JPH05339192A - 光学活性シクロブタノン類の製造法 - Google Patents
光学活性シクロブタノン類の製造法Info
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- JPH05339192A JPH05339192A JP3120165A JP12016591A JPH05339192A JP H05339192 A JPH05339192 A JP H05339192A JP 3120165 A JP3120165 A JP 3120165A JP 12016591 A JP12016591 A JP 12016591A JP H05339192 A JPH05339192 A JP H05339192A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 下記式［１］の光学活性シクロブタノン化合
物の新規製造法、およびそのための中間体を提供する。
この化合物は式［２］の抗ウイルス活性を有する化合物
を製造するために使用される。 ［式中、Ｒ３は保護基を表わす］ 【構成】 この製造法は、（ａ）式［３］の化合物を式
［４］の化合物とルイス酸の存在下に反応させて、式
［５ａ］及び［５ｂ］のジアステレオマー混合物を製
し、（ｂ）結晶化またはクロマトグラフィーにより化合
物［５ａ］純品を得、（ｃ）化合物［５ａ］を還元剤と
反応させて、式［６］の化合物を製し、（ｄ）化合物
［６］のヒドロキシ基をＲ３基で保護して、式［７］の
化合物を製し、次いで（ｅ）酸触媒を用いて化合物
［７］を加水分解することから成る。 ［式中、Ｒ１は例えば を、Ｒ２は例えばメチルを、表わす］
物の新規製造法、およびそのための中間体を提供する。
この化合物は式［２］の抗ウイルス活性を有する化合物
を製造するために使用される。 ［式中、Ｒ３は保護基を表わす］ 【構成】 この製造法は、（ａ）式［３］の化合物を式
［４］の化合物とルイス酸の存在下に反応させて、式
［５ａ］及び［５ｂ］のジアステレオマー混合物を製
し、（ｂ）結晶化またはクロマトグラフィーにより化合
物［５ａ］純品を得、（ｃ）化合物［５ａ］を還元剤と
反応させて、式［６］の化合物を製し、（ｄ）化合物
［６］のヒドロキシ基をＲ３基で保護して、式［７］の
化合物を製し、次いで（ｅ）酸触媒を用いて化合物
［７］を加水分解することから成る。 ［式中、Ｒ１は例えば を、Ｒ２は例えばメチルを、表わす］
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は光学活性シクロブタノン
類の製造法、詳しくは光学活性シクロブタノン類の製造
法および該製造法における中間体に関する。本発明の製
造法により製せられる光学活性シクロブタノン類は抗ウ
イルス剤として有用な光学活性シクロブタンヌクレオチ
ド製造のための中間体である。
類の製造法、詳しくは光学活性シクロブタノン類の製造
法および該製造法における中間体に関する。本発明の製
造法により製せられる光学活性シクロブタノン類は抗ウ
イルス剤として有用な光学活性シクロブタンヌクレオチ
ド製造のための中間体である。
【０００２】更に詳しくは本発明は式:
【化１８】 で示される光学活性シクロブタノン化合物[式中、Ｒ3は
保護基を表わす]の製造法に関する。本発明は化合物
[１]の製造法および該製造法における新規中間体を提供
する。
保護基を表わす]の製造法に関する。本発明は化合物
[１]の製造法および該製造法における新規中間体を提供
する。
【０００３】光学活性を有するシクロブタノン化合物
[１]は式:
[１]は式:
【化１９】 で示される光学活性シクロブタンヌクレオチド類似体１
Ｒ−(１α,２β,３α)−２−アミノ−９−[２,３−ビス
(ヒドロキシメチル)シクロブチル]−１,９−ジヒドロ−
６Ｈ−プリン−６−オンの製造における中間体として有
用である。化合物[２]およびその薬学的に許容される塩
類は抗ウイルス活性を現わす。特に説明しない限り、化
合物[１]および[２]は光学活性を有し、これらの化合物
の絶対立体化学は前記図式により示されるようにそれぞ
れ(２Ｓ,３Ｓ)および(１Ｒ,２Ｒ,３Ｓ)である。
Ｒ−(１α,２β,３α)−２−アミノ−９−[２,３−ビス
(ヒドロキシメチル)シクロブチル]−１,９−ジヒドロ−
６Ｈ−プリン−６−オンの製造における中間体として有
用である。化合物[２]およびその薬学的に許容される塩
類は抗ウイルス活性を現わす。特に説明しない限り、化
合物[１]および[２]は光学活性を有し、これらの化合物
の絶対立体化学は前記図式により示されるようにそれぞ
れ(２Ｓ,３Ｓ)および(１Ｒ,２Ｒ,３Ｓ)である。
【０００４】
【従来の技術】光学活性型化合物[１]の製造およびその
光学活性化合物[２]への変換は、イチカワ(Ｉchikawa,
Ｙ)ら:ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサエティ・ケミ
