JPH07116179B2 - Ｒ−（＋）−α−リポン酸及びＳ−（−）−α−リポン酸の製法 - Google Patents
Ｒ−（＋）−α−リポン酸及びＳ−（−）−α−リポン酸の製法Info
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- JPH07116179B2 JPH07116179B2 JP62210382A JP21038287A JPH07116179B2 JP H07116179 B2 JPH07116179 B2 JP H07116179B2 JP 62210382 A JP62210382 A JP 62210382A JP 21038287 A JP21038287 A JP 21038287A JP H07116179 B2 JPH07116179 B2 JP H07116179B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
- C07D303/14—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by free hydroxyl radicals
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D339/02—Five-membered rings
- C07D339/04—Five-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 2, e.g. lipoic acid
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、エナンチオマー純粋な1,2−ジチオラン−３
−ペンタン酸（チオクト酸、α−リポン酸）並びに中間
体としてのノネン−もしくはメシル誘導体の新規製法に
関する。D,L−チオクト酸は、ラセミ混合物の形で急性
及び慢性の肝臓疾患並びに中毒の処置のための医薬製剤
として使用される。光学活性のＲ−（＋）−α−リポン
酸は、低濃度で動物及びヒトの組織中に存在する天然物
質である。Ｒ−（＋）−α−リポン酸は、α−ケト酸の
酸化性脱カルボキシル化時に補酵素として作用する。天
然に存在するα（＋）−リポン酸のＲ−配置は、Ｓ−マ
ロン酸からの（−）−対掌体のエナンチオ選択性合成に
より確認された（M.H.Brookes,B.T.Golding、D.A.Howe
s.A.T.Hudson J.Chem.Soc.Chem.Commun.1983,1051）。
−ペンタン酸（チオクト酸、α−リポン酸）並びに中間
体としてのノネン−もしくはメシル誘導体の新規製法に
関する。D,L−チオクト酸は、ラセミ混合物の形で急性
及び慢性の肝臓疾患並びに中毒の処置のための医薬製剤
として使用される。光学活性のＲ−（＋）−α−リポン
酸は、低濃度で動物及びヒトの組織中に存在する天然物
質である。Ｒ−（＋）−α−リポン酸は、α−ケト酸の
酸化性脱カルボキシル化時に補酵素として作用する。天
然に存在するα（＋）−リポン酸のＲ−配置は、Ｓ−マ
ロン酸からの（−）−対掌体のエナンチオ選択性合成に
より確認された（M.H.Brookes,B.T.Golding、D.A.Howe
s.A.T.Hudson J.Chem.Soc.Chem.Commun.1983,1051）。
α−リポン酸の双方のエナンチオマー形は、同じ生物学
的活性を有せず、Ｓ（−）−エナンチオマーは低い活性
を有する（J.C.Gunsalus、L.S.Barton、W.Gruber J.Am.
Chem.Soc.78、1763（1956））。従つて、合理的な薬物
療法のためには、α−リポン酸のより強力な作用のエナ
ンチオマー形を使用することが必要である。α−リポン
酸を製造するための公知方法は、ラセミ混合物を生じる
だけである（西ドイツ特許出願公開（DE-OS）第351291
1.5号明細書及びそこに記載の文献参照）。Ｄ（−）ア
ラビノースを用いるラセミ分割の方法は公知である（L.
G.Chebotareva,A.M.Yurkerisch Khim,−Farm.Zh.14
（９）、92〜99、1980.C.A.94（13）、103722g参照）
が、得られる収率は僅かで、この方法は非経済的であ
る。
的活性を有せず、Ｓ（−）−エナンチオマーは低い活性
を有する（J.C.Gunsalus、L.S.Barton、W.Gruber J.Am.
Chem.Soc.78、1763（1956））。従つて、合理的な薬物
療法のためには、α−リポン酸のより強力な作用のエナ
ンチオマー形を使用することが必要である。α−リポン
酸を製造するための公知方法は、ラセミ混合物を生じる
だけである（西ドイツ特許出願公開（DE-OS）第351291
1.5号明細書及びそこに記載の文献参照）。Ｄ（−）ア
ラビノースを用いるラセミ分割の方法は公知である（L.
