、０．５２モル）を 、氷−水浴を用いて外部から冷却することによって反応の温度を１０℃に維持し ながら、滴加した（発熱反応）。滴加後、冷却浴を除去し、反応混合物を室温ま で加温し、一晩撹拌した（１２時間）。反応を１０℃まで冷却し、メタノ−ル（ ３０ｍｌ）を加えて（発熱反応）、過剰な無水酢酸を分解した。混合物を６０分 間撹拌し、水（２００ｍｌ）を加え、次に混合物を酢酸エチル（３ｘ７５ｍｌ） で抽出した。一緒にした有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍｌ）、水 （５０ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ₄ （１０ｇ）上で乾燥させ、次に減圧濃縮した（収量＝９０ｇ、ガスクロマトグ ラフィー分析は、８０％５−（Ｒ）−アセトキシ−１−ベンジルオキシ−２−ヘ キシンと１３％ベンジルプロパルギルエーテルの存在を示した）。粗生成物は、 さらに精製することなく用いた。 アルキニル、不飽和結合の水素化は、２つの典型的な方法の１つによって達成 された。ラネイニッケル（１７．６ｇのスラリー、基質に対して１０重量％）を Ｐｙｒｅｘ（登録商標）水素化容器にアルゴン下で加え、次に、エタノール（９ ０ｍｌ）中５−（Ｒ）−アセトキシ−１−ベンジルオキシ−２−ヘキシン（８８ ．７ｇ、０．３６モル）の溶液を加えた。反応容器をＰａｒｒ（登録商標）シェ −カ−に取り付け、水素（７５ｐｓｉ）で充填し、５分間振とうし、排気し、こ のプロセスを再度繰り返し、最後に反応容器を水素で７５ｐｓｉにし、１２時間 振とうした。最初の２〜３時間発熱反応及び迅速な水素吸収が観察された。水素 が消費されるに従って、容器中の圧力は７５ｐｓｉに戻った。１２時間後に、反 応混合物を濾過した。ラネーニッケルは常に溶媒層の下に維持された（乾燥時に 自然発火性）。残渣を酢酸エチル（３ｘ７５ｍｌ）によってすすぎ洗いした。一 緒にした濾液を減圧濃縮して、８０ｇの粗生成物を得て、これを分別蒸留によっ てさらに精製した。最初の留分（１０．３ｇ、９０〜１２０℃／２．５ｍｍ圧力 ）は７０％のプロピルベンジルエーテルと１２％の５−（Ｒ）−アセトキシ−１ −ベンジルオキシヘキサンとを含有し、第２留分（６５．５ｇ、１３４℃／２． ５ｍｍ圧力）は９６％純度（ガスクロマトグラフィーによる）の５−（Ｒ）−ア セトキシ−１−ベンジルオキシヘキサンを含有した。 或いは、エタノール（１００ｍｌ）中のラネーニッケル（１０ｇのスラリー） と５−（Ｒ）−アセトキシ−１−エトキシエトキシ−２−ヘキシン（４０ｇ、０ ．１７モル）との混合物を用いて、水素化を実施した。この混合物をＰａｒｒシ ェーカー上で水素ガス（６０ｐｓｉ）と共に５時間振とうした。触媒を濾過した 後に、濾液を真空下で蒸発させた。残留油状物をヘキサン（１００ｍｌ）中に溶 解し、混合物を濾過して、懸濁粒子を除去した。減圧下での溶媒の蒸発は５−（ Ｒ）−アセトキシ−１−エトキシエトキシヘキシン（４０ｇ）を生じた。 次に、アルカリ安定性基を２つの典型的な代替え方法の１つで第一級ヒドロキ シル基に転化させた。炭素付きパラジウム（１０％）（３．２ｇ）をＰｙｒｅｘ （登録商標）水素化容器に加え、酢酸（６５ｍｌ）中の５−（Ｒ）−アセトキシ −１−ベンジルオキシヘキサン（６５．５ｇ、０．２６モル）をアルゴン雰囲気 下で加えた。反応器に水素（７５ｐｓｉ）を充填し、５分間振とうし、排気し、 このプロセスを再度繰り返し、最後に反応容器を水素で７５ｐｓｉにし、１２時 間水素化した。最初の２〜３時間発熱反応及び迅速な水素吸収が観察された。水 素が消耗された場合には常に、反応器に水素を補充した。１２時間後に、反応混 合物を濾過し、固体を酢酸エチル（７５ｍｌ）で洗浄した。