カル・コミュニケーション(Ｊ．Ｃhem．Ｓoc．,Ｃhem．
Ｃommun．)１９８９年１９１９〜１９２１、１９９０年
３月１４日公開欧州特許出願第３５８,１５４号、およ
び１９９０年５月２日公開欧州特許出願第３６６,０５
９号中に開示されている。
光学活性化合物[２]への変換は、イチカワ(Ｉchikawa,
Ｙ)ら:ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサエティ・ケミ
カル・コミュニケーション(Ｊ．Ｃhem．Ｓoc．,Ｃhem．
Ｃommun．)１９８９年１９１９〜１９２１、１９９０年
３月１４日公開欧州特許出願第３５８,１５４号、およ
び１９９０年５月２日公開欧州特許出願第３６６,０５
９号中に開示されている。
【０００５】化合物[１]の不活性型(すなわちラセミ混
合物)の製造およびその光学不活性な化合物[２](±)−
(１α,２β,３α)−２−アミノ−９−[２,３−ビス(ヒ
ドロキシメチル)シクロブチル]−１,９−ジヒドロ−６
Ｈ−プリン−６−オンへの変換は、スラサーチク(Ｓlus
archyk,Ｗ．Ａ．)ら:テトラヘドロン・レターズ(Ｔetra
−hedron Ｌett．)１９８９年６４５３〜６４５６、１
９８９年１０月４日公開欧州特許出願第３３５,３５５
号、ノルベック(Ｎorbeck,Ｄ．Ｗ．)ら:ジャーナル・オ
ブ・メディシナル・ケミストリー(Ｊ．Ｍed．Ｃhem．)
１９９０年３３巻１２８１〜１２８５、および１９９０
年５月２日公開欧州特許出願第３６６,０５９号中に開
示されている。更に化合物[１]の光学不活性型の製造法
は、ホンジヨ(Ｈonjo,Ｍ)ら:ケミカル・アンド・ファー
マスーティカル・ブリテイン(Ｃhem．Ｐharm．Ｂull．)
１９８９年３７巻１４１３〜１４１５に開示されてい
る。
合物)の製造およびその光学不活性な化合物[２](±)−
(１α,２β,３α)−２−アミノ−９−[２,３−ビス(ヒ
ドロキシメチル)シクロブチル]−１,９−ジヒドロ−６
Ｈ−プリン−６−オンへの変換は、スラサーチク(Ｓlus
archyk,Ｗ．Ａ．)ら:テトラヘドロン・レターズ(Ｔetra
−hedron Ｌett．)１９８９年６４５３〜６４５６、１
９８９年１０月４日公開欧州特許出願第３３５,３５５
号、ノルベック(Ｎorbeck,Ｄ．Ｗ．)ら:ジャーナル・オ
ブ・メディシナル・ケミストリー(Ｊ．Ｍed．Ｃhem．)
１９９０年３３巻１２８１〜１２８５、および１９９０
年５月２日公開欧州特許出願第３６６,０５９号中に開
示されている。更に化合物[１]の光学不活性型の製造法
は、ホンジヨ(Ｈonjo,Ｍ)ら:ケミカル・アンド・ファー
マスーティカル・ブリテイン(Ｃhem．Ｐharm．Ｂull．)
１９８９年３７巻１４１３〜１４１５に開示されてい
る。
【０００６】
【発明の構成と効果】本発明の製造法は次の反応工程で
示される:
示される:
【化２０】 [各式中、Ｒ1は式:Ｒ1ＯＨで示されるホモキラルアルコ
ールからヒドロキシ基を除いて得られる基であって、炭
素数４〜２０の分枝鎖状アルキル、置換基を有する炭素
数１〜２０の直鎖もしくは分枝鎖状アルキル、置換基を
有する炭素数３〜２０のシクロアルキル、炭素数６〜２
０の架橋シクロアルキル、置換基を有する炭素数６〜２
０の架橋シクロアルキル、炭素数７〜２０のポリシクロ
アルキル、置換基を有する炭素数７〜２０のポリシクロ
アルキル(上記置換基は、次の基から選ばれる１個ない
しそれ以上好ましくは１、２もしくは３個の置換基であ
る:炭素数１〜５の低級アルキル、ハロ、炭素数１〜５
の低級アルコキシ、 ５の低級アルキル)およびフェニルである)、炭素数４〜
６のラクトン基、置換基を有する炭素数４〜６のラクト
ン基(ラクトンの置換基は次の基から選ばれる１個ない
しそれ以上好ましくは１もしくは２個の基である:炭素
数１〜５の低級アルキル、ハロ、炭素数１〜５の低級ア
ルコキシおよびフェニルである)、
ールからヒドロキシ基を除いて得られる基であって、炭
素数４〜２０の分枝鎖状アルキル、置換基を有する炭素
数１〜２０の直鎖もしくは分枝鎖状アルキル、置換基を
有する炭素数３〜２０のシクロアルキル、炭素数６〜２
０の架橋シクロアルキル、置換基を有する炭素数６〜２
０の架橋シクロアルキル、炭素数７〜２０のポリシクロ
アルキル、置換基を有する炭素数７〜２０のポリシクロ
アルキル(上記置換基は、次の基から選ばれる１個ない
しそれ以上好ましくは１、２もしくは３個の置換基であ
る:炭素数１〜５の低級アルキル、ハロ、炭素数１〜５
の低級アルコキシ、 ５の低級アルキル)およびフェニルである)、炭素数４〜
６のラクトン基、置換基を有する炭素数４〜６のラクト
ン基(ラクトンの置換基は次の基から選ばれる１個ない
しそれ以上好ましくは１もしくは２個の基である:炭素
数１〜５の低級アルキル、ハロ、炭素数１〜５の低級ア
ルコキシおよびフェニルである)、
【化２１】 (基中、nは１〜４の整数、Ｒ4およびＲ5は個別に水素お
よび炭素数１〜５の低級アルキルから選ばれる基であ
