JPH06505009A

JPH06505009A - ピロカルピン類及びその中間体の製造方法

Info

Publication number: JPH06505009A
Application number: JP4504191A
Authority: JP
Inventors: デイビス，スティーブン　グレイアム; スティーブンソン，ピーター　トーマス
Original assignee: マクファーランスミスリミテッド
Priority date: 1991-02-25
Filing date: 1992-02-17
Publication date: 1994-06-09
Also published as: GB9103878D0; CA2101445A1; WO1992014693A1; EP0573455A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】ピロカルピン類及びその中間体の製造方法本発明は新規化合物の合成の方法、天然に生成する化合物のアナログ、及びこれら化合物の医薬目的の使用に関する。

本発明のある側面では、合成アルカロイド類、特にピロカルピン類もしくはピロレニン類のような、イミダゾール骨格を持つ植物アルカロイド類の生成上の問題点を対処する。ピロカルピン類の合成は困難であることが分かっており、現在までは、これらアルカロイドはミカン科（Ｒｕｔａｃｅａ　ｆａｍｉｌｙ）に属する数多くの南アフリカ産の低木の葉からの抽出に頼る必要があった。不幸にも、これら植物は本来の生育地以外では栽培ができず、この供給源の制約は、経済的及び他の商業的困難を起こしている。

さらに、最近では、農園での収穫量は、最適量を下回っており、このことも天然ピロカルピン類の供給を制限している。これら問題点は、現在行われているジャボランジ葉抽出方法（Ｊａｂｏｒａｎｄｉ　１ｅａｖｅｓ　ｅｘｔｒａｃｔ　ｉｏｎ　ｐｒｏｃｅｓｓ）を補足しもしくはこれに代る商業的に利用できる合成経路を完成するという関心を刺激している。

（＋）−ピロカルピンは、多様な生理学的性質を表わすため一般的に有益である。しかしながら、この薬理学的選択性の欠如のために、医薬においては広範囲には使用されていない。しかしながら、これは、明らかな副作用なしで、長期間に亘って眼内の圧力の効果的減少があることがら、今なお緑内障の好ましい治療薬である。

（＋）−ピロカルピンは酸性媒体に対して比較的安定であるにもかかわらず、塩基の存在下及び特に加熱することにより、熱力学的により安定な（＋）−イソピロカルピンへ容易に変換する。不幸にも、（＋）−ピロカルピンのみが好ましい薬理学的活性を持つ。このことは、イソピロカルピンを５０％と６６％の間で含む２つのアルカロイドの混合物は、その塩の再結晶化によって分離できないので、抽出及び合成戦略の両方において問題となる。

ピロカルピンのホモキラル体及びラセミ体の合成は１９３３年頃から研究されてきた。初期の合成方法、（例えばニー、ヴイ、チュマチェンコら、（ジャーナル、オン。オーカニツク、ケミストリー０．ニーニスニスアール）（Ｊ。

Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、、ＵＳＳＲ）、１９７２，８，４１１２；ジエイ、アイ、ディグロウ、テトラヘドロン（Ｊ、Ｉ。

ＤｅＧｒａｗ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）、１９７２．２８．９６７）は、アキラルな出発物質からラクトン環の初期生成を共通に含みそのため通常は酒石酸塩による分割工程を要する。もう一つの（＋）−ピロカルピンの合成の方法（（エッチ、リンク及びケイ、バーナー、ヘルプ、チム。

アクタ、）（Ｈ，Ｌｉｎｋ　ａｎｄ　Ｋ、Ｂｅｒｎａｕｅｒ、Ｈｅ１ｖ、Ｃｈｉｍ、Ａｃｔａ、）、１９７２，５５゜１０５３）は、ラクトン環をイミダゾール環上へ構築したが、収量は商業的関心を引く程十分ではなかった。さらに別の方法（（アール、ニス、コンバグノン及びエッチ、ラバポート、ジャーナル　オブ　オーガニック　ケミストリ＋、）（Ｒ，Ｓ、Ｃｏｍｐａｇｎｏｎｅ　ａｎｄ　Ｈ，Ｒａｐａｐｏｒｔ、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、）１９８６，５１．１７１３））は、より高価な鏡像体であるＤ−メチオニンから出発し、Ｃ２中心の正しい立体化学を与える。しかし、この方法は、（＋）−イソピロカルピンを与えるが、高々７５：２５（＋）−ピロカルピン：（＋）−イソピロカルピンを得るために、２，６−ジーｔ−ブチル−４−メチルフェノールを利用した速度論的再プロトン化を経たエピマー化を要する。より最近の注目は、（＋）−ピロカルピンの合成の困難さから相対的により直接的なし一ヒスチジンからのアザ−アナログ（ａｚａ−ａｎａ　ｌｏｇｕｅｓ）の調製に移りつつある。しかし、その薬理学的効果は、十分に研究されていない。

既に天然抽出物質に適用されている医薬の規制を考慮すると、合成（＋）−ピロカルピンは、もしホモキラル及びジアステレオマーの純粋な状態で経済的に合成された場合のみ、許容される代替物となるであろう。

本発明の目的は、そのような合成における手段を案出すること及び純粋生成物が得られる経路の少なくとも一つを提供することである。

さらに本発明の目的は、中間体もしくは出発物質としてド合成における先の困難を回避もしくは和らげることである。

従って、本発明のある一面では、一般式■の化合物を得る。

［式中、Ｒは、ヒドロキシル保護基であり、Ｒ２及びＲ２°　は同一もしくは異なり、アルデヒド官能基をマスクするより安定な保護基を表わし、かつそれぞれ低級アルキル基（ｅ　ｔ　ｃ　、ｉ　）又は合わせて、環に２から５の炭素を有する環状アセタールを形成するアルキレン架橋基を表わし、Ｙはヒドロキシルもしくはオキソ基である。コ例えばＲ１がアシル基好ましくはアセチル基の化合物は、好ましくはシュードモナス　フルオレセンス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　ｆ　１ｕｏｒｅｓｃｅｎｓ）の酵素リパーゼを用いた酵素触媒によるアシル化により、９８％以上の光学収率で得られる。

保護基Ｒ及びＲ２’　について特に好ましいものは、存せず、両者とも単にメチル基でもよい。Ｒ１がアシル基、例えばアセチル基、及びＹがオキソでは種々のラクトン生成のための大変有益な出発物質が得られる。都合の良いことには、ラクトンは、次のパラジウムで触媒される脱炭酸−カルボニル固定（ｄｅｃａｒｂｏｘｙｌａｔｉｏｎ　−ｃａｒｂｏｎｙｌａｔｉｏｎ　）により相当するカルボネートへの転換を通じて、好適な不飽和の、置換もしくは非置換の、例えば、ビニルマグネシウムプロミドのようなグリニヤール試薬による反応により、適当な β−アシロキシアルデヒドから形成される。明らかに、異なるグリニヤール試薬を使用すると異なる置換基をラクトン環に導入できる。ビニル基上への不飽和もしくはヘテロ原子を含む慎重な置換基の選択により、種々のピロカルピンアナログが生成され得る。

本発明により、Ｒ１がアシル基の一般式１の有益な化合物を得ることができる。

それは、一般式Ｉ′［式中、Ｒ２及びＲ２’　は上記に同じ］のジオールを酵素触媒でのアシル化、好ましくはシュードモナス　フルオレセンス　リパーゼ（Ｐ　Ｆ　Ｌ）の使用、及び、随意に、更に酸化してβ−アシロキシ　アルデヒドを製造することによっｒ　（＋）−（２Ｒ）モノエステルへの選択的変換により行われる。好ましくは、酸化は、次のような試薬、ピリジニウム　ニクロム酸塩、テトラプロピル−アンモニウム過ルテニウム酸塩もしくは下記式のデス−マーチン　パーイオディナン試薬（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ　ｐｅｒｉ。

の一つを使用して行い、特にデス−マーチン　パーイオディナン試薬は、β−アセトキシ　アルデヒドとα、β−不飽和アルデヒドの最も許容される比を与える。

グリニヤール試薬を用いた反応より得られるジオールの対応カルボネートへの転換は、それ自体知られた方法、例えば１，１′　−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）の処理、好ましくは、その試薬の過剰の存在を避けながら、常法で容易に達成され得る。このようなカルボネート形成法は、例えば、ティー、ダブり二一、グリーン、　“プロテクティヴ　グループス　イン　オーガニック　シンセシス”。

ワイリー、ニューヨーク、（Ｔ、Ｗ、Ｇｒｅｅｎｅ、”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ″Ｗｉ　Ｉｅｙ、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ）、１９８１．ｐ、８５；ジ亙イ、ピー、クトニー及びニー。

エッチ、ラトクリフ、シンス、コミュン、（Ｊ、Ｐ、Ｋｕｔｎｅｙ　ａｎｄ　Ａ、Ｈ，Ｒａｔｃｌｉｆｆｅ、５ｙｎｔｈ、Ｃｏｍｍｕｎ、）、１９７５．５．４７の文献に記載されている。

相当するラクトンの生成は、適当な触媒存在下、好ましくは、パラジウムアセテート及びトリフェニルホスフィンの溶液のようなパラジウム（ＩＩ）触媒の存在下に、カルボネートと一酸化炭素との反応により達成できる。これは非妨害性の溶媒、例えばエーテル、好ましくは、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のような環状エーテル中で行うべきで−ある。

さらにアセタール部分の加水分解によるラクトンの処理及び精製、例えばｐ−トルエンスルホン酸もしくはその塩、好ましくはピリジニウム　ｐ−トルエン−スルホネートの触媒量の存在下で、ラクトンをアセトンと還流することにより、ラクトン構造が保存された新規アルデヒドを産する。