G.Chebotareva,A.M.Yurkerisch Khim,−Farm.Zh.14
（９）、92〜99、1980.C.A.94（13）、103722g参照）
が、得られる収率は僅かで、この方法は非経済的であ
る。
Ｒ（＋）−α−リポン酸を製造するための第１に公知の
不斉合成は、７−工程の反応順序から出発する（J.D.El
liott,J.Steele,W.S.Johonson、Tetrahedron Lett.198
5、26,2535参照）。この際、出発物質として高価なキラ
ール性2,4−ペンタンジオールを使用すべきであるの
で、エナンチオマー純粋なα−リポン酸の経済的合成は
不可能である。同時に１種のエナンチオマー形のみの製
造が成功している。
不斉合成は、７−工程の反応順序から出発する（J.D.El
liott,J.Steele,W.S.Johonson、Tetrahedron Lett.198
5、26,2535参照）。この際、出発物質として高価なキラ
ール性2,4−ペンタンジオールを使用すべきであるの
で、エナンチオマー純粋なα−リポン酸の経済的合成は
不可能である。同時に１種のエナンチオマー形のみの製
造が成功している。
本発明は、エナンチオマー純粋なＲ（＋）−α−リポン
酸及びＳ（−）−α−リポン酸を製造するための新規の
経済的合法を得ることを課題としている。
酸及びＳ（−）−α−リポン酸を製造するための新規の
経済的合法を得ることを課題としている。
この合成は非キラール性出発物質から出発するから、後
の１反応工程でキラール性物質との反応により、選択的
にＲ（＋）−α−リポン酸又はＳ（−）−α−リポン酸
を製造することができる。この合成は、６工程の反応順
序で、α−リポン酸のＣ−原子の不斉中心での絶対配置
の制御下に22％の全収率で行なう。
の１反応工程でキラール性物質との反応により、選択的
にＲ（＋）−α−リポン酸又はＳ（−）−α−リポン酸
を製造することができる。この合成は、６工程の反応順
序で、α−リポン酸のＣ−原子の不斉中心での絶対配置
の制御下に22％の全収率で行なう。
エナンチオ選択的合成は、出発物質として、容易に入手
しうるプロパルギルアルコールを使用し、これは、液体
アンモニア中のリチウム及び１−ブロム−５−ヘキセン
とのワンシヨツト反応で、かつ引続く、その場で生じた
ジ置換アセチレン中のリチウムを用いる還元によりＥ−
ノナ−2,8−ジエン−１−オール（II）を生じる（J.W.P
atterson Synthesis 337、1985）。
しうるプロパルギルアルコールを使用し、これは、液体
アンモニア中のリチウム及び１−ブロム−５−ヘキセン
とのワンシヨツト反応で、かつ引続く、その場で生じた
ジ置換アセチレン中のリチウムを用いる還元によりＥ−
ノナ−2,8−ジエン−１−オール（II）を生じる（J.W.P
atterson Synthesis 337、1985）。
ガス毛細管クロマトグラフイにより、Ｅ−異性体として
100％が存在することが確認される。
100％が存在することが確認される。
Ｅ−ノナ−2,8−ジエン−１−オール（II）の触媒的エ
ナンチオ選択性のエポキシ化は、テトライソプロピルオ
ルトチタネート及びキラール性酒石酸エステル殊にジイ
ソプロピルタートレート及びハロゲン炭化水素殊に塩化
メチレン又はクロロホルム中のｔ−ブチルヒドロペルオ
キシドを用い、−25℃〜−５℃の温度で、K.B.シヤープ
レス（Sharpless）等による方法で行なう（EP-OS第0046
033号明細書、K.B.Sharpless等、Pure Appl.Chem.198
3、55、1823及びそこに記載の文献参照）。キラール性
試薬としてのＬ（＋）−ジイソプロピルタートレートの
使用下に、2S,3S−２−エポキシ１−ヒドロキシノン−
８−エン（III）が得られ、Ｄ（−）−ジイソプロピル
タートレートを用いると相応するエナンチオマー2R,3R
−２−エポキシ−１−ヒドロキシノン−８−エンが得ら
れる。
ナンチオ選択性のエポキシ化は、テトライソプロピルオ
ルトチタネート及びキラール性酒石酸エステル殊にジイ
ソプロピルタートレート及びハロゲン炭化水素殊に塩化
メチレン又はクロロホルム中のｔ−ブチルヒドロペルオ
キシドを用い、−25℃〜−５℃の温度で、K.B.シヤープ
レス（Sharpless）等による方法で行なう（EP-OS第0046
033号明細書、K.B.Sharpless等、Pure Appl.Chem.198
3、55、1823及びそこに記載の文献参照）。キラール性
試薬としてのＬ（＋）−ジイソプロピルタートレートの
使用下に、2S,3S−２−エポキシ１−ヒドロキシノン−
８−エン（III）が得られ、Ｄ（−）−ジイソプロピル
タートレートを用いると相応するエナンチオマー2R,3R
−２−エポキシ−１−ヒドロキシノン−８−エンが得ら
れる。
テトライソプロピルオルトチタネート0.1当量、Ｌ
（＋）−ジイソプロピルタートレート0.12当量、ｔ−ブ
チルヒドロペルオキシド1.2当量から溶剤としての塩化
メチレンの使用下に出発するのが有利である。キラール
性試薬の触媒量は４Åモレキユラーシーブの使用の際に
更に減少されうる（R.M.Mansons、K.B.Sharpless J.Or
g.Chem.1922,51,1986参照）。
（＋）−ジイソプロピルタートレート0.12当量、ｔ−ブ
チルヒドロペルオキシド1.2当量から溶剤としての塩化
メチレンの使用下に出発するのが有利である。キラール
性試薬の触媒量は４Åモレキユラーシーブの使用の際に
更に減少されうる（R.M.Mansons、K.B.Sharpless J.Or
g.Chem.1922,51,1986参照）。
96％eeを有する2S,3S−２−エポキシ−１−ヒドロキシ
ノン−８−エン（III）の光学純度は、エステルのガス
毛細血管クロマトグラフイ及び19F‐NMR分析により、Ｓ
−（−）−α−メトキシ−α−トリフルオルメチルフエ
ニルアセチルクロリドとの反応に基づき測定できる（J.
A.Dale、D.L.Dull、H.S.Mosher J.Org.Chem.1969,34,25
43参照）。有機金属還元剤例えば1.5〜３−倍モル過剰
のナトリウム−ビス（２−メトキシ−エトキシ）−アル
ミニウムヒドリド（Red−Al ）を用い、不活性有機溶
剤例えばテトラヒドロフラン又はエーテル中、−20℃〜
＋５℃の温度でエポキシアルコール（III）を還元する
ことにより、選択的にＣ−３原子の所の配置の保持下
に、3S−1,3−ジヒドロキシ−ノン−８−エン（IV）が
生じる。
ノン−８−エン（III）の光学純度は、エステルのガス
毛細血管クロマトグラフイ及び19F‐NMR分析により、Ｓ
−（−）−α−メトキシ−α−トリフルオルメチルフエ
ニルアセチルクロリドとの反応に基づき測定できる（J.