る);Ｒ2は炭素数１〜５の低級アルキルまたは双方のＲ2
を合して炭素数２または３のアルキレン基により結合す
る基;およびＲ3は保護基を表わす]
よび炭素数１〜５の低級アルキルから選ばれる基であ
る);Ｒ2は炭素数１〜５の低級アルキルまたは双方のＲ2
を合して炭素数２または３のアルキレン基により結合す
る基;およびＲ3は保護基を表わす]
【０００７】化合物[５a]および[５b]は互に関連するジ
アステレオマーであって、前記反応工程の図式で示され
るようにそれらの絶対立体化学は、化合物[５a]のシク
ロブタン１位および２位が(１Ｓ,２Ｒ)、化合物[５b]の
シクロブタン１位および２位が(１Ｒ,２Ｓ)である。特
に説明しない限り化合物[６]および[７]は光学活性であ
って、それらの絶対立体化学は(１Ｓ,２Ｓ)である。
アステレオマーであって、前記反応工程の図式で示され
るようにそれらの絶対立体化学は、化合物[５a]のシク
ロブタン１位および２位が(１Ｓ,２Ｒ)、化合物[５b]の
シクロブタン１位および２位が(１Ｒ,２Ｓ)である。特
に説明しない限り化合物[６]および[７]は光学活性であ
って、それらの絶対立体化学は(１Ｓ,２Ｓ)である。
【０００８】化合物[６]および[７]の光学不活性型の製
造法は、以前スラサーチク(Ｓlusarchyk,Ｗ．Ａ．)ら:
テトラヘドロン・レターズ(Ｔetrahedron Ｌett．)１
９８９年６４５３〜６４５６、および１９８９年１０月
４日公開欧州特許出願第３３５,３５５号に開示され
た。
造法は、以前スラサーチク(Ｓlusarchyk,Ｗ．Ａ．)ら:
テトラヘドロン・レターズ(Ｔetrahedron Ｌett．)１
９８９年６４５３〜６４５６、および１９８９年１０月
４日公開欧州特許出願第３３５,３５５号に開示され
た。
【０００９】用語“低級アルキル"は炭素数１〜５の直
鎖および分枝鎖基の双方を意味する。同様に用語“低級
アルコキシ"は酸素に結合した上記のような低級アルキ
ル基を意味する。用語“ハロ"はＢr、Ｃl、ＦおよびＩ
を意味する。
鎖および分枝鎖基の双方を意味する。同様に用語“低級
アルコキシ"は酸素に結合した上記のような低級アルキ
ル基を意味する。用語“ハロ"はＢr、Ｃl、ＦおよびＩ
を意味する。
【００１０】適当なＲ3保護基は、t−ブチルジフェニル
シリルおよびトリイソプロピルシリルのような束縛シリ
ル基、アセチルおよびベンゾイルのようなアシル基、ベ
ンジル基、４−メトキシベンジルおよび３,４−ジメト
キシベンジルのような置換ベンジル基を包含する。
シリルおよびトリイソプロピルシリルのような束縛シリ
ル基、アセチルおよびベンゾイルのようなアシル基、ベ
ンジル基、４−メトキシベンジルおよび３,４−ジメト
キシベンジルのような置換ベンジル基を包含する。
【００１１】適当なＲ1基は
【化２２】
【化２３】 で示される基を包含する。
【００１２】これらのＲ1基は、光学活性アルコール類:
(＋)−または(−)−メントール、(＋)−または(−)−乳
酸メチルもしくは乳酸エチル、(＋)−または(−)−パン
トラクトン、(＋)−または(−)−α−フェネチルアルコ
ール、(＋)−または(−)−ボルネオール、(＋)−または
(−)−α,β−イソプロピリデングリセロール、(＋)−
または(−)−３−メチル−２−ブタノールなどから得ら
れる基(すなわちＲ1ＯＨが(＋)−または(−)−メントー
ル、(＋)−または(−)−乳酸メチルもしくは乳酸エチ
ル、(＋)−または(−)−パントラクトン、(＋)−または
(−)−α−フェネチルアルコール、(＋)−または(−)−
ボルネオール。(＋)−または(−)−α,β−イソプロピ
リデングリセロール、(＋)−または(−)−３−メチル−
２−ブタノールなどであるアルコール類からヒドロキシ
基を除いた基)である。好ましいＲ2基はメチルおよびエ
チルである。
(＋)−または(−)−メントール、(＋)−または(−)−乳
酸メチルもしくは乳酸エチル、(＋)−または(−)−パン
トラクトン、(＋)−または(−)−α−フェネチルアルコ
ール、(＋)−または(−)−ボルネオール、(＋)−または
(−)−α,β−イソプロピリデングリセロール、(＋)−
または(−)−３−メチル−２−ブタノールなどから得ら
れる基(すなわちＲ1ＯＨが(＋)−または(−)−メントー
ル、(＋)−または(−)−乳酸メチルもしくは乳酸エチ
ル、(＋)−または(−)−パントラクトン、(＋)−または
(−)−α−フェネチルアルコール、(＋)−または(−)−
ボルネオール。(＋)−または(−)−α,β−イソプロピ
リデングリセロール、(＋)−または(−)−３−メチル−
２−ブタノールなどであるアルコール類からヒドロキシ
基を除いた基)である。好ましいＲ2基はメチルおよびエ
チルである。
【００１３】化合物[５a]は、化合物[３]と化合物[４]
をルイス酸の存在下に反応させることにより製せられ
る。かかるルイス酸は、塩化ジエチルアルミニウム、塩
化ジイソブチルアルミニウム、二塩化エチルアルミニウ