従って、ピロカルピン型のアルカロイドの前駆物質として適当なラクトンを製造する、次のような反応スキームにより特徴付けられる合成方法が提供される。

換もしくは非置換ビニル基、Ｘはハライド、Ｚは適当な配位子、例えば、アセテートもしくはクロライドのようなハライド、Ｗはイミダゾールもしくはハライドのような好適な脱離基である。コ従ってさらに本発明の別の面によれば、下記式の化合物が提供される：［式中、Ｒ３は置換もしくは非置換ビニル基である。コ一般式■のアルデヒドは、非置換ビニル　グリニヤール試薬を用いる本発明により得られる：この鍵となるアルデヒドの利用のより、（＋）−ピロカルピンの合成経路が提供され、該経路は特に乾燥メチルアミンのような第一級アミンを使用する上記アルデヒドのＮ−アルキルイミンへの変換、及びジメトキシエタン（ＤＭＥ）のような不活性溶媒中上昇温度で、（ｐ−トリル−スルホニル）メチル　イソシアニド（ｔｏｓＭＩｃ）による処理によって特徴づけられ、それによりイミダゾール環が構築される。

同様に、アナログ化合物及びその誘導体は、好適に置換されたビニルグリニヤール試薬を用いて得られ、置換基それ自体は、非置換、置換、分枝、又はヘテロ原子を含む反従って、本発明は、一般的に、イミダゾールの５位及びラクトンの３位間の、メチレン基を経由した連結構造としてラクトン環及びイミダゾール環を含む化合物の製造に一般的に適用できることが認識されるだろう。

理論的考察により結びつけらることを望んでいないが、実施例によると、典型的な反応は実質上次の反応スキームに沿って進行すると考えられる：得られる（Ｅ、Ｚ）イミダゾール　ラクトンの通常の温度での水素化及び次の精製により、天然アルカロイドに比べて有利な混合物を生じ、分離は塩酸塩の再結晶により達成される。その後の研究では、代表的な水素化の温度及び圧力からの偏差及び溶媒の変化は、水素化に対してほとんど影響なく、それによる（＋）− ピロカルピン：　（＋）　−イソピロカルピンの比の明らかな改善は得られなかった。

本発明によれば、（＋）−ピロカルピンを得ることができる合成方法が提供され、該方法は、２−（２，２−ジメトキシエチル）プロパン−１，３−ジオールの酵素で触媒、されたアシル化により、相当する（２Ｒ）ブチル　モノエステルを選択的に提供することを含み、該反応物は、そのβ−アシロキシ　アルデヒドへの酸化及びビニル　グリニヤール試薬を用いた処理によりカルボネートへ変換され、そしてラクトン環を構築するパラジウム触媒反応による脱炭酸−カルボネ− シヨンに供せられ、次いで、３−ホルミルメチレン　アルデヒド官能基の脱保護後、（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，２−ジメトキシエチル）−２−ビニル−γ−ブチロラクトンのイミダゾール化により、（＋）−ピロカルピン及び（＋）−イソピロカルピンの混合物を生成するための水素化を必要とするα−アルキリデン　ラクトンを提供する。

本発明の別の面によれば、一般式Ｉ［式中のＲ１は再びアシル保護基であり、Ｙ１Ｒ２及びＲ２’　は上記通りである。］の化合物の使用を含む方法により（＋）−ピロカルピンが得られ、Ｙが遊離ヒドロキシルである場合、該化合物は酸化され相当するアルデヒドを生成するが、カルボネートを経由してラクトンを製造するために該化合物をさらに処理する代わりに、該アルデヒドは、（テトラヘドロンレターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ、）、１９７２．１３．３７６９）のコレイーフックス（Ｃ。

ｒｅｙ−Ｆｕｃｈｓ）の方法に従って処理され、最初にジブロモ保護（ｄｉｂｒｏｍｏ−ｐｒｏｔｅｃｔｅｄ）オレフィンを生成し、アシル保護基は除去され、例えば、ｔ−プチルージフェニルシリル基のような塩基に安定な（ｂａｓｅ−ｓｔａｂｌｅ）保護基Ｒ５により置換され、保護されたオレフィンは、例えばｎ− ブチルリチウムのようなアルキルリチウム試薬の使用によりアセチレン基に変換され、好ましくは、次いでＣＨａ　Ｉのようなアルキルハライドとの反応に従い一般式■：［式中、Ｒは、低級アルキル基（ＣＣ）　、Ｒ２基及びＲ５は上述の保護基であるコの化合物を製造する。Ｒ２基は除去されて、上記のように一級アミンを使用して容易にイミンに変換されるアルデヒド官能基を再生し、次いでエーテルもしくはエーテル／アルコール混合物のような適当な溶媒中で、（ｐ−トリルスルホニル）メチル　イソシアニドを使用してＮ−アルキルイミダゾールへ変換される。保護ヒドロキシル基からの塩基に安定な保護基を除去すれば、酸付加塩の形でイミダゾール　アルコールのパラジウム触媒によるカルボニル化反応を行うことができ、該塩は、上述で論議した反応に類似するパラジウムで触媒されるカルボニル化反応を経由して、α−アルキリデン　ラクトンへ変換できる。

本発明は、さらに以下に示される実施例により、説明及び記述される。

参考例２−（２，２−ジメトキシエチル）プロパン−１，３−ジオールニス、ベイリー（Ｓ、Ｂａ　ｉ　１　ｅｙ）及びエム、アール。

ハーンデン（Ｍ、Ｒ，Ｈａ　ｒｎｄｅｎ）　、ジャーナル　オブ　ケミカル　フサイエティー。パーキン　トランス、１゜１９８８．２７６７、（Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ、１）に公表された方法に従い、ジエチ　 −ル−（２，２−ジメトキシエチル）マロネートを経由し、次のようにして得ることができる。Ｎ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍ　ｌ）中窒素下で、水素化ナトリウム（４，５ｇ＝２．７ｇ　ＮａＨ，０，１１ｍｍｏｌｅ）の６０％分散懸濁液にジエチルマロネート（１６ｇ、０゜１　ｍｏｌｅ）を加え、反応混合物を１時間２５℃で撹拌した。次いで、ブロモアセトアルデヒド　ジメチルアセクール（２０ｇ、０．１２　ｍｏｌｅ）を滴下している間０℃に冷却し、次いで、１００℃で４時間撹拌した。次に反応混合物を氷−水（５００ｍ　ｌ　）へ注ぎ、水層を酢酸エチル（３ｘ５００ｍｌ）を用い抽出した。抽出液を合わせて乾燥（Ｎａ２Ｓ０４）し、減圧下蒸発させて油状物を得、それを高真空下で蒸留し、透明な液体としてジエステル（１６，０５ｇ、６４％）を得た：文献記載値ニジｍ　ａ　ｘ（フィルム）　１７４０，１５００．１４・７０及び１４４０ｃｍ−１：δ　（ＣＤＣＩ　’）　１．３０　（６Ｈ，ｔ。

Ｈ３〜゛Ｊ　７　Ｈｚ　、　２　ｘ　ＣＨ２ＯＨ２）　−２，２１（２Ｈ９Ｑ。

Ｊ　６　Ｈｚ　、　ＣＨＣＨ２ＣＨ）　、３−３５　（６Ｈ９ｓ　−２ｘ　ＯＣＨａ　）　−３−５０［Ｉ　Ｈ９ｔ、Ｊ　６　Ｈｚ、ＣＨ（Ｃｏ２Ｅｔ）　２］、４．２５　（４Ｈ，ｑ、Ｊ７Ｈ２，２ｘ　ＣＨ３ＣＨ２）及び４．４２　［ＩＨ，ｔ、Ｊ６Ｈｚ。

ＣＨ（ＯＭ　ｅ　）　２　］。　− ］別名２−ヒドロキシーメチルー４４−ジメトキシブタン−１−オールと命名された目標化合物を既知の方法に従い、以下の通りにして得ることができる。

エーテル（１０ｍ　ｌ）中に上記で得られたジエステル（８，５ｇ、３４．３　ｍｍｏｌｅ）を含む溶液を、エーテル（２５ｍｌ）中に水素化アルミニウムリチウム（２゜９ｇ、７５．５　ｍｍｏｌｅ）を含む冷却懸濁液（−１０℃）に滴下し、混合物を２０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物をエーテル（５０ｍｌ）、水（７ｍ　ｌ　）及び１０％水酸化ナトリウム水溶液（４ｍｌ）を徐々に加え希釈した。二次いで、撹拌をさらに２時間続けた。固体を一濾去し、濾液を減圧下蒸発させた。得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、溶液を乾燥（Ｍ　ｇ　Ｓ　０４）　Ｌ、蒸発させて透明な液体として目的のジオール（３，４ｇ、６１％）を得た：文献記載値ニジ　（フィルム’）　３４００，１　ａ　ｘ４７０．１４４０及び１３８０ｃｍ　：δＨ（ＣＤＣＩ３）１−７２　［３Ｈ１ｍ　、ＣＨＣＨ２ＣＨ（ＯＭ　ｅ　）　２　］　。

］３１０　（２Ｈ，ｂｒ　ｓ、　Ｄ　Ｏ交換可能、２　ｘ　０Ｈ）　、３．３４　（６Ｈ，ｓ、２　ｘ　０ＣＨａ　）　−３゜７１　（４Ｈ１ｍ、２　ｘ　ＣＨ２０Ｈ）、及び４．４９叱ｒ、データ、δＨ４，５０［ＬＨ，ｔ、］５．４Ｈｚ　、ＣＨ２ＣＨ（ＯＣＨ３）　２　］　、３−７２　［４Ｈ，ｒｎ。

ＣＨＣＨ２０Ｈ）、３．３６　［６Ｈ，Ｓ、ＣＨ２ＣＨ（ＯＣＨ３）２］、２．６１　（２Ｈ，ｂｒ　ｓ、Ｏ旦）。

１、８９　（ＬＨ，ｍ、　Ｃ旦ＣＨ２０ｆ（）　、　１．７０［２Ｈ，ｄｄ、Ｊ　６．　９及び５．　５Ｈｚ、ＣＨＣＨ（ＯＣＨ３）２］。

実施例　ＩＰＦＬ触媒反応により２−（２，２−ジメトキシエチル）プロパン−１，３−ジオールをアセチル化した（＋）−（２Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−４，４−ジメトキシブチル　アセテートの製造。