一緒にした濾液を減 圧濃縮して、残渣を酢酸エチル（２００ｍｌ）中に溶解した。この溶液を飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液（２ｘ１００ｍｌ）と飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ ０ｍｌ）とで洗浄し、次に硫酸マグネシウム（１０ｇ）上で乾燥させた。減圧下 での溶媒の蒸発は３９．８４ｇの５−（Ｒ）−アセトキシ−１−ヒドロキシヘキ サン（収率＝９５％、９１％純度ガスクロマトグラフィーによる）を生じた。 或いは、乳酸エチル（１５０ｍｌ）中の５−（Ｒ）−アセトキシ−１−エトキ シエトキシヘキサン（８０ｇ、０．３４モル）の溶液を１Ｍ塩酸水溶液（１００ ｍｌ）と共に撹拌した。４時間後に、層を分離させ、水層を塩化ナトリウムで飽 和させ、乳酸エチル（４ｘ７５ｍｌ）によって抽出した。一緒にした有機層を飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｘ１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上 で乾燥させ、溶媒を真空蒸発させて、５−（Ｒ）−アセトキシ−１−ヒドロキシ ヘキサン（４６ｇ、８３％収率）を得た。 他の合成プロトコール変形では、上記工程を単一工程として完成させた、但し ５−（Ｒ）−アセトキシ−１−ベンジルオキシ−２−ヘキシンを５−（Ｒ）−ア セトキシ−１−ヒドロキシヘキサンに還元するために水素と炭素付きパラジウム を用いる。 次に、第２第一級ヒドロキシル基（５−（Ｒ）−アセトキシ−１−ヒドロキシ ヘキサンの１ヒドロキシル部分）を末端脱離基によって置換する。操作的には、 ５−（Ｒ）−アセトキシ−１−ヒドロキシヘキサン（３９．８４ｇ、０．２４９ モル）を電磁気撹拌バーと、滴下ロートと、バブラー(bubbler)に接続した出口 とを装備した３００ｍｌ丸底フラスコに加えた。塩化チオニル（２０ｍｌ、０． ２７モル）を滴下ロートから滴加した（発熱反応）。反応温度を氷水浴を用いる 外部冷却によって２０〜２３℃に維持した。この添加中に、反応の色は淡褐色に 変化し、塩化水素ガスが発生した。添加後に、ピリジン（２．５ｍｌ、０．０３ モル）を非常にゆっくりと加え（発熱反応）、冷却浴を除去して、反応混合物を ６０〜７０℃に３時間加温した。二酸化硫黄が発生し、ガス発生の停止によって 反応の完成が表示された。反応を室温に冷却すると、反応中に形成された塩酸ピ リジンが反応から析出した。ヘキサン（１００ｍｌ）を加え、反応混合物を水（ ２ｘ５０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｘ５０ｍｌ）、水（５０ｍ ｌ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）によって洗浄し；無水ＭｇＳＯ₄ （１０ｇ）上で乾燥させ；次に、減圧下で濃縮した。分留によってさらに精製し た（ｂｐ．７５℃（２．５ｍｍ圧力において）、収率＝３２．７１ｇ（６７％） 、化学的純度９５％（ガスクロマトグラフィーによる）、鏡像異性体的過剰９３ ％）。 代替え方法では、塩化メタンスルホニル（２４．３ｍｌ、０．３１モル）を、 予め５〜１０℃に冷却した、酢酸エチル（３００ｍｌ）中の１−ヒドロキシ−５ −（Ｒ）−アセトキシヘキサン（４５．７ｇ、０．２８モル）とトリエチルアミ ン（６０ｍｌ、０．４３モル）との混合物に滴加し、得られた混合物を１０℃に おいて１時間撹拌した。飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）と水（１００ ｍｌ）とを加え、有機層を分離した。