A.Dale、D.L.Dull、H.S.Mosher J.Org.Chem.1969,34,25
43参照）。有機金属還元剤例えば1.5〜３−倍モル過剰
のナトリウム−ビス（２−メトキシ−エトキシ）−アル
ミニウムヒドリド（Red−Al ）を用い、不活性有機溶
剤例えばテトラヒドロフラン又はエーテル中、−20℃〜
＋５℃の温度でエポキシアルコール（III）を還元する
ことにより、選択的にＣ−３原子の所の配置の保持下
に、3S−1,3−ジヒドロキシ−ノン−８−エン（IV）が
生じる。
還元は、J.M.Finan、Y.Kishi Tetrahedron Lett.1982、
23、2719の方法で行なう。
23、2719の方法で行なう。
エナンチオマー純粋なジオール（IV）を、不活性有機溶
剤例えば塩化メチレン又はクロロホルム中の塩化メシル
又は塩化トシルを用いて、−20℃〜＋５℃の温度で、Ｃ
−３原子の所の配置の保持下に、後続の酸化時に−OH−
基を保護し、後の反応工程で簡単な方法でジスルフアイ
ド基にすることができるように、3S−ジメシル／トシレ
−ト（Ｖ）に変じる。
剤例えば塩化メチレン又はクロロホルム中の塩化メシル
又は塩化トシルを用いて、−20℃〜＋５℃の温度で、Ｃ
−３原子の所の配置の保持下に、後続の酸化時に−OH−
基を保護し、後の反応工程で簡単な方法でジスルフアイ
ド基にすることができるように、3S−ジメシル／トシレ
−ト（Ｖ）に変じる。
このジメシレート／トシレート形成は、R.K.Crosslan
d、K.L.Servis J.Org.Chem.1970、35、3195による一般
的方法で行なう。
d、K.L.Servis J.Org.Chem.1970、35、3195による一般
的方法で行なう。
引続く反応は、P.H.J.Carlsen、T.Katsuki、V.S.Marti
n、K.B.SharplessのJ.Org.Chem.1981、46、3936に記載
の方法で、その場で三塩化ルテニウム・水和物及び過沃
素酸ナトリウムから形成した四酸化ルテニウム触媒量
（約１モル％）を用いて、不斉中心の保持下に6S−6,8
−ジメシル／トシル−オキシオクタン酸（VI）を生じ
る。
n、K.B.SharplessのJ.Org.Chem.1981、46、3936に記載
の方法で、その場で三塩化ルテニウム・水和物及び過沃
素酸ナトリウムから形成した四酸化ルテニウム触媒量
（約１モル％）を用いて、不斉中心の保持下に6S−6,8
−ジメシル／トシル−オキシオクタン酸（VI）を生じ
る。
この際、触媒量の三塩化ルテニウム・水和物が充分であ
り、過沃酸ナトリウムは、アルケン（IV）に対して４〜
６倍量で存在すべきである。この反応媒体は溶剤混合物
例えば四塩化炭素、アセトニトル又はクロロホルムが有
利である。
り、過沃酸ナトリウムは、アルケン（IV）に対して４〜
６倍量で存在すべきである。この反応媒体は溶剤混合物
例えば四塩化炭素、アセトニトル又はクロロホルムが有
利である。
ジスルフアイド結合の導入下における双方のメシルもし
くはトシル基の交換は硫化ナトリウム・９水和物、硫
黄、水酸化カリウムを用い有機溶剤例えばエタノール又
はジメチルホルムアミド中で、エナンチオマー純粋なＲ
（＋）−α−リポン酸（VII）の形成下におけるＣ−６
原子の所の配置の転換下に行なわれる（M.H.Brookes、
B.T.Golding、D.A.Howes、A.T.HudsonのJ.Chem.Soc.Che
m.Commun.1983、1051及びE.L.Eliel等によるTetrahedro
n Lett.1980、331参照）。Ｒ（＋）−α−リポン酸（VI
I）は、44〜46℃の融点、▲〔α〕28 D▼＝＋107°（Ｃ
＝ベンゾール中0.82）を示し、文献と一致する〔融点43
〜45℃、▲〔α〕23 D▼＝108°（Ｃ＝0.91ベンゾール
中）;J.D.Elliott.J.Steele,W.S.JohnsonによるTetrahe
dron Lett.1985、26、2535参照〕。
くはトシル基の交換は硫化ナトリウム・９水和物、硫
黄、水酸化カリウムを用い有機溶剤例えばエタノール又
はジメチルホルムアミド中で、エナンチオマー純粋なＲ
（＋）−α−リポン酸（VII）の形成下におけるＣ−６
原子の所の配置の転換下に行なわれる（M.H.Brookes、
B.T.Golding、D.A.Howes、A.T.HudsonのJ.Chem.Soc.Che
m.Commun.1983、1051及びE.L.Eliel等によるTetrahedro
n Lett.1980、331参照）。Ｒ（＋）−α−リポン酸（VI
I）は、44〜46℃の融点、▲〔α〕28 D▼＝＋107°（Ｃ
＝ベンゾール中0.82）を示し、文献と一致する〔融点43
〜45℃、▲〔α〕23 D▼＝108°（Ｃ＝0.91ベンゾール
中）;J.D.Elliott.J.Steele,W.S.JohnsonによるTetrahe
dron Lett.1985、26、2535参照〕。
キラール性助剤試薬Ｄ−（−）−ジイソプロピルタート
レートの使用下にエポキシ化してエポキシアルコール
（III）にする際に、同様な収率でエナンチオマー純粋
なＳ（−）−α−リポン酸が得られる。
レートの使用下にエポキシ化してエポキシアルコール
（III）にする際に、同様な収率でエナンチオマー純粋