参考例に従って得られたジオール（２，３７７ｇ）のジクロロメタン（１０ｍ　ｌ）溶液に、酢酸ビニル（１，７３ｍ１）及びＰＦＬ　（１０ｍｇ）を加え、反応混合物から回収するアリコートが、モノアセテートを示すがジオールはなく痕跡量のみのジアセテートを示すまで、混合物を穏やかに撹拌した。酵素を除去するための反応混合物の濾過、次いで減圧下での溶媒の除去により、油状物としてモノアセテートを得た（３．　５２２　ｇ、収率９８％）、［α］哲十１３　、６　（ｃ　１　、　ＯＣＨＣＩ　３）。

（実測値：　Ｃ，５２，６；Ｈ，９，０，Ｃ９Ｈ１８０５の理論値はＣ，５２，４；Ｈ，８，８％）；ν　、１７３　ａ　ｘ５−５　Ｈｚ　、ＣＨ２ＣＨ（ＯＣＨ３）２］、４．１５，４゜０８　［２ＨＡＢＸ　システム、Ｊ　１１．２Ｈｚ。

ＢＪ　５．２Ｈｚ、Ｊ　６．６Ｈｚ、ＣＨＣ旦２０ＡＸ　ＢＸＡｃ）、３．５８　（２Ｈ，ｔ、Ｊ　５．７Ｈｚ、ＣＨＣＨ２０Ｈ）　、３．３５．３−３４　［２３Ｈ、ｓ　、ＣＨ２ＣＨ（ＯＣＨ３）２］、　２．４７　（ＬＨ，ｔ、Ｊ　６゜３Ｈｚ、Ｏ旦）、　２．０７　（６Ｈ，ｓ、　Ｃ旦３Ｃ＝？Ｏ）。

２、０１　（ＩＨ，ｍ、　Ｃ旦ＣＨ２０Ｉ（）　、　１．６８［２Ｈ，ｔ、Ｊ　５．７Ｈｚ、ＣＨＣＨ（ＯＣＨ３）２］；δ　１７１．７　（Ｃ＝Ｏ）、１０３．１　［ＣＨ２旦Ｈ（ＯＣＨ３）　２　］　、６４．６　（ＣＨ２０Ａ　ｃ　）　、６２−３　（ＣＨＣＨ２０Ｈ）、　５３．１．５２．６　［ＣＨ２ＣＨ（ＯＣＨ）　］、　３６．６　（旦ＨＣＨ２０Ｈ）　、　３１゜０　［ＣＨ２ＣＨ（ＯＣＨ３，）２］、２０．６（ＣＨ３Ｃ＋＝０）；ｍ／ｚ＝２２４（Ｍ　十ＮＨ４）。

０．７７当量のＥ　ｕ　（ｈ　ｆ　ｃ　）　３の存在下で、モノアセテートの’ Ｈｎ、ｍ、ｒスペクトルは、９８％以上のエナンチオマー過剰率で、６２．９３に単一アセチルシグナルのみを示した。室温での４力月の一保存後、試料のエナンチオマー過剰率は９２％まで下がっていた。

（ｈｆｃ＝３−（ヘプタフルオロプロピルヒドロキシメチレン）−（＋）−カンファレート）実施例　２（２Ｓ）−２−ホルミル−４，４−ジメトキシブチル　アセテートジクロロメタン（２５ｍｌ）中に、デス−マーチン　パーイオジナン試薬（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ　ｐｅｒｉ。

ｄｉｎａｎｅ　ｒｅａｇｅｎｔ）（２，６８ｇ）を含む懸濁液に、０℃で撹拌しなからピリ（２０ｍｌ）中に実施例１で得られたモノアセテート（１゜００ｇ）を含む溶液を０℃で滴下し、混合物を室温まで暖め、１時間撹拌した。ジエチルエーテル（５０ｍｌ）を反応混合物に加え、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（４０ｍｌ）中にチオ硫酸ナトリウム（１１ｇ）を含む溶液を加えた。この混合物をさらに５分間撹拌した。エーテル層を分離し、水層をさらに４０ｍ１のエーテルで抽出し、標準的な方法により、合わせたエーテル層から微量レベルまでピリジンを取り除いた。

有機層を乾燥（Ｎａ２Ｓ０４）して溶媒を除去し、油状物としての粗生成物を得た（０．９５ｇ、９６％）。δ□９、６８　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　１．６Ｈｚ、　ＣＨＣ旦Ｏ）。

４．４６　［Ｉ　Ｈ、ｔ　、Ｊ　５−５　Ｈｚ　、ＣＨ２ＣＨ（ＯＣＨ３）２］、４．３３　［２Ｈ，ｄ、Ｊ　５．７Ｈｚ。

Ｃ）ＩＣＨ０Ａｃ）、　３．３４．　３．３３　［２３Ｈ。

ｓ　、ＣＨ２ＣＨ（ＯＣＨ３）２］、　２．７９　（ＩＨ，ｍ。

ＣＨＣＨ０Ａｃ）、　２．０６．　１．７８　［２１Ｈ，ｍ、ＣＨＣＨ（ＯＣＨ）　］、　２．０５　（３Ｈ，ｓ、Ｃ旦３Ｃ＝０）。

実施例　３（２８，３Ｒ）−２−（２，２−ジメトキシエチル）−ペント−４−エン−１，３−ジオール及び（２Ｓ、３Ｓ）−２−（２，２−ジメトキシエチル）−ペント −４−エン−１，３−ジオール。（（２Ｓ、３Ｒ）−２−（２，２−Ｄｉｍｅ　ｔ　ｈｏｘｙｅ　ｔ　ｈｙ　１）ｐｅｎ　ｔ−４−ｅｎ−１゜３−ｄ　ｉａ　ｌ　ａｎｄ　（２Ｓ、３Ｓ）−２−（２，２−ｄ　ｉｍｅ　ｔｈｏｘｙｅ　ｔｈｙ　１）ｐｅｎｔ−４−ｅｎ−１゜３−ｄｉａｌ、）− 臭化ビニルマグネシウム（ＴＨＦ中ＩＭ）を含む溶液を、実施例２で得られた粗アルデヒド（０，９５ｇ）を含むＴＨＦ　（２０ｍｌ）溶液に０℃で注射器を用いて滴下し、次いで、その溶液を室温に戻した。室温で５分間の撹拌後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液の付加により反応を止めた。有機層を分離し水層をジクロロメタンを用いて抽出し、集めた抽出物を乾燥（Ｎａ２Ｓ０４）し、溶媒を減圧下（ｉｎ　ｖａｃｕｏ）で除去して、目的とするジオール（黄色油状物、０．７ｇ）を５０：５０のジアステレオアイソマーの混合物として得た。（実測値：Ｃ，５６，５，Ｈ，９，８Ｃ９Ｈ１８０４の理論値は　Ｃ，５６，８、Ｈ，９，５％）；［ α］哲−５，７（ｃ　１．　ＯＣＲＣＩ　）　、δＨ５゜９７−５．８４　［ＩＨ及びＩＨ’　、ｍ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ＝ＣＨ２］、５．３７−５．２０　［２Ｈ及び２Ｈ°。

ｍ、ＣＨ（ＯＨ）　ＣＨ＝ＣＨ２］　、４−５５　４−４９［ＩＨ及びＩＨ’　、　ｍ、　ＣＨ（ＯＣＨ３）２］、４．３７［ｌＨ’　、　ｍ、　ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ＝ＣＨ２］、４．２２［ＬＨ，ｍ、　ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ＝ＣＨ２］、３．９０−３．６２　（２Ｈ及び２Ｈ’　、　ｍ、　ＣＨ２０Ｈ）、３．３７、　３．３６．　３．３５．　３．３４　［２３Ｈ及び２　３Ｈ’　、ｓ、ＣＨ（ＯＣＨ３）２］、２．７８−２．６６　（２Ｈ及び２）（’　、ｍ、Ｏ旦及びＯ旦’）、１゜９１−１．６９　［３Ｈ及び３Ｈ’　、　ｍ、　Ｃ旦Ｃ旦２ＣＨ（ＯＣＨ）］；δ　１３９．５，１３８．７　［Ｃ３２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ＝ＣＨ］　、　１１５．９．　１１５．７［ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ＝ＣＨ］、１０３．５　［Ｃ旦（ＯＣＨ）　］　、　７５．６．　７５．１　［ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ＝ＣＨ］、６４．３．　６３．１　（ＣＨ２０Ｈ）、５３．４．　５３．３．　５２．６．　５２．４゜［ＣＨ（ＯＣＨ）　］、４０．８　（且ＨＣＨ２０Ｈ）。

ｍ／ｚ　＝　１４４　（Ｍ”−４６）。

実施例　４（４Ｒ，５８）−５−（２，２−ジメトキシエチル）−４−ビニル−１，３−ジオキサン−２−オン及び（４Ｓ。

５３）−５−（２，２−ジメトキシエチル）−４−ビニル−１，３−ジオキサン −２−オンジクロロメタン（３０ｍ　ｌ）中に１，１°　カルボニルジイミダゾール（１，０２ｇ）を含む溶液を、ジクロロメタン（３０ｍｌ）中に実施例３で得たジオール（１，００ｇ）を含む溶液に、３時間かけて滴下した。アリコートの分析が未反応出発物質の許容レベルを示すまで撹拌を続け、次いで、水（２０ｍｌ）を加えて有機層を取り除いた。水層をジクロロメタンを用いて抽出し、有機層を合わせて乾燥（Ｎａ２Ｓ０４）し、溶媒を減圧下で取り除き、５０−５０のジアステレオ異性体混合物（１，１３７ｇ、９０％）としてカルボネートを得た。（実測値：Ｃ，５５，４，Ｈ。