ム、二塩化イソプロポキシアルミニウム、三塩化アルミ
ニウムなどのようなアルミニウム化合物、三フッ化ホウ
素、三塩化ホウ素などのようなホウ素化合物、四塩化チ
タン、ジクロロジイソプロポキシチタンなどのようなチ
タン化合物、四塩化スズ、三塩化スズなどのようなスズ
化合物として例示されるルイス酸を包含する。化合物
[３]および化合物[４]は、化合物[３]の当量当り化合物
[４]を０．１〜５当量の比率で使用する。ルイス酸触媒
は、化合物[３]の当量当り触媒を０．５〜５当量使用す
る。塩化メチレン、トルエン、ヘキサン、石油エーテ
ル、およびトルエンとヘキサンの混合物などのような溶
媒中で反応を進行させる。反応混合物を約−１００〜２
５℃で約１分〜２４時間撹拌する。ルイス酸が四塩化チ
タン、四塩化スズ、三フッ化ホウ素エーテル錯化合物ま
たは三臭化ホウ素であるとき、Ｒ1が(−)−メントール
から誘導される量およびＲ2がメチルであることができ
ないことは注意すべきことである。この反応で化合物
[５a]に加うるにそのジアステレオマー[５b]も異なる量
で得られることができる。この反応で生成する化合物
[５a]と[５b]の相対的量は、反応物質、反応試剤および
反応条件に依存し、特に化合物[５a]と[５b]の相対的量
は、選択されたＲ1基の絶対立体化学に依存する。この
反応から得られた粗生成物[５a]を結晶化またはクロマ
トグラフィーにより精製することができる。
をルイス酸の存在下に反応させることにより製せられ
る。かかるルイス酸は、塩化ジエチルアルミニウム、塩
化ジイソブチルアルミニウム、二塩化エチルアルミニウ
ム、二塩化イソプロポキシアルミニウム、三塩化アルミ
ニウムなどのようなアルミニウム化合物、三フッ化ホウ
素、三塩化ホウ素などのようなホウ素化合物、四塩化チ
タン、ジクロロジイソプロポキシチタンなどのようなチ
タン化合物、四塩化スズ、三塩化スズなどのようなスズ
化合物として例示されるルイス酸を包含する。化合物
[３]および化合物[４]は、化合物[３]の当量当り化合物
[４]を０．１〜５当量の比率で使用する。ルイス酸触媒
は、化合物[３]の当量当り触媒を０．５〜５当量使用す
る。塩化メチレン、トルエン、ヘキサン、石油エーテ
ル、およびトルエンとヘキサンの混合物などのような溶
媒中で反応を進行させる。反応混合物を約−１００〜２
５℃で約１分〜２４時間撹拌する。ルイス酸が四塩化チ
タン、四塩化スズ、三フッ化ホウ素エーテル錯化合物ま
たは三臭化ホウ素であるとき、Ｒ1が(−)−メントール
から誘導される量およびＲ2がメチルであることができ
ないことは注意すべきことである。この反応で化合物
[５a]に加うるにそのジアステレオマー[５b]も異なる量
で得られることができる。この反応で生成する化合物
[５a]と[５b]の相対的量は、反応物質、反応試剤および
反応条件に依存し、特に化合物[５a]と[５b]の相対的量
は、選択されたＲ1基の絶対立体化学に依存する。この
反応から得られた粗生成物[５a]を結晶化またはクロマ
トグラフィーにより精製することができる。
【００１４】好ましくは化合物[３]のＲ1基は(−)−メ
ントールから誘導される基、すなわちＲ1が
ントールから誘導される基、すなわちＲ1が
【化２４】 で示される基、ルイス酸は、各低級アルキルが炭素数２
〜４の基である塩化ジ(低級アルキル)アルミニウムであ
る。化合物[３]のＲ1が(−)−メントールから誘導され
る基、ルイス酸が塩化ジ(低級アルキル)アルミニウムで
あるとき、この反応に使用する化合物[４]の量は化合物
[３]の当量当り好ましくは１〜２当量、ルイス酸の量は
化合物[３]の当量当り好ましくは１．５〜２．５当量で
あって、反応混合物を好ましくは約−８０〜−４０℃で
好ましくは約５分〜２時間撹拌する。
〜４の基である塩化ジ(低級アルキル)アルミニウムであ
る。化合物[３]のＲ1が(−)−メントールから誘導され
る基、ルイス酸が塩化ジ(低級アルキル)アルミニウムで
あるとき、この反応に使用する化合物[４]の量は化合物
[３]の当量当り好ましくは１〜２当量、ルイス酸の量は
化合物[３]の当量当り好ましくは１．５〜２．５当量で
あって、反応混合物を好ましくは約−８０〜−４０℃で
好ましくは約５分〜２時間撹拌する。
【００１５】最も好ましくは化合物[３]のＲ1基は(−)
−メントールから誘導される基、ルイス酸は塩化ジエチ
ルアルミニウムまたは塩化ジイソブチルアルミニウム、
Ｒ2はメチルである。たとえばＲ1基が(−)−メントール
から誘導される基である化合物[３]１当量とＲ2がメチ
ルである化合物[４]１．１当量を、トルエン中、塩化ジ
イソブチルアルミニウム２当量の存在下、約−７８℃で
約３０分間反応させるとき、ジアステレオマー[５b]に
比較して大過剰量の高収率で化合物[５a]が得られる。
粗生成物[５a]を、シリカゲル上クロマトグラフィーま
たはメタノールもしくはメタノール−水からの結晶化に
より精製される。
−メントールから誘導される基、ルイス酸は塩化ジエチ
ルアルミニウムまたは塩化ジイソブチルアルミニウム、