なＳ（−）−α−リポン酸が得られる。
（Ｅ）−ノナ−2,8−ジエン−１−オール （II） 液体アンモニア100ml及び触媒量の硫酸鉄（III）（5m
g）を攪拌機、乾燥氷コンデンサー、圧力平衡器及びア
ルゴン／アンモニア−洗浄を有する分液ロートを備えて
いる250ml3頸フラスコ中に予め装入する。この混合物
に、添加の間に青色が消えるような方法でリチウム1.88
g（0.268M）を添加する。この反応混合物に、無水テト
ラヒドロフラン20ml中のプロパルギルアルコール7.21g
（7.49ml、0.129M）を25分の間に加え、この添加の後
に、1 1/2時間の間に、煮沸還流下に後反応させる。引
続き無水テトラヒドロフラン30ml中の１−ブロム−５−
ヘキセン14.0g（10.86ml、85.8mM）を30分にわたり添加
し、再度、還流煮沸下に2 1/2時間後反応させる。次い
でリチウム2.05g（0.298モル）をこの反応混合物に少量
宛加え、更に１時間後反応させる。引続き、塩化アンモ
ニウムの添加を、反応溶液の青色が消え、アンモニウム
の主原料が蒸発できるような量で行なう。引続き反応混
合物を氷20gの中に入れ、この混合物を１昼夜にわたり2
5℃まで加温する。反応混合物をエーテルで抽出し、硫
酸マグネシウム上で乾燥させる。溶剤の吸引除去の後
に、105℃/0.5mm圧での残分の球菅蒸溜により、Ｅ−ノ
ナ−2,8−ジエン−１−オール9.3g（66.4mM）が得られ
た。これは、78％の収率に相当する。
g）を攪拌機、乾燥氷コンデンサー、圧力平衡器及びア
ルゴン／アンモニア−洗浄を有する分液ロートを備えて
いる250ml3頸フラスコ中に予め装入する。この混合物
に、添加の間に青色が消えるような方法でリチウム1.88
g（0.268M）を添加する。この反応混合物に、無水テト
ラヒドロフラン20ml中のプロパルギルアルコール7.21g
（7.49ml、0.129M）を25分の間に加え、この添加の後
に、1 1/2時間の間に、煮沸還流下に後反応させる。引
続き無水テトラヒドロフラン30ml中の１−ブロム−５−
ヘキセン14.0g（10.86ml、85.8mM）を30分にわたり添加
し、再度、還流煮沸下に2 1/2時間後反応させる。次い
でリチウム2.05g（0.298モル）をこの反応混合物に少量
宛加え、更に１時間後反応させる。引続き、塩化アンモ
ニウムの添加を、反応溶液の青色が消え、アンモニウム
の主原料が蒸発できるような量で行なう。引続き反応混
合物を氷20gの中に入れ、この混合物を１昼夜にわたり2
5℃まで加温する。反応混合物をエーテルで抽出し、硫
酸マグネシウム上で乾燥させる。溶剤の吸引除去の後
に、105℃/0.5mm圧での残分の球菅蒸溜により、Ｅ−ノ
ナ−2,8−ジエン−１−オール9.3g（66.4mM）が得られ
た。これは、78％の収率に相当する。
ガスクロマトグラフイ分析により、純粋なＥ−異性体の
存在が確認される。
存在が確認される。
C9H16O：分析 計算値:C 77.09％、H 11.50％ 測定値:C 77.30％、H 11.49％1 H-NMR(CDCl3)：δ5.90〜5.50（m,3H）、δ5.05〜4.90
（m,2H）、δ4.07（d,2H,J＝4.0Hz）、δ2.03（s,4
H）、δ1.85（br.s.1H,D2Oとの振動により消失）、δ1.
40（m,4H）。
（m,2H）、δ4.07（d,2H,J＝4.0Hz）、δ2.03（s,4
H）、δ1.85（br.s.1H,D2Oとの振動により消失）、δ1.
40（m,4H）。
IRスペクトル（フイルム）:3350,3090,2915,2860,1675,
1640,1460,1440,1230,1090,1000,970,910cm-1。
1640,1460,1440,1230,1090,1000,970,910cm-1。
1000cm-1及び970cm-1での吸収率は、Ｅ−置換二重結合
を示している。
を示している。
250ml丸底フラスコ中に塩化メチレン100mlを予め装入
し、−25℃に冷却する。この反応容器は磁気攪拌機を備
え、保護装置を有し、この際、反応装置にアルゴン保護
ガスを吹き込む。スプレーを用いてこの反応容器中にチ
タンテトライソプロピレート2.84g（2.97ml、10mM）を
加え、更に５分後に、新製蒸溜Ｌ（＋）−ジイソプロピ
ルタートレート2.81g（2.52ml、12mM）を添加する。
し、−25℃に冷却する。この反応容器は磁気攪拌機を備
え、保護装置を有し、この際、反応装置にアルゴン保護
ガスを吹き込む。スプレーを用いてこの反応容器中にチ
タンテトライソプロピレート2.84g（2.97ml、10mM）を
加え、更に５分後に、新製蒸溜Ｌ（＋）−ジイソプロピ
ルタートレート2.81g（2.52ml、12mM）を添加する。
反応混合物への（Ｅ）−ノナ−2,8−ジエン−１−オー
ル（II）2.72g（19.4mM）の添加は、更に５分後に行な
い、更に５分後に、トルオール中のｔ−ブチルヒドロペ
ルオキシドの3.39モル溶液6.9mlの添加を行なう。反応
混合物を−25℃で３日後反応させる。引続き、反応容器
を氷浴中に入れ、この反応混合物に飽和硫酸ナトリウム
水溶液10ml（使用チタンテトライソプロピレート1mM当
り1ml）及び更にジエチルエーテル100mlを添加する。反