７．８．Ｃ１ｏＨ１６０５の理論値はＣ，５５，５５，Ｈ，７゜５．７６　［ＩＨ及びＬ　Ｈ’　、　ｒｒ＋、　ＣＨ（ＯＣＯ２）　Ｃ旦＝ＣＨ］　、　５．５０−５．４１　［２Ｈ及び２Ｈ°。

ｍ、ＣＨ（ＯＣＯ）ＣＨ＝ＣＨ］、　４．６３□　［１４，０９［３Ｈ及び３　Ｈ’　、　ｍ＝　ＣＨＯＣ０２及びＣＨ（ＯＣＨ）　］、　３．３５．　３．３５．　３゜３４、３．３３　［２３Ｈ及び２　３Ｈ’　＊　”＊　ＣＨ（ＯＣＨ）　］、２．４７　［ＩＨ’　、　ｍ、　Ｃ旦ＣＨＣＨ（ＯＣＨ）　］、　］２．１６　［ＩＨ，ｍ、Ｃ旦ＣＨＣＨ（ＯＣＨ）　コ　、　１．８５−１．５４［２）Ｉ及び２Ｈ’　、ｍ、　ＣＨＣＨＣＨ（ＯＣＨ３）２コ３３．５．　１３１．１　［ＣＨ（ＯＣＯ２）旦Ｈ＝ＣＨ＝ＣＨ］、４０２．９，１０２．５　［ＣＨ（σＣＨ３）Ｈ＝ＣＨ］、７０．２．　６９．７　（ＣＨ０ＣＯ２）、５３，９，５３，７，５２，４，５２，１［ＣＨ（Ｏ且Ｈ）　］、３１．９．　３０．６　（旦Ｈ４）。

実施例　５（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，２−ジメトキシエチル）−２−ビニル−γ−ブチロラクトンＴＨＦ　（１５ｍｌ）中に実施例４に従って生成されたカルボネー）　（１，５ｇ）を含む溶液を、予め調製しておいたＴＨＦ　（２０ｍｌ）中に酢酸パラジウム（ＩＩ）　（４６ｍｇ）及びトリフェニルホスフィン（１０９ｍｇ）を含む溶液に窒素雰囲気下で加えた。−酸化炭素で充満した風船を密閉されたフラスコに加え、溶液をｔ、１．ｃ分析が残留出発物質がないことを示すまで撹拌し、溶媒を減圧下で取り除き、油状物でしかも２つの置換基がトランス関係である単一ジアステレオ異性体として標記化合物を得た（１゜２８ｇ、９２％）（実測値：　Ｃ，６０，ｌ；　Ｈ，８゜４　Ｃ１ｏＨ１６０４の理論値は　Ｃ，６０，−０，Ｈ。

８、０５％）；［αコ　付　＋２４．３　（ｃ　１．ＯＣＨδＨ５，８３−５，７２（ＬＨ，ｄｄｄ、Ｊ　１７゜２及び１０．３及び７．７Ｈｚ、ＣＨＣ旦＝ＣＨ２）。

５．３６　（ＬＨ，ｄ、Ｊ　１０．３Ｈｚ、　ＣＨＣＨ＝ＣＨ）、　５．　３０　（ＩＨ，ｄ、Ｊ　１７．　２Ｈｚ。

ＣＨＣＨ＝Ｃ旦２）、　４．５０　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ　９゜３及び７．６　Ｈｚ、ＣＨＣ旦２０）、４．４０　［１Ｈ，ｄｄ、Ｊ　６．　０及び４．４　Ｈｚ、　ＣＨ（ＯＣＨ３）２］、　３．９１　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　９．６及び９゜５Ｈｚ、　ＣＨＣＨＯ）、　３．３５．　３．３３　［２３Ｈ，ｓ、ＣＨ（ＯＣＨ）　］、　２．８６　（ＩＨ。

ｍ、　ＣＨＣＨ＝ＣＨ）、　２．５５　（ＬＨ，ｍ。

Ｃ旦ＣＨ２０）、１．９６　［ＩＨ，ｄｄｄ、Ｊ　１４゜１及び４．４及び４．４　Ｈｚ、ＣＨＣ旦、　ＣＨ（ＯＣＨ３）　２　コ　、　１．　７０　［ＬＨ，ｄｄｄ、　Ｊ　１４．　１及び９．７及び６−　ＯＨｚ　、ＣＨＣＨＣＨ（ＯＣＨａ　）（ＣＨＣＨ＝ＣＨ）、１２０．４　（ＣＨＣＨ＝ｐＨ２）、１０３，１［Ｃ旦（ＯＣＨ’）　］、７２．１（ＣＨＯ）、　５３．９．５３．０　［２ＣＨ（０且Ｈｌ　］、　４９．９　（ＣＨＣＨ＝−ＣＨ）、　３８゜（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２−ホルミルメチル）−２−ビニル−γ−ブチロラクトン。

触媒量のピリジニウム　ｐ−）ルエンスルホネートを有するアセトン（３０ｍｌ）中に、実施例５で得られたラクトン（０，５０ｇ）を含む溶液を、反応混合物から取ったアリコートが、溶媒の除去後ｌＨｎ、　ｍ、ｒ、分光法による試験でアセタールの非存在を示すまで還流した。減圧下での溶媒の除去により無色油状物として目的のアルデヒドを得た（０．３５８ｇ、９３％）、ν　１７６５　（Ｃ＝０）　１７１５　（Ｃ＝Ｏ）　ｃｍ　；　δ９９．８５　（ＬＨ，ｓ、ＣＨＣＨＯ）、　５．８３−５．７１　（ＩＨ，ｍ、　ＣＨＣＨ＝ＣＨ）、　５．３６　（ＩＨ，ｄ、Ｊ　１０．３Ｈｚ、ＣＨＣＨ＝Ｃ旦２）。

５．２８　（ＬＨ，ｄ、Ｊ　１７．１Ｈｚ、　ＣＨＣＨ＝ＣＨ）、４．　６６　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　９．　２及び６．９　Ｈｚ、　ＣＨＣＨＯ）、　３．８５　（ＩＨ。

ｄｄ、Ｊ９．１及び８−　９　Ｈｚ、ＣＨＣＨ２０）　、２−９６−２．　５５　（４Ｈ，ｍ、−Ｃ旦ＣＨ＝ＣＨ２及びＣ旦ＣＨ２Ｏ及びＣＨＣＨＯ）、δ　１９９．７　（ＣＨｏ）、　１７６．２　（Ｃ＝Ｏ）、　１３１．３　（ＣＨＣＨ＝ＣＨ）、１２０．７（ＣＨＣＨ＝ＣＨ２）。

７１．０　（ＣＨＯ）、　４９．０　（ＣＨＣＨ＝ＣＨ）、　４５．１　（ＣＨＣＨＯ）、　３５；８＋（ＣＨＣＨＯ）；　ｍ／ｚ　＝　１７２　（Ｍ　＋ＮＨ（Ｚ’）−辷３Ｒ）−２ −エチリデン−３−（１−メチル−５−イミダゾリル）メチル−γ−ブチロラクトン及び（Ｅ）−（３Ｒ）−２−エチリデン−３−（１−メチル−５−イミダゾリル）メチル−γ−ブチロラクトンＯ実施例６に従って得られたアルデヒド（０，２００ｇ）を含むジメトキシエタン（ＤＭＥ）（２０ｍｌ）の溶液１０℃で２分間、モレキュラー・シーブの存在下でメチルアミンガスを通気し、次いで、反応混合物を室温で一夜撹拌した。ＴｏｓＭＩＣ（０，３８０ｇ）を加え、溶液をゆっくりと８０℃まで加熱し、その温度を２４時間保った。溶液をモレキュラー・シーブからデカントして減圧下で蒸発させた。飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯ３溶液（５ｍｌ）を加え、クロロホルム（４ｘ２０ｍｌ）を用いて抽出し、集めた抽出液を乾燥し、溶媒を取り除いて目−的のイミダゾールラクトンをそれぞれ８３　：１７の比の茶色粘性油状物として得た（０゜１８６ｇ、７０％）。

実施例　８不均一系触媒による（Ｚ）−（３Ｒ）−２−エチ１ノデンー３−（１−メチル− ５−イミダゾリル）メチル−γ−ブチロラクトン及び（Ｅ）−（３Ｒ）−２−エチリデン−３−（１−メチル−５−イミダゾリル）メチル−γ−ブチロラクトンの（＋）−ピロカルピン及び（＋）−イソピロカルピンへの水素化の一般的方法メタノール（５ｍ　ｌ　）中で、酸化白金（１０ｍｇ）の存在下、３気圧の水素雰囲気下で、実施例７によって得られた８３：１７のα−アルキリデン　ラクトン（１５０ｍｇ）混合物の水素化を行った。２４時間後、反応混合物をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）（ジョンズーマンスヴイル　プロダクツ　コーポレーションの商標）（Ｔｒａｄｅ　Ｍａｒｋｏｆ　Ｊｏｈｎｓ−Ｍａｎｓｖｉｌｌｅ　Ｐｒｏｄｕｃｔｓ　Ｃｏｒｐ）により濾過し、減圧下で溶媒を取り除いた。生成物（殆ど定量的収率で得られた）の’Ｈｎ０ｍ。

ｒ、スペクトルは、標準アルカロイドの７２　：　２８の混合物のスペクトルの比較により、ピロカルピンとイソピロカルピンの７２　：　２８の混合物であることを示した。合成混合物の比旋光度は［α］−ｉ＋８９．　７　（ｃ　１゜０ＣＨＣ１３）であり、　天然アルカロイドの混合物の比旋光度［α］背＋８５− ２　（ｃ　１−　ＯＣＨＣ１ａ　）に十分匹敵しており、合成物質における（３Ｒ）絶対配置を確（＋）−ピロカルピン。