水層を酢酸エチル（３ｘ１００ｍｌ）によ って抽出した。一緒にした有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液によって洗浄し、 硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させて、油状物（６３ｇ） を得た。ＤＭＳＯ（３００ｍｌ）中の油状物の溶液に、塩化ナトリウム（８４ｇ 、１．４モル）を加えた。反応混合物を６０℃において８時間加熱した。周囲温 度に冷却した後に、冷水（５００ｍｌ）と酢酸エチル（５００ｍｌ）とを加え、 混合物を１０分間撹拌した。有機層を分離し、水性ＤＭＳＯ層を酢酸エチル（３ ｘ１００ｍｌ）によって抽出した。一緒にした有機層を水（２ｘ１００ｍｌ）に よって洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）によって洗浄し、硫酸 マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を真空蒸発させた後に、油状物を分留して（ ７４〜７８℃、３分間）、１−クロロ−５−（Ｒ）−アセトキシ（２５ｇ、６６ ％収率）を透明な油状物として得た。 次に、１−クロロ−５−（Ｒ）−アセトキシヘキサンをナトリウムテオブロミ ンとの反応によってテオブロミンコアにカップリングさせ、得られたアセトキシ ジメチルキサンチンを水素化して、所望の第二級アルコールを得た（図１に説明 ）。比較例 この実施例はキラルオキシラン中間体生成物、（Ｒ）−（＋）−メチルオキシ ランを製造するための慣用的方法（Ｊｏｈｎｓｔｏｎ等、上記文献に開示された 方法を意味する）の比較合成を説明する。この合成プロトコールの比較結果に示 されるように、この比較方法は大規模生産方法に適切ではなく、本発明の方法に 比べた場合に、低い収率と生成物の不純さを生じる。 操作的には、０℃において機械的に撹拌しながら、エチルＳ−（−）−ラクテ ート（３０３ｇ、２．５６モル）をピリジン（３リットル）に溶解した。ｐ−ト ルエンスルホニルクロリド（５９５ｇ、３．１２モル）を１００ｇずつ２０分間 にわたって加えた。赤色溶液を０℃において１時間撹拌し、次に、４〜７℃の温 度において２４時間放置した。得られた反応混合物を氷水（３．５リットルの水 と５００ｇの氷）中に注入した。水（０．５リットル）を加え、混合物を室温に 加温し、次にジエチルエーテル（６リットル）によって抽出した。相を分離し、 有機相を１Ｎ塩酸水溶液（４リットル）、飽和硫酸銅（ＩＩ）水溶液（４リット ル）、水（４リットル）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（４リットル）によって 洗浄した。この溶液を無水硫酸ナトリウム（１００ｇ）上で乾燥させ、濾過し、 溶媒を真空除去して、エチル２−Ｏ−ｐ−トルエンスルホニル−Ｓ−（−）−ラ クテート（６３４．６３ｇ、９１％収率）を赤色油状物として得た。 次に、上記で製造したエチル２−Ｏ−ｐ−トルエンスルホニル−Ｓ−（−）− ラクテート（５５７．４４ｇ、２．０５モル）を無水テトラヒドロフラン（２０ ０ｍｌ）中にアルゴン雰囲気下で機械的に撹拌しながら溶解した。このテトラヒ ドロフラン溶液に、テトラヒドロフラン中のボランの１Ｍ溶液（４．１リットル 、４．１モル）を滴加した。この溶液を室温において５日間撹拌し、次に６０℃ に２４時間かけて加熱し、水素ガスを発生させた。室温に冷却した後に、溶液を 水（４リットル）中に細心に注入した。炭酸ナトリウム（４０ｇ、０．３８ミリ モル）をこのテトラヒドロフラン水溶液に加えて、エマルジョンを破壊した。