応溶液を約１時間激しく、溶液が室温に加温されるまで
攪拌する。ゼラチン様の橙色沈殿をガラスフリツトを用
いて分離し、エーテル各100mlで２回洗浄し、吸引によ
り乾燥させる。集めた濾液から溶剤を蒸発させ、残分を
エーテル100ml及び硫化ジメチル2ml中に入れ、過剰のｔ
−ブチルヒドロペルオキシドを分解させる。溶液を１時
間攪拌し、引続きこれに１モルの水酸化ナトリウム50ml
を加え、更に３〜４時間攪拌する。
ル（II）2.72g（19.4mM）の添加は、更に５分後に行な
い、更に５分後に、トルオール中のｔ−ブチルヒドロペ
ルオキシドの3.39モル溶液6.9mlの添加を行なう。反応
混合物を−25℃で３日後反応させる。引続き、反応容器
を氷浴中に入れ、この反応混合物に飽和硫酸ナトリウム
水溶液10ml（使用チタンテトライソプロピレート1mM当
り1ml）及び更にジエチルエーテル100mlを添加する。反
応溶液を約１時間激しく、溶液が室温に加温されるまで
攪拌する。ゼラチン様の橙色沈殿をガラスフリツトを用
いて分離し、エーテル各100mlで２回洗浄し、吸引によ
り乾燥させる。集めた濾液から溶剤を蒸発させ、残分を
エーテル100ml及び硫化ジメチル2ml中に入れ、過剰のｔ
−ブチルヒドロペルオキシドを分解させる。溶液を１時
間攪拌し、引続きこれに１モルの水酸化ナトリウム50ml
を加え、更に３〜４時間攪拌する。
エーテル相を分離し、水２×40mlで洗浄し硫酸マグネシ
ウム上で乾燥させ、真空中で溶剤の蒸発の後に、110℃/
0.5mmHgでの球菅蒸溜により、2S,3S−２−エポキシ−１
−ヒドロキシノン−８−エン（III）2.48g（15.9mM）が
得られる。これは82％の収率に相当する。
ウム上で乾燥させ、真空中で溶剤の蒸発の後に、110℃/
0.5mmHgでの球菅蒸溜により、2S,3S−２−エポキシ−１
−ヒドロキシノン−８−エン（III）2.48g（15.9mM）が
得られる。これは82％の収率に相当する。
光学純度は92％である（測定は、Ｓ−（−）α−メトキ
シ−α−トリフルオルメチルフエニルアセチルクロリド
との反応で生じるエステルのガス毛細管クロマトグラフ
イ及び19F‐NMR分析により行なう:J.A.Dale、D.L.Dull.
H.S.Mosher、J.Org.Chem.1969、34、2543参照）。
シ−α−トリフルオルメチルフエニルアセチルクロリド
との反応で生じるエステルのガス毛細管クロマトグラフ
イ及び19F‐NMR分析により行なう:J.A.Dale、D.L.Dull.
H.S.Mosher、J.Org.Chem.1969、34、2543参照）。
C9H16O2：分析 計算値:C 69.19％、H 10.32％ 測定値:C 69.19％、H 10.12％1 H-NMR(CDCl3）：δ5.90〜5.68（m,1H）、δ5.07〜4.90
（m.2H）、δ3,87（AB,1H）、δ3.63（AB,1H）、δ2.92
（d.J＝4Hz,2H）、δ2.60（br.s,1H,D2Oで交換時に消
失）、δ2.05（m.2H）、δ1.65〜1.35（m.6H）。
（m.2H）、δ3,87（AB,1H）、δ3.63（AB,1H）、δ2.92
（d.J＝4Hz,2H）、δ2.60（br.s,1H,D2Oで交換時に消
失）、δ2.05（m.2H）、δ1.65〜1.35（m.6H）。
IRスペクトル（フイルム）:3480,3080,2980,2920,2860,
1645,1440,1380,1240,1090,1030,995,910,870,740,720,
700cm-1。
1645,1440,1380,1240,1090,1030,995,910,870,740,720,
700cm-1。
1,3（Ｓ）−ジヒドロキシノン−８−エン （IV） テトラヒドロフラン100ml中の2S,3S−２−エポキシ−１
−ヒドロキシノン−８−エン（III）0.61g（3.91mM）の
溶液に、０℃でアルゴン保護ガス下、攪拌下に徐々に、
3.4Mのナトリウムビスー（２−メトキシ−エトキシ）−
アルミニウムヒドリド（Red-AL ）溶液2ml（6.8mM）を
加える。添加後に、０℃で３時間後反応させ、引続き反
応溶液を25℃で１昼夜放置する。1M水酸化ナトリウム溶
液の注意深い添加の後に、攪拌下になお１時間後反応さ
せる。有機相を分離し、水相を水30mlで洗浄する。集め
た有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥させ、引続き溶剤を真空中で蒸発させ
る。球管蒸溜により、130℃、0.5mm圧で、融点約20℃の
1,3（Ｓ）−ジヒドロキシノン−８−エン（IV）0.54g
（3.42mM）が得られる。これは、89％の収率に相当す
る。
−ヒドロキシノン−８−エン（III）0.61g（3.91mM）の
溶液に、０℃でアルゴン保護ガス下、攪拌下に徐々に、
3.4Mのナトリウムビスー（２−メトキシ−エトキシ）−
アルミニウムヒドリド（Red-AL ）溶液2ml（6.8mM）を
加える。添加後に、０℃で３時間後反応させ、引続き反
応溶液を25℃で１昼夜放置する。1M水酸化ナトリウム溶
液の注意深い添加の後に、攪拌下になお１時間後反応さ
せる。有機相を分離し、水相を水30mlで洗浄する。集め