実施例８の方法より得られるアルカロイドの混合物（４５０ｍｇ）をエタノール（１ｍ　１．　）中に溶解し、その溶液を０℃まで冷却した。エタノール中（０，５ｍ１）に１２ＮＨＣＩ（０゜１７７ｍ１，１当量）を含む溶液を滴下して加え、混合物を一夜冷蔵した。生成したピロカルピン塩酸塩の結晶を濾過して取り除き、エタノールによる２回の再結晶化で純粋な（＋）−ピロカルピン塩酸塩（８８ｍｇ、２３％）を得た。融点　２０１−２０２℃。単独で又は標準物質と混合した時のもの（（エッチ、ニー、ディー。

ジャウェット、ジャーナル　オブ　ケミカル　ソサイエティー、）（Ｈ，Ａ、Ｄ、Ｊｏｗｅｔ　ｔ、Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、）、１９００．７７．４７３）、融点は２０４−２０５℃）である。合成物質の比旋光度は、［α１ｇ＋９ｏ。

１　（ｃ　２．ＯＨ２Ｏ）、（ユナイテッド　スティンファーマカピーカ　ＸＸＩＩ、２２版、ユナイテッドスティン　ファーヤカピーカル　コンベンション　インコーホレイテッド、）（Ｕｎｉｔｅｄ　５ｔａｔｅｓ　Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉｃａ　ＸＸＩＩ、２２ｎｄ　Ｅｄ、。

Ｕｎｉｔｅｄ　５ｔａｔｅｓ　Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉｃａｌ　Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ　Ｉｎｃ、）、１９８２゜ｐ　１０８２　［α］背＋８８．５と＋９１．５間　（Ｃ２、ＯＨ２０）］てあり、その同一性と純度を確認した。

通常の治療用途が、本発明方法によって得られる物質に関して予見される。該物質は、精製されたものとして又は相当する生理的に吸収される酸、エステルもしくは製薬的に許容される酸の塩に変換され、これらは、特に眼病の調製物のような局所投与用の常法に従い処方され得る。

実施例　１０（２Ｒ）−４，４−ジブロモ−２−（２，２−ジメトキシエチル）ブドー３−エニル　アセテート。

（（２Ｒ）　−４，４−Ｄｉｂｒｏｍｏ−２−（２，２−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｅｔｈｙｌ）ｂｕｔ−３−ｅｎｙｌ　ａｃｅｔａｔｅ）ジクロロメタン（５０ｍ　ｌ）中に、四臭化炭素（１，６３４ｇ）及びトリフェニルホスフィン（１，２８４ｇ）を含んだ溶液に亜鉛末（０，３２ｇ）を加え、窒素雰囲気下２５℃で２４時間混合物を撹拌した（この間にピンク／茶色沈殿物の形成を観察した）。この溶液に、ジクロロメタン（１５ｍ　ｌ）中に実施例１で得られたアルコールの酸化により調製された粗アルデヒド（実施例２参照）　（０，５０５ｇ）を含んだ溶液を加え、沈殿物は消失した。赤／茶色溶液を室温で１２時間撹拌した。後処理（Ｗｏｒ−に−ｕｐ）及び精製し、標記化合物を油状物として得た（０．７０６ｇ、８０％）（実測値：Ｃ，３３，４５：Ｈ，４，５゜Ｃ１ｏＨ１６０４Ｂｒ２の理論値は　Ｃ，３３，４；Ｈ，４゜５％）；［α ］哲−１９−０（ｃ　１−　ＯＣＨＣ１３）２８　（ＩＨ，ｄ、Ｊ　９．８Ｈｚ、Ｃ旦＝ＣＢｒ２）、４．　３８　［ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ　７．　０及び４．６Ｈｚ、ＣＨＣＨ（ＯＣＲ）　］、　］４．０３　［２Ｈ，。

ｄ、　Ｊ　６．０Ｈｚ、ＣＨＣＨ０Ａｃ）、　３．３６、３．　３４　［２３Ｈ，ｓ、　ＣＨＣＨ（ＯＣＨ３）２］、２．９１　（ＩＨ，ｍ、Ｃ旦ＣＨ２０Ａ　ｃ　）　。

２．０８　（３Ｈ，ｓ、　ＣＨＣ＝Ｏ）、　１．８２、　１．６２　［２１Ｈ，ｍ、Ｃ旦２ＣＨ（ＯＣＨ３）２］：　δ　１７１．０　（Ｃ＝Ｏ）、１３８゜Ｃ − ５（ＣＨ＝ＣＢｒ　）、　１０２．５　［ＣＨ（ＯＣＲ３）２］、９０．８　（ＣＨ＝ＣＢｒ　）、６５．２（ＣＨ−０Ａｃ）、５３．４．　５２．７　［２ＣＨ（ＯＣＨ）　］　、３９．５　（ＣＨＣＨ２０Ａ　ｃ　）　。

（２Ｒ）−４，４−ジブロモ−２−（２，２−ジメトキシエチル）−ブドー３− エン−１−オール。

（（２Ｒ）−４，４−Ｄｉｂｒｏｍｏ−２−（２，２−ｄｉｍｅ　ｔｈｏｘｙｅ　ｔｈｙ　１）　−ｂｕ　ｔ−３−ｅｎ−１−ｏｌ、）炭酸カリウム（３０ｍｇ）を含んだメタノール（５ｍｌ）中に実施例１０で得られたアセテート（０，５０ｇ）を含む溶液を室温で１時間撹拌した。次いで、溶液を濾過し、減圧下で溶媒を取り除き、残渣を精製し、標記化合物を無色油状物として得た（０．４３３ｇ、９８％）（実測値：Ｃ，３０，５；　Ｈ，４，４，Ｃ３Ｈ１４０３Ｂｒ２理論値はＣ，３０，２；　Ｈ，４，４％）；［α］哲−２５，８（ｃ　１．　ＯＣＨＣｌ　）　；　δＨ６゜３６　（ｆＨ，ｄ、　Ｊ　９．７Ｈｚ、　ＣＨ＝ＣＢｒ２）、　４．４２［ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ　６．７及び４゜３　Ｈｚ　、ＣＨ２Ｃ旦（ＯＣＨ３）２］　３．６２．　３゜６０　−［２Ｈ，ＡＢＸ　システム、　Ｊ−５−７ＨＢｚ、　Ｊ　２．５Ｈｚ、　Ｊ　３．ＯＨｚ、ＣＨＡＸ　ＢＸＣＨＯＨ）、　３．３８．　３．３５　［２３Ｈ。

ｓ、　ＣＨＣＨ（ＯＣＨ）　］、　２．７５　（ＬＨ。

ｍ、　ＣＨＣＨＯＨ）、　２．０４　（Ｈ，ｔ、　Ｊ６．２Ｈｚ、　ＯＨ）、　１．８７．　１．６９　［２ＩＨ，ｍ、ＣＨＣＨ（ＯＣＨ）　］　：　δＣ１３９，４（ＣＨ−ＣＢｒ　）、　１０２．９　［ＣＨ（ＯＣＨ）　］　、９０．０　（ＣＨ＝ＣＢ　ｒ　２　）　。

６４、　１　（ＣＨＯＨ）、　５３．６．　５２．６［２ＣＨ（ＯＣＲ）　］、４２．６　（ＣＨＣＨ２（２Ｒ）　−０−（ｔ　ｅ　ｒ　ｔ−ブチルジフェニルシリル）−４，４−ジブロモ−２−（２，２−ジメトキシエチル）ブドー３−エン−１−オール。

ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド（Ｔ　Ｂ　Ｄ　ＰＳ）（０，３９ｍ１）をシリンジを通して、ジクロロメタン（２０ｍｌ）に、実施例１１のアルコール、トリエチルアミン（０，２３ｍ１）及び４−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ）を含む溶液に加え、溶液を一夜撹拌した。水（−１０ｍｌ）を添加し、有機層を除去して、次いで水層をジクロロメタンで抽出し、抽出物を合わせて（Ｎａ２Ｓ０４上で）乾燥した。溶媒を除去した後、残渣を精製して無色油状物として、ＴＢＤＰＳエーテルを得た。（０，６１６ｇ、８８％）、〔α〕付−１２，０（ｃｌ、ＯＣＨＣｌ３）、δＨ７，６８−７．６４　（４Ｈ。

ｍ、Ｐｈ）　、　７．４５−７．３７　（６Ｈ，ｍ、　Ｐｈ）　、６゜３２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ９．７Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＢｒ２）、４゜３５、（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ７．２及び４．５Ｈｚ、ＣＨＣ旦（ＯＣＨ３）２）、　３．６３．３．５７　（２Ｈ，ＡＢＸシステム、ＪＡＢｌｏ、０Ｈｚ、ＪＡｘ５．４Ｈｚ、ＪＢＸ５゜６Ｈｚ、ＣＨＣ旦２０　Ｓ　１　）　−３，３３−３−３１〔２３Ｈ１ｓ、ＣＨ２ＣＨ（ＯＣＨ３）２〕、２．７６（ＩＨ，ｍ、　Ｃ旦ＣＨ２０Ｓ　ｉ）　、１．９１　（Ｉ　Ｈｌｄ　ｄｄ、］１３．９及び７．２及び４．　８Ｈｚ。

ＣＨＣ旦２ＣＨ（ＯＣＨ３）２〕、１．６３〔ＩＨ９ｄｄｄ、］１３．９及び９．４及び４．　５Ｈｚ。

ＣＨＣＨ，ＣＨ（ＯＣＨ３）　２）、１．０７（９Ｈ，ｓ、ＳｉＣ（Ｃ旦３）３〕；δ。１４０．１゜１３５．７　（Ｃ６Ｈ５（ＣＨ）及びＣＨ＝ＣＢ　ｒ　２　）　。

１３３．４（Ｃ６Ｈ５，Ｃ１ｐｓｏ）、１２９．９゜１２７．８　（Ｃ６Ｈ５（ＣＨ）　）　、　１０２．８−（ＣＨ（ＯＣＨ３）　２）、８９．６−（ＣＨ＝ＣＢｒ２）。

６５−３　（ＣＨ２０Ｓ　ｉ　）　、５３−０．５２−６（ＣＨ（ＯＣＨ３）　２）、、４２．６　（ＣＨＣＨ２０Ｓｉ）。

３３．３（ｐＨ２ＣＨ（ＯＣＨ３’）　２）、２６．７（２Ｒ）　−０−（ｔ　ｅ　ｒ　ｔ−ブチルジフェニルシリル）−２−（２，２−ジメトキシエチル）ベント−３−イン−１−オール。