こ の溶液をジエチルエーテル（２ｘ３リットル）で抽出して、一緒にした有機相を 飽和塩化ナトリウム水溶液（３リットル）によって洗浄した。硫酸マグネシウム （１００ｇ）上で乾燥させ、濾過した後に、溶媒を減圧除去して、（Ｓ）−１− ヒドロキシ−２−ｐ−トルエンスルホニルオキシプロパン（４００ｇ、１００％ 収率）を得た。 このプロセスエ程は長時間のプロセスであり、本発明の合成プロトコールにお ける対応プロセス工程において必要である１日間とは対照的に、完成までに全体 で６日間を要した。さらに、この慣用的方法は４リットルの反応量のボランを必 要とし、これは出発物質の反応量（２００ｍｌ）のほぼ２０倍であった。この慣 用的プロセス工程では、水素ガス発生も問題であり、この比較方法を商業的用途 のためにスケールアップするには困難があることを示唆した。 続いて、上記で製造した粗（Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−ｐ−トルエンスルホ ニルオキシプロパン（４００ｇ、２．０５モル）を５０％水酸化カリウム水溶液 （１６０ｍｌの水中に８０ｇ）に７０℃において滴加した。反応フラスコから留 出する（Ｒ）−（＋）−メチルオキシシランを、ドライアイス−アセトン浴中で 冷却され、ドライアイス冷却管を装備したフラスコ中に回収した。粗（Ｒ）−（ ＋）−メチルオキシランを水酸化カリウム（５０ｇ）からの蒸留によってさらに 精製して、（Ｒ）−（＋）−メチルオキシラン（９７．６４ｇ、８２％収率）を 透明な液体として得た。 一般に、Ｊｏｈｎｓｔｏｎ等が開示した調製からは幾つかの問題が生じた。初 期の調製は約１０％の収率を生じたにすぎず、これは結晶化の誘導にかなりの溶 媒量が必要であることに起因したと考えられる。さらに、実験室規模では、結晶 化の誘導は２日間に及んだが、スケールアップした場合には実に９日間を要した 。９１％収率を得るには、母液の３回連続結晶化が必要であった。 ラクテート中間体からのトシルアルコールの製造では、Ｊｏｈｎｓｔｏｎ等の 反応混合物を加熱しなかった場合には、反応時間は８日間に及び、室温では５日 間、４０℃では３日間に及んだ。ボランーＴＨＦの添加から生ずる発熱性状態が 非常に困難であった。反応混合物はそれが調製された丸底に含まれなかった。さ らに、次の加熱時に、大量のガスが発生した。最後に、水で抑制した(quenched) 反応中に大量の水素ガスが発生した。 トシルアルコールからの上記プロセスにおける開示メチルオキシランの調製で は、平均的収率が４０〜５０％であり、蒸留装置と多重の連続蒸留とが物理的に 限定されるために、精製と定量とは困難である。 詳細に考察したように、この比較方法の工程はスケールアップされた商業的用 途のために容易に適合されない操作、主として多量の生成物の蒸留を必要とする 。その代わりに、キラルエポキシド生成物の本発明による製造方法は好ましくは 、より商業的に実行可能な精製と単離の技術を用いる。 比較例に例示しないとしても、他の比較方法も上記で詳細に検討したが、これ らの方法は下記パラグラフに示すように本発明の方法とは異なる。 Ｍｏｒｉ等のトシルエチルラクテートの特定の調製（上記で考察）は過剰な塩 化トシル（１．２当量）を用いるが、これは本発明の方法では必要ない。対照的 に、本発明の方法は過剰なα−ヒドロキシエステルを用いる。さらに、Ｍｏｒｉ 等の方法は特有に−５℃〜−１０℃の範囲の低温と、７℃一晩とを用いる。本発 明の好ましい方法では、反応を２０℃に冷却するにすぎず、その後に、温度を２ ８〜３０℃に維持する。本発明の方法はＭｏｒｉ等に開示された方法に比べて顕 著に短い反応時間を可能にする（例えば、２５時間に対してトリエチルアミンの 添加後の３〜４時間）。 