た有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥させ、引続き溶剤を真空中で蒸発させ
る。球管蒸溜により、130℃、0.5mm圧で、融点約20℃の
1,3（Ｓ）−ジヒドロキシノン−８−エン（IV）0.54g
（3.42mM）が得られる。これは、89％の収率に相当す
る。
C9H18O2分析： 計算値:C 68.31％、H 11.47％ 測定値:C 68.02％、H 11.66％ 1H-NMR(CDCl3）：δ5.95〜5.70（m.1H）、δ5.10〜4.90
（m.2H）、δ4.05〜3.85（br.s,2H）、D2Oと共に振動に
より消失、δ3.97〜3.73（m,3H）、δ2.15〜2.00（m.2
H）、δ1.82〜1.25（m.8H）。
（m.2H）、δ4.05〜3.85（br.s,2H）、D2Oと共に振動に
より消失、δ3.97〜3.73（m,3H）、δ2.15〜2.00（m.2
H）、δ1.82〜1.25（m.8H）。
IRスペクトル（フイルム）:3360,3100,2940,1640,1470,
1440,1420,1380,1330,1200,1090,1040,1000,915,735cm
-1。
1440,1420,1380,1330,1200,1090,1040,1000,915,735cm
-1。
1,3（Ｓ）−ジメチルオキシノン−８−エン （Ｖ） 無水塩化メチレン50ml中の1,3（Ｓ）−ジヒドロキシノ
ン−８−エン（IV）0.51g（3.2mM）の溶液に、アルゴン
保護ガス下に、−５℃で、蒸溜塩化メシル0.55ml（7.10
mM）及び、次いで、蒸溜トリエチルアミン1ml（7.10m
M）を徐々に加える。３時間後に、溶剤を真空中で蒸発
させる。エ−テル50mlの添加の後に、溶液に水20ml、塩
酸水20ml、水20ml、飽和重炭酸ナトリウム溶液20ml及び
飽和塩化ナトリウム溶液10mlで洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥させ、濾過し、引続き、溶剤を真空中で溜去す
る。96％の収率で1,3（Ｓ）−ジメチルオキシノン−８
−エン（Ｖ）0.97g（3.1mM）が得られる。生成物は更に
精製することなしに更に使用できる。
ン−８−エン（IV）0.51g（3.2mM）の溶液に、アルゴン
保護ガス下に、−５℃で、蒸溜塩化メシル0.55ml（7.10
mM）及び、次いで、蒸溜トリエチルアミン1ml（7.10m
M）を徐々に加える。３時間後に、溶剤を真空中で蒸発
させる。エ−テル50mlの添加の後に、溶液に水20ml、塩
酸水20ml、水20ml、飽和重炭酸ナトリウム溶液20ml及び
飽和塩化ナトリウム溶液10mlで洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥させ、濾過し、引続き、溶剤を真空中で溜去す
る。96％の収率で1,3（Ｓ）−ジメチルオキシノン−８
−エン（Ｖ）0.97g（3.1mM）が得られる。生成物は更に
精製することなしに更に使用できる。
C11H22O6S2分析： 計算値:C 42.02％、H 7.05％ 測定値:C 41.77％、H 7.07％1 HNMR(CDCl3)：δ5.90〜5.70（m.1H）、δ5.10〜4.95
（m.2H）、δ4.95〜4.80（９重線Ｊ＝5Hz、1H）、δ3.3
5（t,J＝5Hz,2H）、δ3.50（s,6H）、δ2.25〜1.95（m.
4H）．δ1.85〜1.65（m.2H）、δ1.55〜1.32（m.4H）。
（m.2H）、δ4.95〜4.80（９重線Ｊ＝5Hz、1H）、δ3.3
5（t,J＝5Hz,2H）、δ3.50（s,6H）、δ2.25〜1.95（m.
4H）．δ1.85〜1.65（m.2H）、δ1.55〜1.32（m.4H）。
IRスペクトル（フイルム）:3080,3030,2980,2940,2860,
1640,1465,1440,1415,1355,1175,975,915,825,785,750,
742,735,720,710,703cm-1。
1640,1465,1440,1415,1355,1175,975,915,825,785,750,
742,735,720,710,703cm-1。
６（Ｓ）,8−ジメシルオキシオクタン酸 （VI） 四塩化炭素15ml、水23ml及びアセトニトリル15mlからの
反応溶液中に1,3（Ｓ）−ジメシルオキシノン−８−エ
ン2.10mg（6.7mM）を予め装入し、激しい攪拌下に三塩
化ルテニウム・水和物２結晶及び過沃素酸ナトリウム5.
87g（27.4mM）を添加する。反応溶液を25℃で更に3 1/2
時間後攪拌する。これに塩化メチレン100mlを加え、有
機相を抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、
溶剤を真空中で蒸発させる。エ−テル100mlをこの残分
に添加し、溶液をフリットを通して濾過する。真空中で
の溶剤の過去の後に、エ−テルから再結晶後に、６
（Ｓ）,8−ジメシルオキシオクタン酸（VI）1.73g（5.2
1mM）が融点54〜55℃の白色物質として得られる。収量
は78％である。
反応溶液中に1,3（Ｓ）−ジメシルオキシノン−８−エ
ン2.10mg（6.7mM）を予め装入し、激しい攪拌下に三塩
化ルテニウム・水和物２結晶及び過沃素酸ナトリウム5.