ｎ−ブチルリチウム（０，５ｍｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）をシリンジを通して、ＴＨＦ　（１０ｍｌ）中に実施例１２に従って得られたＴＢＤＰＳエーテル（０，３４８ｇ）を含む溶液に、−７８℃で窒素雰囲気下に滴下し、該溶液を１時間撹拌した。反応混合物は室温まで温めて、もう１時間撹拌を続け、次いでヨウ化メチル（０，２ｍ　ｌ、過剰）を添加し、溶液をさらに１５分間撹拌した。溶媒を除去し、無色油状物として、標記化合物を得た。（０，２３８ｇ。

９２％）（実測値：　Ｃ，７３，０５；Ｈ，８，６，Ｃ２５Ｈ３４０３Ｓｉ　理論値Ｃ，７３，１；Ｈ，ｓ、３５％）；（α）Ｖ−１０，１（Ｃ１，ＯＣＨＣｌ３）、δ □７゜７１−７．　６７　（４Ｈ，ｍ、Ｐ−ｈ）　、７．　４６−７、　３６（６Ｈ，ｍ、　Ｐｈ）、　４．６９　（ＩＨｄｄ、　Ｊ８．４及び３　、６　Ｈｚ　、ＣＨＣＨ（ＯＣＨａ　）　２　）　、３．７３゜３，５８（２Ｈ，ＡＢＸ　システム、ＪＡ８９．６Ｈｚ、ＪＡｘ５．　３Ｈｚ、ＪＢＸ７．８Ｈｚ、　ＣＨＣ旦２０　Ｓ　１　）　、３　。

３６、　３．　３５　（２３Ｈ，ｓ。

ＣＨ３ＣＮ（ＯＣＣ２０２）、２．　６５　（ＬＨ，ｍ。

ＣＨＣＨ２０Ｓ　ｉ）　、　２．１０　（ＩＨ，ｍ。

ＣＨＣＨ（ＯＣＨ３）２）、１．７７　（３Ｈ，ｄ、Ｊ２゜３Ｈｚ、ＣＥＣＣＨａ　）　、１−　６２　（Ｉ　Ｈ９ｍ。

ＣＨＣＨＣＨ（ＯＣＨａ　）　２　）　、１−０７　（９Ｈ，ｓ。

ＳｉＣ（ＣＨ）　）；δ　１３５．７　（Ｃ６Ｈ５（旦Ｈ）−３３Ｃ）、１３３．７　（Ｃ６Ｈ５，Ｃ１ｐｓｏ）、１２９．７゜１２７、７　（Ｃ６Ｈ５（ＣＨ）　）、　１０３．０（ＣＨ（ＯＣＨ３）２）、７９．０，７７．８　（９三〇）。

６６　：　６　（ＣＨ２０Ｓ　ｉ　）　、５３−０．５２．１［：ＣＨ（ＯＣＨ３’）　２］。

３４．３　（ＣＨＣＨ（ＯＣＨ３）２）。

３０−７　（ＣＨＣＨ２０Ｓ　ｉ　）　。

２６．６　［ＳｉＣ（ＣＨ３）３）。

１９、１　（ＳｉＣ（ＣＨ３）３）、　３．３＋（ＣＥＣ−ＣＨ５）；ｍ／ｚ＝３７９　（Ｍ　−３１）。

実施例１４（３Ｒ）　−３−Ｃ（ｔ　ｅ　ｒ　ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル〕−へラス−４−イナール。

触媒量のｐ−トルエンスルホン酸（１０ｍｇ）を含むアセトン（１００ｍｌ）中に実施例１３に従い得られたアセタール（Ｌ　７８７ｇ）を含む溶液を、Ｈ’　ｎ、　ｍ、ｒ。

によるアリコート（ａｌｉｑｕｏｔ）分析がアセタールの存在を示さなくなるまで還流した。トリエチルアミン（０，１ｍ１）を添加し、溶媒を減圧下に留去した。残渣を精製して、次の工程に直接使用される、目的とするアルデヒドを得た。

（１，５３９ｇ、９７％）、δＨ９，８４（ＬＨ，ｔ、　Ｊ２　、１　Ｈｚ　、ＣＨ２Ｃ旦Ｏ）、７゜６８−７．６４　（４Ｈ。

ｍ、Ｐｈ）、７．４７−７．３７　（６Ｈ，ｍ、Ｐｈ）、３゜７８．３．５９　（２Ｈ，ＡＢＸ　システム、ＪＡＢ９．８Ｈｚ、　ＪＡＸ４．９Ｈｚ、　ＪＢＸ８．２Ｈｚ。

ＣＨＣ旦２０Ｓ　ｉ）　、　３．０６　（ＩＨ，ｍ。

Ｃ旦ＣＨ２０Ｓ　１　）　、２−７７　（Ｉ　Ｈ、ｄ　ｄ　ｄ　、Ｊ　１６　。

５及び５．６及び２．０Ｈｚ、Ｃ旦２ＣＨＯ）。

２、　５６　（ＬＨ，ｄｄｄ、Ｊ　１６．５及び８．０及び２゜２Ｈｚ、Ｃ旦２ＣＨＯ）。

１、　７５　（３Ｈ，ｄ、Ｊ２．３Ｈｚ、ｃ＝ｃ−ｃ旦３）。

１、０６　［９Ｈ，ｓ、　ＳｉＣ（Ｃ旦３）３〕。

実施例１５（２Ｒ）　−〇　−（ｔ　ｅ　ｒ　ｔ−ブチルジフェニルシリル）−２−（１− メチル−５−イミダゾリル）メチル−ペント−３−イン−１−オール。

ＤＭＥ　（１０ｍｌ）中に実施例１４で得られたアルデヒド（０，１００ｇ）を含む溶液を、０℃で２分間、モレキュラーシーブの存在下、乾燥メチルアミンガスでバブリングし、反応混合物を次いで室温で３０分撹拌した。ＴｏｓＭＩＣ（０，１０７ｇ）のメタノール（１０ｍｌ）溶液を添加し、溶液をゆっくりと８０ ℃まで温めて、その温度で１２時間保持した。溶液をモレキュラーシーブからデカンテーション（モレキュラーシーブをさらにＤＭＥで洗浄）し、減圧下に留去した。飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯａ溶液（５ｍｌ）を添加し、クロロホルムから抽出し、抽出物を合わせて乾燥し、溶媒を除去して、精製して目的のエーテル（０，０９ｇ、７９％）を与える褐色油状物を得た。（実測値：Ｃ９７４、９，Ｈ，８，１，Ｎ、　６．４゜　Ｃ２６Ｈ３２Ｎ　２０　Ｓｉ　理論値：Ｃ，７４，９５，Ｈ，７，７，Ｎ、　６．７％）；　（（り　哲−１４，２（ｃｌ、ＯＣＨＣｌ３）；δＨ７゜７０−７．６５　（４Ｈ，ｍ、Ｐｈ）、７．４７−７．３６Ｊ　９．９Ｈｚ、ＪλＸ４．５Ｈｚ、　ＪＢＸ７．９Ｈｚ、　ＣＫＢＣＨ０８ｉ）、３．５８　（３Ｈ，ｓ、ＮＣＣ２０，３゜０２　（ＩＨ，ｍ、　Ｃ旦２ｈｅ　ｔ、　）　、２．　７０　（２Ｈ，ｍ。

ＣＨｈｅｔ、及びＣ旦ＣＨ２０Ｓ　ｉ　）　。

１．７３　（３Ｈ，ｄ、Ｊ２．１Ｈｚ、ＣＥＣ−Ｃ旦３）。

１、１０　（９Ｈ，ｓ、　ＳｉＣ（Ｃ旦３）３〕；δ。１３７．５．１３５．７．１３５．６ＣＣ６Ｈ５（ＣＨ）又は２−ＣＨ）、１３３．４（Ｃ６Ｈ５，Ｃ１ｐｓｏ）、１２９．８（Ｃ６Ｈ５（ＣＨ）又は４−ＣＨ）、１２９．５　（５− Ｃ）、１２７．８　（Ｃ６Ｈ５（旦Ｈ）又は４−ＣＨ）。

７８．６，７６．４　（Ｃ２三Ｃ）　、６５−　５　（ＣＨ２０Ｓ　ｉ）、３４ −７　（ＣＨＣＨ２０Ｓ　ｉ）　、３１　、’３　（Ｎ　ＣＨａ　）　。

２６、６　（ＳｉＣ（旦Ｈ３）３〕、２５．３（ＣＨ２ｈｅｔ、）、１９．１　（ＳｉＣ（ＣＨ３）３）。

＋３−２　（Ｃ＝ＣＣＨａ　）　；　ｍ　／　ｚ　＝３６０　（Ｍ　５７　）（− ）−（２Ｒ）−２−（１−メチル−５−イミダゾリル）メチル−ペント−３−イン−１−オール。

実施例１５で得られたＴＢＤＰＳエーテル（０，５０ｇ）を４０％ＨＦの５％アセトニトリル（４０ｍｌ）溶液に溶解し、室温で４８時間放置した。その時間後、薄層クーロマドグラフィー（ｔ、ｌ、ｃ、　）分析から残留出発物質がないことを示した。過剰の炭酸カリウム粉末を添加し、溶液のｐＨが８以上になるまで溶液を十分に撹拌した。固体は濾過により除去し、さらにアセトニトリルで洗浄した。溶媒を除去し、続く精製により、淡黄色の油状物として、純粋な目的物のアルコールを得た（０．２１４ｇ、９２％）。