Ｒ2はメチルである。たとえばＲ1基が(−)−メントール
から誘導される基である化合物[３]１当量とＲ2がメチ
ルである化合物[４]１．１当量を、トルエン中、塩化ジ
イソブチルアルミニウム２当量の存在下、約−７８℃で
約３０分間反応させるとき、ジアステレオマー[５b]に
比較して大過剰量の高収率で化合物[５a]が得られる。
粗生成物[５a]を、シリカゲル上クロマトグラフィーま
たはメタノールもしくはメタノール−水からの結晶化に
より精製される。
【００１６】Ｒ1が前記のような基である化合物[３]
は、商業的に得ることができる(たとえばＲ1が光学活性
アルコール:(−)−メントールから誘導される基である
化合物[３]はＡldrich Ｃhemical Ｃompanyから得る
ことができる)か、またはこの技術分野で知られた方法
により容易に製造することができる[たとえばハースコ
ック(Ｈearth−cock,Ｃ．Ｈ．)ら:Ｊ．Ｍed．Ｃhem．１
９８９年３２巻１９７〜２０２、シャーフ(Ｓcharf,
Ｈ．Ｄ．)ら:ヘミシエ・ベリヒテ(Ｃhem．Ｂer．)１９
８６年１１９巻３４９２〜３４９７、ヘルムヘン(Ｈelm
chen,Ｇ．)ら:ＤＥ３７０２０８４参照]。Ｒ2が前記の
ような基である化合物[４]は商業的に入手できる(たと
えばＷiley Ｏrganics Ｉnc．)か、またはこの技術分
野で知られた方法により容易に製造することができる
[たとえばオーガニック・シンセシス・コレクティブ・
ボリューム(Ｏrganic Ｓynthesis Ｃollective Ｖol
ume)ＩＩＩ巻５０６頁、マックエルベイン(Ｓ．Ｍ．Ｍc
Ｅlvain):ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・
ソサエティ(Ｊ．Ａmer．Ｃhem．Ｓoc．)１９５５年７７
巻５６０１〜５６０６参照]。ルイス酸は商業的に入手
できるか、またはこの技術によく知られた方法により製
造することができる。
は、商業的に得ることができる(たとえばＲ1が光学活性
アルコール:(−)−メントールから誘導される基である
化合物[３]はＡldrich Ｃhemical Ｃompanyから得る
ことができる)か、またはこの技術分野で知られた方法
により容易に製造することができる[たとえばハースコ
ック(Ｈearth−cock,Ｃ．Ｈ．)ら:Ｊ．Ｍed．Ｃhem．１
９８９年３２巻１９７〜２０２、シャーフ(Ｓcharf,
Ｈ．Ｄ．)ら:ヘミシエ・ベリヒテ(Ｃhem．Ｂer．)１９
８６年１１９巻３４９２〜３４９７、ヘルムヘン(Ｈelm
chen,Ｇ．)ら:ＤＥ３７０２０８４参照]。Ｒ2が前記の
ような基である化合物[４]は商業的に入手できる(たと
えばＷiley Ｏrganics Ｉnc．)か、またはこの技術分
野で知られた方法により容易に製造することができる
[たとえばオーガニック・シンセシス・コレクティブ・
ボリューム(Ｏrganic Ｓynthesis Ｃollective Ｖol
ume)ＩＩＩ巻５０６頁、マックエルベイン(Ｓ．Ｍ．Ｍc
Ｅlvain):ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・
ソサエティ(Ｊ．Ａmer．Ｃhem．Ｓoc．)１９５５年７７
巻５６０１〜５６０６参照]。ルイス酸は商業的に入手
できるか、またはこの技術によく知られた方法により製
造することができる。
【００１７】化合物[６]は、化合物[５a]と水素化アル
ミニウムリチウム、水素化ホウ素リチウムなどのような
還元剤を、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなど
のような溶媒中で反応させることにより製せられる。反
応混合物を０℃ないし溶媒の還流温度で５分〜２４時
間、好ましくは３０分〜４時間撹拌する。この技術分野
で知られた方法により、化合物[６]を単離、精製する。
ミニウムリチウム、水素化ホウ素リチウムなどのような
還元剤を、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなど
のような溶媒中で反応させることにより製せられる。反
応混合物を０℃ないし溶媒の還流温度で５分〜２４時
間、好ましくは３０分〜４時間撹拌する。この技術分野
で知られた方法により、化合物[６]を単離、精製する。
【００１８】Ｒ3が保護基である化合物[７]は、化合物
[６]と対応する保護基前駆体を反応させることにより製
せられる。適当な保護基Ｒ3は、束縛シリル基(たとえば
t−ブチルジフェニルシリルもしくはトリイソプロピル
シリル)、ベンジルまたは置換ベンジル基、アシル基(た
とえばアセチルもしくはベンゾイル、好ましくはベンゾ
イル)などを包含する。Ｒ3が束縛シリル基である化合物
[７]は、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラ
ンのような溶媒中、トリエチルアミンまたはイミダゾー