87g（27.4mM）を添加する。反応溶液を25℃で更に3 1/2
時間後攪拌する。これに塩化メチレン100mlを加え、有
機相を抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、
溶剤を真空中で蒸発させる。エ−テル100mlをこの残分
に添加し、溶液をフリットを通して濾過する。真空中で
の溶剤の過去の後に、エ−テルから再結晶後に、６
（Ｓ）,8−ジメシルオキシオクタン酸（VI）1.73g（5.2
1mM）が融点54〜55℃の白色物質として得られる。収量
は78％である。
C10H20O8S2分析： 計算値:C 36.13％、H 6.06％ 測定値:C 36.21％、H 6.00％1 HNMR(CDCl3)：δ10.50〜9.95（br.s.1H）D2Oとの振動
により消失、δ4.94〜4.77（m.1H）、δ4.33（t,J＝5H
z,2H）、δ3.05（s,6H）、δ2.41（t,J＝6Hz,2H）、δ
2.44〜2.30（m.2H）、δ1.83〜1.55（m.4H）、δ1.55〜
1.30（m.2H）、IRスペクトル（フイルム）:3700〜2300,
3030,2940,2870,1730,1705,1460,1410,1340,1170,1090,
970,915,825,785,735cm-1。
により消失、δ4.94〜4.77（m.1H）、δ4.33（t,J＝5H
z,2H）、δ3.05（s,6H）、δ2.41（t,J＝6Hz,2H）、δ
2.44〜2.30（m.2H）、δ1.83〜1.55（m.4H）、δ1.55〜
1.30（m.2H）、IRスペクトル（フイルム）:3700〜2300,
3030,2940,2870,1730,1705,1460,1410,1340,1170,1090,
970,915,825,785,735cm-1。
Ｒ−（＋）−α−リポン酸 （VII） 水5ml中の水酸化カリウム0.23g（4.16mM）からのアルカ
リ性溶液中に、６（Ｓ）,8−ジメシルオキシオクタン酸
（VI）1.38g（4.16mM）を溶かす。弱い加温（40℃）時
に、真空中で水を蒸発させる。この残分に、硫黄華0.14
6g（4.57mM）及び硫化ナトリウム・９水和物1.10g（4.5
7mM）を添加する。引続き、ジメチルホルムアミド10ml
をこの反応混合物に加え、生じる懸濁液を80℃で24時間
激しい攪拌下に加熱する。反応溶液を氷／水20g中に加
え、３モル塩酸約5mlで酸性にし、クロロホルム50mlで
４回抽出する。溶剤を真空中で蒸発させ、残分をエ−テ
ル50ml中に入れる。有機相を水各10mlで４回洗浄し、分
離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、引続き溶剤を蒸
発させる。残分を熱石油エーテル各10mlで２回抽出し、
引続き溶剤を真空中で蒸発させる。シクロヘキサンから
の再結晶の後にＲ（＋）−α−リポン酸0.44g（2.16m
M）が52％の収率で、融点44〜46℃の黄色板状物として
得られる。光学活性は旋光度▲〔α〕28 D▼＝＋107℃
（Ｃ＝ベンゾール中0.82）〔文献値:J.D.Elliott、J.St
eele、W.S.Johnson、Tetrahedron Lett.2535、26、（19
85）〕を示し、融点は43〜45℃、▲〔α〕23 D▼＝＋102
°（Ｃ＝ベンゾール中0.91）であつた。
リ性溶液中に、６（Ｓ）,8−ジメシルオキシオクタン酸
（VI）1.38g（4.16mM）を溶かす。弱い加温（40℃）時
に、真空中で水を蒸発させる。この残分に、硫黄華0.14
6g（4.57mM）及び硫化ナトリウム・９水和物1.10g（4.5
7mM）を添加する。引続き、ジメチルホルムアミド10ml
をこの反応混合物に加え、生じる懸濁液を80℃で24時間
激しい攪拌下に加熱する。反応溶液を氷／水20g中に加
え、３モル塩酸約5mlで酸性にし、クロロホルム50mlで
４回抽出する。溶剤を真空中で蒸発させ、残分をエ−テ
ル50ml中に入れる。有機相を水各10mlで４回洗浄し、分
離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、引続き溶剤を蒸
発させる。残分を熱石油エーテル各10mlで２回抽出し、
引続き溶剤を真空中で蒸発させる。シクロヘキサンから
の再結晶の後にＲ（＋）−α−リポン酸0.44g（2.16m
M）が52％の収率で、融点44〜46℃の黄色板状物として
得られる。光学活性は旋光度▲〔α〕28 D▼＝＋107℃
（Ｃ＝ベンゾール中0.82）〔文献値:J.D.Elliott、J.St
eele、W.S.Johnson、Tetrahedron Lett.2535、26、（19
85）〕を示し、融点は43〜45℃、▲〔α〕23 D▼＝＋102
°（Ｃ＝ベンゾール中0.91）であつた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｍ 7:00
Claims (2)
- 【請求項１】VII式： ［式中Ｒは である］に相当するＲ−（＋）−α−リポン酸及びＳ−
（−）−α−リポン酸（チオクト酸）を製造するため
に、 ａ）II式： の化合物をエナンチオ選択性エポキシ化により、III
式： のエポキシアルコールに変換し、 ｂ）選択的に有機金属還元剤を用いて還元して、IV式 の1,3−ジオール−ジヒドロキシノン−８−エンにし、 ｃ）置換されたスルホン酸クロリドを用いてＶ式： （Ｒ＝SO2-CH3、SO2-C6H4-CH3）の1,3−ジスルホキシノ
ン−８−エンを製造し、 ｄ）四酸化ルテニウムを用いる酸化により、VI式： （Ｒ＝SO2-CH3、SO2-C6H4-CH3）の6,8−ジスルホキシオ
クタン酸を製造し、かつ ｅ）硫化ナトリウム／硫黄との反応により、VII式の化
合物に変じることを特徴とする、Ｒ−（＋）−α−リポ
ン酸及びＳ−（−）−α−リポン酸の製法。 - 【請求項２】ａ）II式： の化合物をｔ−ブチルヒドロペルオキシド、テトライソ
プロピルオルトチタネート及びキラール性タートレート
を用い、溶剤としてのハロゲン炭化水素中で、−25℃〜
０℃の温度でエナンチオ選択性エポキシ化を行って、II
I式： のエポキシアルコールに変じ、 ｂ）選択的に不活性溶剤中、−20℃〜＋５℃の温度でナ
トリウム−ビス（２−メトキシ−エトキシ）−アルミニ
ウムヒドリドを用いて還元して、IV式： の1,3−ジオール−ジヒドロキシノン−８−エンとし、 ｃ）不活性有機溶剤中、−20℃〜＋５℃の温度で、塩化
メシル又は塩化トシルを用いてＶ式： （Ｒ＝SO2-CH3、SO2-C6H4-CH3）の1,3−ジスルホキシノ
ン−８−エンを製造し、 ｄ）有機溶剤中、０℃〜40℃の温度で、その場で得た触
媒量の四酸化ルテニウムを用いる酸化により、VI式： （Ｒ＝SO2-CH3、SO2-C6H4-CH3）の6,8−ジスルホキシオ
クタン酸を製造し、かつ ｅ）有機溶剤中、20〜100℃の温度で、硫化ナトリウム
／硫黄との反応によりVII式の化合物に変じる、特許請
求の範囲第１項記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19863629116 DE3629116A1 (de) | 1986-08-27 | 1986-08-27 | Verfahren zur herstellung enantiomerenreiner r-(+)-(alpha)-liponsaeure und s-(-)-(alpha)-liponsaeure (thioctsaeure) sowie nonen- beziehungsweise mesylderivate als zwischenprodukte hierfuer |
| DE3629116.1 | 1986-08-27 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6368585A JPS6368585A (ja) | 1988-03-28 |
| JPH07116179B2 true JPH07116179B2 (ja) | 1995-12-13 |
Family
ID=6308281