（α）　’ｏ　２５−　９　（ｃ　１−　ＯＣＨＣｌ　３）　；　（実測値：Ｃ，６７、３；Ｈ，８，０；Ｎ、　１５．９．　Ｃ１ｏＨ１４Ｎ２０　理論値：Ｃ，６７、４，Ｈ，７，９，Ｎ、１５．７％）δ　７．３５　（ＬＨ，ｓ、　２一旦）、６．８６−（１■ Ｈ，ｓ、４一旦）、　３．６１　（２Ｈ，ｄ、Ｊ５．３Ｈｚ。

ＣＨＯＨ）、３．５９　（３Ｈ，ｓ、ＮＣＣ８４，３，１７（ＬＨ，ｂｒ　ｓ、　Ｏ旦）、２．　７８　（３Ｈ，ｍ、　ＣＨ２ｈ　ｅ　ｔ　、及びＣＨＣＨ２０Ｈ）、１．７８　（３Ｈ，ｄ。

Ｊ２．ＩＨｚ、ｃ＝ｃｃ旦３）；δ。１３７．　３　（２−Ｃ６４，０（ＣＨ２０Ｈ）、３４．９　（ＣＨＣＨ２０Ｈ）。

３１．２　（ＮＣＨ３）、２５．３　（ＣＨ２ｈｅｔ、）、３゜２　（Ｃ＝　ＣＣＨａ　）　；　ｍ／　ｚ　＝１７９　（Ｍ　＋　１　）。

実施例１７パラジウム−で触媒された（−）−（２Ｒ）−２二（１−メチル−５−イミダゾリル）メチル−ベント−３−イン−１−オールのカルボニル化。

メタノール（３ｍｌ）に実施例１６で得られたアルコール（０，２０ｇ）を含む溶液を、溶液のｐＨが酸性になるまでＨＣＩガスで処理した。溶媒を除去して、黄色の粘性のある油状物として、イミダゾールアルコールの塩酸塩を得た。

塩化パラジウム（Ｉ　Ｉ）（１３，９ｍｇ）　、無水塩化錫（Ｉ　Ｉ）（１４，７ｍｇ）　、トリフェニルホスフィン（４１，１ｍｇ）及び上述で得られた塩酸塩（０，２４ｇ）を含む溶液をＤＭＦ　（１０ｍｌ）中、１１０℃、−酸化炭素雰囲気下でカルボニル化した。５時間後、パラジウム鏡がフラスコ壁土に沈殿し、溶液を冷却した。溶媒を除去した後、得られた粗反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍｌ）に溶解し、ジクロロメタンで抽出して、有機層表した。

残渣の精製により、（実施例７で得られたものと等価（ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ）　）少量（３０ｍｇ）のαアルキリデンラクトンを１２：８８の割合で得た。

実施例１８（＋）−ピロカルピン［（＋）−１）。

実施例１７に従った方法で反応を繰り返し行うことにより得られたラクトンの混合物（１００ｍｇ）をメタノール（５ｍ　ｌ）に溶解し、アダムの触媒（Ａｄａｍ’　ｓ　ｃａｔａｌｙｓｔ　）上で、水素３気圧で２４時間水素化した。

セライト（ＴＭ）　（Ｃｅｌｉｔｅ）を通しての反応混合物の濾過及び溶媒の除去の後、ピロカルピン：イソピロカルピン＝７２：２８の混合物である精製した生成物は、〔α〕背＝＋８３．０（ｃ　１．ＯＣＲＣＩ　）であり、ＩＨｎ、　ｍ、ｒに基づ′き［α：ｌｉ＋８５．　２　（ｃ　１．　ＯＣＨＣｌ３）である標準のアルカノイドの７２　：　２８のリファレンス混合物に等しいことが明らかになった。

実施例１９溶媒としてトルエン（１０ｍｌ）を使用して、実施例１を繰り返した。目的のモノアセテートを高収率（〉９０％）今回は溶媒としてジエチルエーテル（１０ｍ　ｌ）を使用して、実施例１を再び繰り返した。目的のモノアセテートを再度高収率（〉９０％）で得た。

実施例２１溶媒として、石油エーテル６０／８０　（１０ｍｌ）を使用して、実施例１の手順を繰り返した。目的のモノアセテートを再び高収率（〉９０％）で得た。

実施例２２再び実施例１の手順に従い、今回は２−（２，２−ジメトキシエチル）プロパン −１，３−ジオールの代わりに２−（２，２−ジェトキシエチル）プロパン−１，３−ジオール（２゜７８ｇ）を使用した。相当するモノアセテートを高収率（〉９０％）で形成した。

〔α〕哲＋３９．６°、（ＣＨＣ１３）　）。

実施例１を繰り返したが、今回はアルデヒド保護基として、エチレングリコールを使用した。２．３４ｇの（２−（２−ヒドロキシメチル、−３−ヒドロキシプロピル）−１，３−ジオキソラン）から、相当するモノアセテートを高収率（〉９０％）で生〔α〕哲＋３．２°、（ＣＦＣｌ２）〕。

実施例２４カルボニルジイミダゾールを使用する代わりにホスゲン及びトリエチルアミンを組み合わせて使用して実施例４を繰り返して請求めるカルボネートを形成した。

（収率４４％）実施例２５実施例５の手順において、１，２−ジメトキシエタン（２０ｍｌ）をＴＨＦと置換することにより、適度な収率（〉４０％）で生成された請求めるラクトンを得た。

実施例２６報告された実施例５を再び、溶媒としてＴＨＦの代わりにジクロロエタン（２０ｍｌ）を使用することにより請求めるラクトンを適度な収率（〉４０％）で得た。

実施例２７再度、実施例５に従い、ＴＨＦの代わりに、溶媒として、アセトン（２０ｍ　ｌ　）を使用して請求めるラクトンを適度な収率（〉４０％）で得た。

１　国際出願の表示ＰＣＴ／ＧＢ９２１００２７５３　特許出願人住　所　英国　２キユーニー　イーエッチ１１　エデインノ（ラウィートフィールド　ロード名　称　マクファーラン　スミス　リミテッド４代理人住所〒５４１大阪市中央区平野町２−１−２沢の鶴ビル廿０６−（２０３）−０９４１１９９３年２月３日６　提出書類の目録補正書の翻訳文　１通請求の範囲 ■、一般式１（式中、Ｒ１はヒドロキシル保護基、Ｒ２及びＲ２−は同−又は異なっていてもよく、アルデヒド官能基をマスキングする、より安定な保護基であって、各々低級アルキル（ＣＩＣ４）基又は共に環の中に２から５個の炭素を有する環状アセタールを形成するアルキレン架橋基を示し、Ｙは水酸基又はオキソ基であり、上述の一般弐■の化合物は、少なくとも９８％の光学的純度を有する）の化合物。

２、前記一般式■の化合物は、酵素で触媒されたアシル化、及び必要に応じ続く β−アシロキシアルデヒドを生成する酸化により一般式１″ （式中、Ｒ′及びＲ２は請求項１で定義されたもの）のジオールの（＋）−（２Ｒ）モノエステルへの選択的な変換により得られる請求項１に記載の化合物。

３．Ｒ１がアセチル基である請求項１記載の化合物。

４、Ｙがオキソ官能基である請求項１記載の化合物。

５、前記化合物がシュードモナス　フルオ・シセンス（Ｐｓｅｕｄｏａ＋ｏｎａｓ　ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ）のリパーゼ酵素を使用した酵素で触媒されたアシル化により得られる請求項２記載の化合物。

乾燥メチルアミンを用いて対応するＮ−メチルイミンへ、及びジメトキシエタンのような不活性な溶媒中上昇温度で（ｐ−トリル−スルホニル）メチルイソシアニドで処理してイミダゾール環を構築し、次いで水素化及び精製。

１８、選択的に相当する（２Ｒ）ブチルモノエステルを与えるための、２−（２，２−ジアルコキシエチル）−プロパン−１，３−ジオールの酵素で触媒されたアシル化、前記モノエステルのβ−アシロキシアルデヒドへの酸化、及び相当するカルボネートに変換されるビニルジオールを得るためのビニルグリニヤール試薬での処理を含み、該カルボネートは、それによりラクトン環が構築される、パラジウムにより触媒される脱カルボキシル化−カルボニル化に供され、次いで３ −ホルミルメチレンアルデヒド官能基の脱保護及び該アルデヒドのＮ−メチルアミンとの反応によりＮ−メチルイミンが生じ、該Ｎ−メチルイミンは、（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，２−ジメトキシエチル）−２−ビニル−γ−ブチロラクトンのイミダゾール化を達成し、及びそれ自身で公知の方法により分離できる、（＋）−ピロカルピン及び（＋）−イソピロカルピンの混合物を生じる水素化に供せられるα−アルキリデンラクトンを与えるため不活性溶媒中（ｐ−）リルスルホニル）メチルイソシアニドと処理される（＋）−ピロカルピン。

１９．２−　（２，２−ジメトキシエチル）−プロパン−１゜３−ジオールの酵素で触媒されたアシル化により、選択的に相当する（２Ｒ）ブチルモノエステルを与え、残った非保護水酸基を酸化することにより、相当するアルデヒドを与え、該アルデヒドをコーリー・フックス（Ｃｏｒｅｙ−Ｆｕｃｈｓ　）の手順により処理することにより、最初に二ハロゲン保護オレフィンを生成し、次いでアシル保護基を除去し並びに同保護基の塩基安定保護基Ｒ５（例えばｔ−ブチル−ジフェニルシリル基）による置換、アルキルリチウム試薬の使用による、オレフィンのアセチレン基への変換、次いでアルキルハライドと反応して一般式Ｖ（式中、Ｒは低級アルキル基（ＣＩ　Ｃ４）及びＲ２基は請求項１に定義された保護基である）の化合物を生成し、該保護基は除去されて、アルデヒドの機能性を回復し、該アルデヒドは第一級のアミンを使用して容易にイミンに変換され、次いで好適な溶媒中で（ｐ−トリル−スルフォニル）メチルイソシアニドを使用することによりＮ−アルキル−イミダゾール誘導体に変換され、その結果、保護水酸基からの塩基安定保護基の除去により酸付加塩の形態のイミタソールアルコールのパラジウムで触媒されたカルボニル化でα−アルキリデンラクトンを得ることができ一１該ラクトンは水素化に供せられ、公知の方法により分離できるピロカルピン類又は各アナログの混合物を生じることを含む（＋）−ピロカルピン又はそのアナログの製造方法。