ルのような塩基の存在下、化合物[６]を適当なシリル試
剤たとえば対応する塩化トリ(炭化水素)シリルで処理す
ることにより、製せられる。Ｒ3がベンジルまたは置換
ベンジルである化合物[７]は、テトラヒドロフランまた
はジメチルホルムアミドのような溶媒中、水素化ナトリ
ウムのような適当な塩基の存在下、化合物[６]をハロゲ
ン化ベンジルまたは置換ハロゲン化ベンジルで処理する
ことにより、製せられる。Ｒ3がアセチルまたはベンゾ
イルのようなアシルである化合物[７]は、ピリジン、ま
たはテトラヒドロフラン／トリエチルアミン、または酢
酸エチル／トリエチルアミン、好ましくは酢酸エチル／
トリエチルアミンのような溶媒中、化合物[６]を、対応
するアシル無水物またはハロゲン化アシル、好ましくは
塩化ベンゾイルまたは安息香酸無水物で処理することに
より、製せられる。任意に４,４−ジメチルアミノピリ
ジンのような触媒を反応混合物に加える。ベンゾイル化
反応は、−１０〜３５℃好ましくは−５〜２５℃、１５
分〜４８時間好ましくは３０分〜２４時間で進行させ
る。反応混合物に水を加え、混合物を撹拌し、生成物を
抽出し、任意にたとえばクロマトグラフィーにより精製
する。
[６]と対応する保護基前駆体を反応させることにより製
せられる。適当な保護基Ｒ3は、束縛シリル基(たとえば
t−ブチルジフェニルシリルもしくはトリイソプロピル
シリル)、ベンジルまたは置換ベンジル基、アシル基(た
とえばアセチルもしくはベンゾイル、好ましくはベンゾ
イル)などを包含する。Ｒ3が束縛シリル基である化合物
[７]は、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラ
ンのような溶媒中、トリエチルアミンまたはイミダゾー
ルのような塩基の存在下、化合物[６]を適当なシリル試
剤たとえば対応する塩化トリ(炭化水素)シリルで処理す
ることにより、製せられる。Ｒ3がベンジルまたは置換
ベンジルである化合物[７]は、テトラヒドロフランまた
はジメチルホルムアミドのような溶媒中、水素化ナトリ
ウムのような適当な塩基の存在下、化合物[６]をハロゲ
ン化ベンジルまたは置換ハロゲン化ベンジルで処理する
ことにより、製せられる。Ｒ3がアセチルまたはベンゾ
イルのようなアシルである化合物[７]は、ピリジン、ま
たはテトラヒドロフラン／トリエチルアミン、または酢
酸エチル／トリエチルアミン、好ましくは酢酸エチル／
トリエチルアミンのような溶媒中、化合物[６]を、対応
するアシル無水物またはハロゲン化アシル、好ましくは
塩化ベンゾイルまたは安息香酸無水物で処理することに
より、製せられる。任意に４,４−ジメチルアミノピリ
ジンのような触媒を反応混合物に加える。ベンゾイル化
反応は、−１０〜３５℃好ましくは−５〜２５℃、１５
分〜４８時間好ましくは３０分〜２４時間で進行させ
る。反応混合物に水を加え、混合物を撹拌し、生成物を
抽出し、任意にたとえばクロマトグラフィーにより精製
する。
【００１９】化合物[１]は、水、水−アセトニトリル、
水−ジオキサン、アセトンなど好ましくは水−アセトニ
トリルのような溶媒または溶媒混合物中、化合物[７]を
硫酸、塩酸、p−トルエンスルホン酸などのような酸触
媒好ましくは硫酸で処理することにより製せられる。反
応混合物を０〜６０℃好ましくは１５〜３０℃で３０分
〜４８時間好ましくは２〜２４時間撹拌する。この反応
混合物を中和し、生成物を抽出し、任意にたとえばクロ
マトグラフィーまたは結晶化により精製する。
水−ジオキサン、アセトンなど好ましくは水−アセトニ
トリルのような溶媒または溶媒混合物中、化合物[７]を
硫酸、塩酸、p−トルエンスルホン酸などのような酸触
媒好ましくは硫酸で処理することにより製せられる。反
応混合物を０〜６０℃好ましくは１５〜３０℃で３０分
〜４８時間好ましくは２〜２４時間撹拌する。この反応
混合物を中和し、生成物を抽出し、任意にたとえばクロ
マトグラフィーまたは結晶化により精製する。
【００２０】
【実施例】以下記載の実施例は本発明の特定の実施態様
である。実施例１ (１Ｓ−ｔrans)−３,３−ジメトキシ−１,２−シクロブ
タン二カルボン酸ジ−(−)メンチルエステルの製造:− アルゴン雰囲気下、フマル酸ジ−(−)−メンチル(１０
０g)を乾燥トルエン４００mlに溶解し、−７５℃に冷却
する。この溶液を撹拌しながらこれに塩化ジイソブチル
アルミニウム(９９．５ml)を１５分間に渡って加える。
得られたオレンジ色の混合物を−７５℃で１５分間撹拌
し、１,１−ジメトキシエチレン(２４．７g)を１５分間
に渡って加える。反応混合物を−７８℃で１０分間撹拌
後、メタノール(３０ml)を１５分間に渡って加え、混合
物を３０分間撹拌する。−６０〜−４０℃で５分間に渡
ってヘキサン(２５０ml)、次いで１５分間に渡って２０
％水酸化ナトリウム水溶液(４０ml)を加える。反応混合
物をゆっくり(４５分間に渡って)１０℃に昇温し、無水
硫酸マグネシウム(４０g)を加える。混合物を室温にし
て濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、生成した油状物(１
１９．５g)を減圧下に固化する。粗生成物をメタノール
−水(９５:５)から再結晶し、白色固体として標記化合
物１０２g(ＨＰＬＣにより判断されるように異性体純
品)を得る。融点８９℃。[α]Ｄ＝−２８．５゜(c＝１、
ＣＨＣl3)。
である。実施例１ (１Ｓ−ｔrans)−３,３−ジメトキシ−１,２−シクロブ
タン二カルボン酸ジ−(−)メンチルエステルの製造:− アルゴン雰囲気下、フマル酸ジ−(−)−メンチル(１０
０g)を乾燥トルエン４００mlに溶解し、−７５℃に冷却
する。この溶液を撹拌しながらこれに塩化ジイソブチル
アルミニウム(９９．５ml)を１５分間に渡って加える。
得られたオレンジ色の混合物を−７５℃で１５分間撹拌
し、１,１−ジメトキシエチレン(２４．７g)を１５分間
に渡って加える。反応混合物を−７８℃で１０分間撹拌
後、メタノール(３０ml)を１５分間に渡って加え、混合
物を３０分間撹拌する。−６０〜−４０℃で５分間に渡
ってヘキサン(２５０ml)、次いで１５分間に渡って２０
％水酸化ナトリウム水溶液(４０ml)を加える。反応混合
物をゆっくり(４５分間に渡って)１０℃に昇温し、無水
硫酸マグネシウム(４０g)を加える。混合物を室温にし
て濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、生成した油状物(１
１９．５g)を減圧下に固化する。粗生成物をメタノール
−水(９５:５)から再結晶し、白色固体として標記化合
物１０２g(ＨＰＬＣにより判断されるように異性体純
品)を得る。融点８９℃。[α]Ｄ＝−２８．５゜(c＝１、
ＣＨＣl3)。
【００２１】別法として塩化ジイソブチルアルミニウム
の代わりに塩化ジエチルアルミニウムを用い、次に記載
のように処理し、標記化合物を得ることができる。窒素
雰囲気下、フマル酸ジ−(−)−メンチル(１．０g)のト
ルエン５ml溶液を−７８℃で撹拌しながらこれに、塩化
ジエチルアルミニウム溶液(ヘキサン中１Ｍ・５．１ml)
を滴加する。反応混合物を上記温度で１５分間撹拌し、
１,１−ジメトキシエチレン０．２４７gを加える。反応
混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、ヘキサン５０mlと
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２０mlの混合物に注意し
て加える。有機層を更に飽和炭酸水素ナトリウム溶液
(２０ml×２回)、水(２０ml×３回)で洗い、乾燥(硫酸
マグネシウム)し、減圧下に濃縮して濃厚油状物１．２
３gを得る。粗混合物をメタノール−水(９５:５)から再
結晶し、ＨＰＬＣおよびＮＭＲによる純品として標記化
合物０．９８gを得る。
の代わりに塩化ジエチルアルミニウムを用い、次に記載
のように処理し、標記化合物を得ることができる。窒素
雰囲気下、フマル酸ジ−(−)−メンチル(１．０g)のト
ルエン５ml溶液を−７８℃で撹拌しながらこれに、塩化
ジエチルアルミニウム溶液(ヘキサン中１Ｍ・５．１ml)
を滴加する。反応混合物を上記温度で１５分間撹拌し、
１,１−ジメトキシエチレン０．２４７gを加える。反応
混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、ヘキサン５０mlと
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２０mlの混合物に注意し
て加える。有機層を更に飽和炭酸水素ナトリウム溶液
(２０ml×２回)、水(２０ml×３回)で洗い、乾燥(硫酸
マグネシウム)し、減圧下に濃縮して濃厚油状物１．２
３gを得る。粗混合物をメタノール−水(９５:５)から再
結晶し、ＨＰＬＣおよびＮＭＲによる純品として標記化
合物０．９８gを得る。
【００２２】実施例２ (１Ｓ−trans)−３,３−ジメトキシ−１,２−シクロブ
タンジメタノールの製造:− アルゴン雰囲気下、(１Ｓ−trans)−３,３−ジメトキシ
−１,２−シクロブタン二カルボン酸ジ−(−)メンチル
エステル(３．５g)の乾燥テトラヒドロフラン１５ml溶
液を、乾燥テトラヒドロフラン７３ml中水素化アルミニ
ウムリチウム４２０mgの懸濁液に、室温で５分間に渡っ
て滴加する。混合物を５５℃で１時間加温した後、薄層
クロマトグラフィーにより出発物質は観察されなかっ
た。反応混合物を５℃に冷やしてこれに水４２０μl、
１５％水酸化ナトリウム水溶液４２０μl、および水
１．２８mlを順次加える。得られた懸濁液を室温で１５
分間撹拌し、次いで無水硫酸マグネシウム約５gを加
え、更に０．５時間撹拌を続ける。セライトに通して固
体を濾去し、無色清澄な濾液を濃縮し、半固体残留物
(標記化合物と(−)−メントールの混合物)３．７gを得
る。この残留物を水３５ml、メタノール３．５mlおよび