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62210382A Expired - Lifetime JPH07116179B2 (ja) | 1986-08-27 | 1987-08-26 | Ｒ−（＋）−α−リポン酸及びＳ−（−）−α−リポン酸の製法 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4772727A (ja) |
| EP (1) | EP0261336B1 (ja) |
| JP (1) | JPH07116179B2 (ja) |
| DE (2) | DE3629116A1 (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4870208A (en) * | 1988-06-03 | 1989-09-26 | Monsanto Company | Asymmetric hydrogenolysis of epoxides |
| ES2115589T3 (es) | 1989-11-09 | 1998-07-01 | Asta Medica Ag | Medicamento que contiene acido r-alfa-liponico o acido s-alfa-liponico como sustancia activa. |
| DE4037440A1 (de) * | 1990-11-24 | 1992-05-27 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung von (6s)-6,8-dihydroxyoctansaeureestern |
| US5153337A (en) * | 1991-05-10 | 1992-10-06 | American Cyanamid Company | Stereo and enantioselective synthesis of tetrahydro-5-substituted-3-methylene-2-furanmethanols |
| JP3070141B2 (ja) * | 1991-05-20 | 2000-07-24 | チッソ株式会社 | 光学活性アルケニルエチレングリコール類およびその製造方法 |
| DE4137773A1 (de) * | 1991-11-16 | 1993-05-19 | Degussa | Herstellung und verwendung von salzen der reinen enantiomere der (alpha)-liponsaeure |
| DE4235912C2 (de) * | 1992-10-23 | 2002-12-05 | Viatris Gmbh | Verfahren zur Herstellung kristalliner Thioctsäure und deren Verwendung |
| US5288882A (en) * | 1992-12-21 | 1994-02-22 | Arco Chemical Technology, L.P. | Process for recovering an optically active epoxy alcohol |
| DE4427079C2 (de) | 1994-07-30 | 2002-12-19 | Viatris Gmbh | Verfahren zur Racemisierung von Enantiomeren der alpha-Liponsäure |
| DE19709069C2 (de) * | 1997-03-06 | 2000-04-06 | Asta Medica Ag | Enantiomerenreine 3-Hydroxyoctandisäurediester, Verfahren zur Herstellung derselben durch asymmetrische katalytische Hydrierung sowie Verfahren zur Herstellung von R-(+)- und S-(-)-alpha-Liponsäure |
| US6191162B1 (en) | 1998-05-28 | 2001-02-20 | Medical Research Institute | Method of reducing serum glucose levels |
| US6197340B1 (en) | 1998-05-28 | 2001-03-06 | Medical Research Institute | Controlled release lipoic acid |
| US6905707B2 (en) | 1998-05-28 | 2005-06-14 | Medical Research Institute | Controlled release arginine alpha ketoglutarate |
| DE69920497T2 (de) * | 1998-10-26 | 2006-02-09 | The Research Foundation Of State University Of New York | Liponsaürederivate und deren verwendung bei der behandlung von krankheiten |
| DE10036516A1 (de) * | 2000-07-27 | 2002-02-07 | Asta Medica Ag | Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen 6,8-Dihydroxyoctansäureestern durch assymetrische katalytische Hydrierung |
| IT1319196B1 (it) * | 2000-10-10 | 2003-09-26 | Laboratorio Chimico Int Spa | Sintesi dell'acido r(+)alfa-lipoico. |
| US7030154B2 (en) | 2002-06-07 | 2006-04-18 | Juvenon, Inc. | Stability of lipoic acid |
| ES2320560T3 (es) * | 2005-08-04 | 2009-05-25 | Encrypta Gmbh | Composicion liquida que comprende arginina y acido afa-lipoico, y uso para la mejora de la funcion sexual. |
| RU2011124739A (ru) * | 2008-12-01 | 2013-01-10 | Инваск Терапьютикс, Инк. | Композиции, содержащие ингибиторы системы ренин-ангиотензин альдостерона и соединения липоевой кислоты, и их применение для лечения заболеваний, связанных с системой ренин-ангиотензин альдостерона |
| US20130065823A1 (en) * | 2011-09-14 | 2013-03-14 | Sergio Ammirata | Supplement for Strengthening the Muscles of a Human |
| CN103948928B (zh) * | 2014-04-15 | 2016-07-06 | 曹志远 | 一种口服液和舌下喷剂及其制备方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB938627A (en) * | 1958-10-04 | 1963-10-02 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Production of dithio fatty acid derivatives and intermediates thereof |
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