２０、アルキルリチウム試薬がｎ−ブチルリチウムである請求項１９記載の方法。

２１、アルキルハライドがＣＨＩである請求項１９又は請求項２０記載の方法。

２２、請求項１５〜２ｏのいずれかに記載の方法により得られたアルカロイドと医薬として許容される賦形剤又は担体を含む医薬組成物。

補正書の翻訳文提出書（特許法第１８４条の８）平成５年８月１７日圃

Claims

【特許請求の範囲】１．一般式Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（＋）−（２Ｒ）（式中、Ｒ１はヒドロキシル保護基であり、Ｒ２及びＲ２は同一又は異なっていてもよく、アルデヒド官能基をマスキングする、より安定な保護基であって、各々低級アルキル（Ｃ１−Ｃ４）基又は共に環の中に２から５個の炭素を有する環状アセタールを形成するアルキレン架橋基を示し、Ｙは水酸基又はオキソ基である。）であって、上述の一般式Ｉの化合物は、酵素で触媒されたアシル化、及び必要に応じ続くβ− アシロキシアルデヒドを生成する酸化により一般式Ｉ′ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ′）（式中、Ｒ２′及びＲ２は前記に同じ）のジオールの（＋）−（２Ｒ）モノエステルヘの選択的な変換により得ることができる、少なくとも９８％の光学的純度を有する化合物。２．Ｒ１がアセチル基である請求項１記載の化合物。３．Ｙがオキソ官能基を示す請求項１記載の化合物。４．シュードモナスフルオレセンス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ）のリパーゼ酵素を使用した酵素で触媒されたアシル化反応により得られるモノエステルである、光学的に高純度（＞９８％）の請求項１記載の化合物。（＋）−（２Ｒ）▲数式、化学式、表等があります▼６．一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ２′は請求項１で定義されたものに同じ）の化合物を酸化し、及びそれらをグリニャール試薬Ｒ３ＭｇＸ（式中、Ｘはハライドである）と反応し、次いで一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ のカルボネートを得るためのそれ自身公知の方法を含み、上述のカルボネートと一酸化炭素を非干渉溶媒中、好適な触媒の存在下で反応させることによりラクトンを形成し、及び例えば、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸又はその塩の存在下でのアセトンとの還流により、アセタールの部分を加水分解に供することを含む一般式ＩＩ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）（式中、Ｒ３は置換又は非置換のビニル基）の化合物の製造方法。７．ラクトン形成のための触媒がパラジウム（ＩＩ）触媒である請求項６記載の方法。８．ラクトン形成のための触媒が酢酸パラジウム及びトリフェニルホスフィンの溶液を含む請求項６記載の方法。９．酸化がピリジニウムジクロメート、テトラプロピルアンモニウム・パールテネート又は下記一般式▲数式、化学式、表等があります▼ のデスーマーティン・パーイオジネート試薬（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎｐｅｒｉｏｄｉｎａｔｅ　ｒｅａｇｅｎｔ）の１つを使用して行われる請求項６から８のいずれかに記載の方法。１０．酸化が下記一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ のデスーマーティン・パーイオジネート試薬を使用して行われる請求項６から９のいずれかに記載の方法。１１．一般式（ＩＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［式中、Ｒ３は、置換又は非置換のビニル基である。］の化合物。１２．一般式（ＩＩＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）の化合物。１３．次の反応工程 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｉ）１）酸化剤→Ｒ３ＭｇＸ▲数式、化学式、表等があります▼（ｉｉ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｉｉｉ）Ｐｄ（Ｚ）２（ＰＰｈ３）２→１ａｔｍ．ＣＯ／２０℃／ＴＨＦ▲数式、化学式、表等があります▼（ｉｖ）（式中、Ｒ１，Ｒ２及びＲ２′は上記で定義されたもの、Ｒ３は置換又は非置換のビニル基、Ｘがハライド、Ｚが好適な配位子、Ｗが例としてイミダゾール又はハライドなどのような好適な脱離基である）により特徴付けられる方法により得られるラクトン。１４．次の反応工程 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｉ）１）酸化剤→ビニルＭｇＸ▲数式、化学式、表等があります▼（ｉｉ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｉｉｉ）Ｐｄ（Ｚ）２（ＰＰｈ３）２→１ａｔｍ．ＣＯ／２０℃／ＴＨＦ▲数式、化学式、表等があります▼（ｉｖ）（式中Ｒ２及びＲ２′は請求項１に定義されたものと同じ、Ｘがハライド、Ｚはアセテート又はハライドである）により特徴付けられる方法により得られるラクトン。１５．一般式（ＩＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）（式中、Ｒ３は置換又は非置換のビニル基）のアルデヒドの相当するＮ−アルキルイミンヘの第１級アミンを用いた変換、ジメトキシエタンのような不活性の溶媒中、上昇温度下での（ｐ−トリル −スルホニル）メチルイソシアニドでの処理、それによるイミダゾール環の構築、引き続く水素化並びに精製を含むプロセスにより得られる（＋）−ピロカルピン又はそのアナログ。１６．一般式ＩＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）のアルデヒドを乾燥メチルアミンを使用した相当するＮ−メチルイミンへ変換、ジメトキシエタンのような不活性の溶媒中、上昇温度下で（ｐ−トリル−スルホニル）メチルイソシアニドでの処理、それによるイミダゾール環の構築、引き続く水素化並びに精製を含むプロセスにより得られる（＋）−ピロカルピン。１７．選択的に相当する（２Ｒ）ブチルモノエステルを与えるための、２−（２，２−ジメトキシエチル）−プロパン−１，３−ジオールの酵素で触媒されたアシル化、前記モノエステルのβ−アシロキシアルデヒドヘの酸化、及び相当するカルボネートに変換されるビニルジオールを得るためのビニルグリニャール試薬での処理を含み、該カルボネートは、それによりラクトン環が構築される、パラジウムにより触媒される脱カルボキシル化−カルボニル化（ｄｅｃａｒｂｏｘｙｌａｔｉｏｎ−ｃａｒｂｏｎｙｌａｔｉｏｎ）に供され、次いで３−ホルミルメチレンアルデヒド官能基の脱保護の後、（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，２−ジメトキシエチル）−２−ビニル−γ−ブチロラクトンのイミダゾール化により、それ自身で公知の方法により分離できる、（＋）−ピロカルピン及び（＋）−イソピロカルピンの混合物を生じる水素化に供せられるα−アルキリデンラクトンを与えることを含む方法により得られる（＋）−ピロカルピン。１８．一般式ＩＶ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）（式中、Ｒ２基は請求項１で定義されたアルデヒド保護基及びＲ４は低級アルキル基（Ｃ１−Ｃ４）である）化合物を処理して、イミダゾール化し、第１級アミン及び（ｐ−トリルスルホニル）− メチルイソシアニドを使用して適当な溶媒中でＮ−アルキルイミダゾール誘導体を得、それ自身で公知の方法により分離できる（＋）−ピロカルピン及び（＋） −イソピロカルピンの混合物を生じる水素化に供せられるα−アルキリデンラクトンを与えることを含む、プロセスにより得られる（＋）−ピロカルピン及びそのアナログ。１９．２−（２，２−ジメトキシエチル）−プロパン−１，３−ジオールの酵素で触媒されたアシル化により、選択的に相当する（２Ｒ）ブチルモノエステルを与え、残った非保護水酸基を酸化することにより、相当するアルデヒドを与え、該アルデヒドをコーリー・フックス（Ｃｏｒｅｙ−Ｆｕｃｈｓ）の手順により処理することにより、最初に二ハロゲン保護オレフィンを生成し、次いでアシル保護基を除去し並びに同保護基を塩基安定保護基Ｒ５（例えばｔ−ブチル−ジフェニルシリル基）により置換し、アルキルリチウム試薬の使用により、オレフィンをアセチレン基へ変換し、次いでアルキルハライドと反応して一般式Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）（式中、Ｒ４は低級アルキル基（Ｃ１ −Ｃ４）及びＲ２基は請求項１に定義された保護基と同じ）の化合物を生成し、該保護基は除去されて、アルデヒドの機能性を回復し、該アルデヒドは第一級のアミンを使用してイミンに変換され、次いで好適な溶媒中で（ｐ−トリル−スルフォニル）メチルイソシアニドを使用することによりＮ−アルキル−イミダゾール誘導体に変換され、その結果、上述の誘導体は、好適な酸を使用して、相当する酸の塩に変換され、塩基性で安定な保護基は保護されている水酸基から除去され、酸付加塩の形態でイミダゾールアルコールのパラジウムで触媒されたカルボニル化により、それ自身公知の方法により分離されるピロカルピン又はそのアナログの混合物を生じる水素化に供されるアルキリデンラクトンを与えることを含むプロセスにより得られる（＋）−ピロカルピン及びそのアナログ。２０．アルキルリチウム試薬がｎ−ブチルリチウムである請求項１８又は請求項１９記載の方法により得られる（＋）−ピロカルピン及びそのアナログ。２１．アルキルハライドがＣＨ３Ｉである請求項１２又は請求項１３記載の方法により得られる（＋）−ピロカルピン。２２．上記実施例の方法により得られる合成アルカロイド。２３．医薬として許容される賦形剤又は担体中に実質的に上記に記載されたプロセスより得られた合成アルカロイドを含む医薬組成物。