Ｍｏｒｉ等では、２回の簡単なブライン洗浄に比べて、５回の連続洗浄が用い られ、単離溶媒としてのジエチルエーテルの使用は産業的に実用的ではない。好 ましい本発明の方法ではトシルエチルラクテートをトルエン中で単離するが、Ｍ ｏｒｉ等は中間体生成物を結晶化する。 トシルエチルラクテートを還元する場合に、本発明の方法における２時間程度 の反応時間（還元剤の添加後）に対して、Ｍｏｒｉ等は５日間の反応時間を必要 とする。Ｍｏｒｉ等は特有に、水酸化カリウム水溶液（５０％）へのトシルアル コールの添加を開示するが、これは２回の連続蒸留を必要とする。本発明の好ま しい方法では、中間体の第一級アルコールを有機溶媒中で塩基水溶液と反応させ 、得られた中間体のキラルエポキシド生成物を有機溶媒中に抽出し、分留する。 さらに、Ｍｏｒｉ等は非常に高い反応温度（２０℃に対して７０℃）を開示する 。Ｍｏｒｉ等は限定された収率６５％と、ｅｅ９７％（旋光度によって測定）と を開示する。これとは対照的に、本発明の好ましい方法は８０％程度の高い収率 と、９８％より大きいｅｅ（ＧＣにより測定）を可能にする。 Ｍｏｒｉ等のトシルエチルラクテートの特定の調製と同様に、Ｈｉｌｌｉｓ等 （上記で考察）はα−ヒドロキシエステルの割りには非常に過剰な溶媒の使用（ ０．７モルのトシルエチルラクテートに対して１リットルのトルエン）を開示す るが、本発明の方法はこのかなりの溶媒過剰を必要としない。また、Ｈｉｌｌｉ ｓ等の反応温度は本発明の好ましい方法で指定される温度よりも顕著に低い（２ ８〜３０℃に対して−１５℃）。 メチルエチルラクテートの還元では、Ｈｉｌｌｉｓ等は反応において形成され るアルミニウム塩を濾過する。本発明の好ましい方法では、汚染性(contaminati ng)アルミニウム塩を酸によって溶解して、得られる中間体第一級アルコールを 有機溶媒から単離する。さらに、Ｈｉｌｌｉｓ等は塩化メシル生成物を単離しな い。これらの開示されたプロセス工程は、８０％程度の高い本発明の方法の収率 に比べて７２％の収率を与える。 上述したように、Ｅｌｌｉｓ等は乳酸エチルからジオールを得て、このジオー ルをブロモアセテート中間体に転化させ、これを次に反応させて所望のプロピレ ンオキシドを得ることによる（Ｓ）−（−）−プロピレンオキシドの製造を開示 する。この特定の開示された反応とは対照的に、この代わりに本発明の方法は中 間体の第一級アルコールを介してキラルエポキシド中間体生成物を製造する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 リー，アリステア・ジェイ アメリカ合衆国ワシントン州98036，ブリ アー，ツーハンドレッドツエンティファー スト・プレイス 3504 サウス・ウエスト (72)発明者 ミチニック，ジョン アメリカ合衆国ワシントン州98117，シア トル，サーティファースト・アベニュー 7517 ノース・ウエスト (72)発明者 クマー，アニル・エム アメリカ合衆国ワシントン州98133，シア トル，グリーンウッド・アベニュー 13407 ノース，ナンバー 211 (72)発明者 アンデリナー，ゲイル・イー アメリカ合衆国ワシントン州98036，ブリ アー，ツーハンドレッドフォーティサー ド・ストリート 3160 サウス・ウエスト

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．キラル第二級アルコール生成物の不斉合成方法であって、 （１）出発物質の立体化学が第二級アルコール生成物の立体化学とは逆である 、可変な鎖長のキラルα−ヒドロキシエステル出発物質を用意する工程と； （２）出発物質のヒドロキシル基を脱離基によって活性化する工程と； （３）出発物質のエステル基を第１中間体アルコールに転化させる工程と； （４）第１中間体アルコールと脱離基との間の分子間反応で第１中間体アルコ ールを塩基で還元して、キラルオキシランを形成し、出発物質の立体化学を逆に する工程と； （５）第１第一級ヒドロキシル基を有する、末端Ｃ_3-10アルキル第一級アルコ ールを用意する工程と； （６）第１第一級ヒドロキシル基をアルカリ安定性基に転化させて、アルキニ ル中間体を形成する工程と； （７）アルキニル中間体を強塩基で処理して、１価又は２価カチオンを有する アセチリドアニオン塩を形成する工程と； （８）アセチリドアニオン塩とキラルオキシランとをカップリングさせて、ア ルキニル基とアルカリ安定性基とを有する第２中間体アルコールを形成する工程 と； （９）第２中間体アルコールのヒドロキシル基を、アルキニル基とアルカリ安 定性基とを有する中間体エステルに転化させる工程と； （１０）不飽和アルキニル結合を水素化して、飽和結合にする工程と； （１１）アルカリ安定性基を第２第一級ヒドロキシル基に転化させる工程と； （１２）第２第一級ヒドロキシル基を末端脱離基によって置換して、エステル 先駆体を形成する工程と； （１３）エステル先駆体の末端脱離基をコア部分によって置換する工程と； （１４）エステル先駆体を還元して、第二級アルコール生成物を得る工程と を含む方法。 ２．Ｃ_3-10アルキニル第一級アルコールを求電子試薬と反応させて、アルキ ニル中間体を形成する、請求項１記載の方法。 ３．アセチリドアニオンを適当な溶媒中でキラルオキシランに−２０℃〜６ ５℃の範囲の温度においてカップリングさせる、請求項１記載の方法。 ４．選択された試薬がキラルオキシランの開放に最適のレギオ選択性を生じ る、請求項３記載の方法。 ５．試薬がジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリジノン、及びテトラヒ ドロフラン／ヘキサン中の過塩素酸リチウムである、請求項４記載の方法。 ６．レギオ選択性が９９．６５〜９９．８５％の範囲である、請求項３記載 の方法。 ７．第２中間体アルコールを酸無水物又は酸ハロゲン化物と酸又は塩基の存 在下で反応させて、中間体エステルを得る、請求項１記載の方法。 ８．不飽和アルキニル結合の水素化が次の工程： （ａ）中間体エステルを処理して、不純物を除去する工程と； （ｂ）遷移金属触媒と高圧の水素とを用いて不飽和結合を還元する工程と を含む、請求項１記載の方法。 ９．第一級ヒドロキシル基を保護するアルカリ安定性基の水素化分解又は緩 和な酸加水分解によって、アルカリ安定性基を第一級ヒドロキシル基に転化させ る、請求項１記載の方法。 １０．酸ハロゲン化物と適当な塩基とを用いて、第２第一級ヒドロキシル基 を末端脱離基によって置換する、請求項１記載の方法。 １１．キラルα−ヒドロキシエステルの鎖長が炭素数約３〜約１０の長さで ある、請求項１記載の方法。 １２．脱離基がトシラート又はメシラートである、請求項１記載の方法。 １３．アルカリ安定性基がアセタール又は置換若しくは非置換ベンジル基で ある、請求項１記載の方法。 １４．１価又は２価カチオンがリチウム、ナトリウム、カリウム又はマグネ シウムイオンである、請求項１記載の方法。 １５．次の工程： （ａ）過剰なα−ヒドロキシエステルを用い、このエステル出発物質のオリジ ナルの立体化学を維持しながら、α−ヒドロキシエステル部分を所定の脱離基に よって活性化するエステル化によって、α−ヒドロキシエステル出発物質を中間 体活性化エステルに転化させる工程と； （ｂ）中間体活性化エステルの末端エステル部分を対応中間体第一級アルコー ルに還元する工程と； （ｃ）中間体第一級アルコールを塩基と反応させて、対応アルコキシドアニオ ンを形成し、それによって対応アルコキシドアニオンに該所定脱離基を排除させ 、オリジナル立体化学を逆転させ、α−ヒドロキシ出発物質のオリジナル立体化 学とは反対の最終立体化学を有するキラルエポキシドを形成する工程と を含むキラルエポキシドの製造方法。 １６．転化工程（ａ）が次の工程： 出発物質を塩基の存在下でスルホニル酸塩化物と、２０℃〜５０℃の範囲の温 度において４〜８時間の範囲の期間結合させる工程と； 無機酸を加えて、過剰な塩基を除去する工程と； 有機相を塩溶液によって洗浄する工程と； 溶媒を除去して、中間体の活性化エステルを単離する工程と を含む、請求項１５記載の方法。 １７．結合工程に溶媒を用いる、請求項１６記載の方法。 １８．溶媒がエステル、エーテル又は炭化水素溶媒である、請求項１７記載 の方法。 １９．スルホニル酸塩化物がｐ−トルエンスルホニルクロリド又はメタンス ルホニルクロリドである、請求項１６記載の方法。 ２０．塩基がピリジン又はトリアルキルアミンであり、無機酸が塩酸であり 、塩溶液が塩化ナトリウム又は塩化カルシウムである、請求項１６記載の方法。 ２１．反応温度が２５℃〜３０℃の範囲である、請求項１６記載の方法。 ２２．蒸発によって溶媒を除去する、請求項１６記載の方法。 ２３．還元工程（ｂ）が次の工程： 中間体活性化エステルに溶媒を混合して、反応混合物を形成し、この反応混合 物に−４０℃〜＋８０℃の範囲の添加温度において還元剤を加える工程と； １時間〜５日間の範囲の期間撹拌する工程と； ケトンを加えて、過剰な還元剤を除去する工程と； 所定量の可溶化剤を加えて、０℃〜４０℃の範囲の加水分解温度において還元 剤残渣を加水分解する工程と； 反応混合物を濾過して、沈殿した固体を除去する工程と； 反応混合物を水溶液で洗浄する工程と； 溶媒を除去して、中間体第一級アルコールを単離する工程と を含む、請求項１５記載の方法。 ２４．可溶化剤が炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、塩酸、硫酸及び酒石 酸ナトリウムカリウムから成る群から選択される、請求項２３記載の方法。 ２５．溶媒がエーテル又は炭化水素溶媒であり、還元剤がメタノール又は酢 酸によって活性化される水素化ホウ素ナトリウム、ボラン−テトラヒドロフラン 、ボラン−メチルスルフィド、水素化ジイソブチルアルミニウム及び水素化ナト リウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムから成る群から選択される、 請求項２３記載の方法。 ２６．工程（ｃ）が次の工程： 中間体第一級アルコールに一定量の溶媒を混合して、反応溶液を形成する工程 と； この反応溶液に０℃〜９０℃の溶液の温度を維持しながら塩基を加える工程と ； キラルエポキシドを単離する工程と を含む請求項１５記載の方法。 ２７．溶媒が極性非プロトン性溶媒、水、エーテル又はアルコールである、 請求項２６記載の方法。 ２８．塩基が水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水素 化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム及びアルコキシド塩基から成る群 から選択される、請求項２６記載の方法。 ２９．キラルエポキシドの単離が次の工程： 反応溶液からキラルエポキシドを蒸留する工程と； キラルエポキシドを有機溶媒中に抽出し、その後に抽出溶媒からキラルエポキ シドを蒸留する工程と を含み、いずれかの蒸留工程が２５℃〜１００℃の範囲の蒸留温度において生じ る、請求項２６記載の方法。