ヘプタン２０mlの混合物に溶解する。有機層を分離し、
水層を更にヘプタンで(１０ml×３回)抽出する。有機分
画を水５mlで１回洗う。水性分画を合して減圧下、約５
mlに濃縮し、塩化ナトリウムで飽和し、酢酸エチルで
(２０ml×２回)抽出する。酢酸エチル抽出物を合して無
水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮し、無色清澄な油状物
として標記化合物１．３３gを得る。
タンジメタノールの製造:− アルゴン雰囲気下、(１Ｓ−trans)−３,３−ジメトキシ
−１,２−シクロブタン二カルボン酸ジ−(−)メンチル
エステル(３．５g)の乾燥テトラヒドロフラン１５ml溶
液を、乾燥テトラヒドロフラン７３ml中水素化アルミニ
ウムリチウム４２０mgの懸濁液に、室温で５分間に渡っ
て滴加する。混合物を５５℃で１時間加温した後、薄層
クロマトグラフィーにより出発物質は観察されなかっ
た。反応混合物を５℃に冷やしてこれに水４２０μl、
１５％水酸化ナトリウム水溶液４２０μl、および水
１．２８mlを順次加える。得られた懸濁液を室温で１５
分間撹拌し、次いで無水硫酸マグネシウム約５gを加
え、更に０．５時間撹拌を続ける。セライトに通して固
体を濾去し、無色清澄な濾液を濃縮し、半固体残留物
(標記化合物と(−)−メントールの混合物)３．７gを得
る。この残留物を水３５ml、メタノール３．５mlおよび
ヘプタン２０mlの混合物に溶解する。有機層を分離し、
水層を更にヘプタンで(１０ml×３回)抽出する。有機分
画を水５mlで１回洗う。水性分画を合して減圧下、約５
mlに濃縮し、塩化ナトリウムで飽和し、酢酸エチルで
(２０ml×２回)抽出する。酢酸エチル抽出物を合して無
水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮し、無色清澄な油状物
として標記化合物１．３３gを得る。
【００２３】1ＨＮＭＲ(ＣＤＣl3):δ１．６９(ddd,１
Ｈ,Ｊ＝１．２,７．８,１２．３Ｈz,Ｈ−４);２．１(m,
１Ｈ,Ｈ−３);２．３５(m,２Ｈ,Ｈ−２およびＨ−４);
２．６４(s,２Ｈ,２×ＯＨ);３．１８４(s,３Ｈ,ＯＣＨ
3);３．１８８(s,３Ｈ,ＯＣＨ3);３．５１(dd,１Ｈ,Ｊ
＝８．８,１０．５Ｈz)および３．７５(m,３Ｈ)[２×Ｏ
ＣＨ2]。
Ｈ,Ｊ＝１．２,７．８,１２．３Ｈz,Ｈ−４);２．１(m,
１Ｈ,Ｈ−３);２．３５(m,２Ｈ,Ｈ−２およびＨ−４);
２．６４(s,２Ｈ,２×ＯＨ);３．１８４(s,３Ｈ,ＯＣＨ
3);３．１８８(s,３Ｈ,ＯＣＨ3);３．５１(dd,１Ｈ,Ｊ
＝８．８,１０．５Ｈz)および３．７５(m,３Ｈ)[２×Ｏ
ＣＨ2]。
【００２４】別法として、標記化合物と(−)−メントー
ルから成る前記粗半固体混合物を次のように処理するこ
とができる。(１Ｓ−trans)−３,３−ジメトキシ−１,
２−シクロブタン二カルボン酸ジ−(−)−メンチルエス
テル１７．５gを水素化アルミニウムリチウムで還元し
て得られた粗混合物を、ヘプタン１００mlに溶解し、水
で(５０ml×４回)洗う。水性分画を合してヘプタン２５
mlで洗い、次いで硫酸アンモニウム(４５g)で飽和し、
酢酸エチルで(５０ml×４回)抽出する。酢酸エチル抽出
物を合して無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮し、無色
油状物として標記化合物６．３gを得る。
ルから成る前記粗半固体混合物を次のように処理するこ
とができる。(１Ｓ−trans)−３,３−ジメトキシ−１,
２−シクロブタン二カルボン酸ジ−(−)−メンチルエス
テル１７．５gを水素化アルミニウムリチウムで還元し
て得られた粗混合物を、ヘプタン１００mlに溶解し、水
で(５０ml×４回)洗う。水性分画を合してヘプタン２５
mlで洗い、次いで硫酸アンモニウム(４５g)で飽和し、
酢酸エチルで(５０ml×４回)抽出する。酢酸エチル抽出
物を合して無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮し、無色
油状物として標記化合物６．３gを得る。
【００２５】実施例３ (１Ｓ−trans)−３,３−ジメトキシ−１,２−シクロブ
タンジメタノール・二安息香酸エステルの製造:− アルゴン雰囲気下、(１Ｓ−trans)−３,３−ジメトキシ
−１,２−シクロブタンジメタノール３００mgの乾燥ピ
リジン３．４ml溶液(５℃)に、塩化ベンゾイル４９４μ
lを滴加する。混合物を冷やしながら更に１．５時間撹
拌後、水１００μlを加える。反応混合物を酢酸エチル
で希釈し、水性１０％塩酸、食塩水、飽和炭酸水素ナト
リウム、および食塩水で洗う。有機溶液を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥、濃縮し、無色清澄な油状物として標記
化合物６４２mgを得る。半分取ＨＰＬＣにより標記化合
物の分析試料を調製する。[α]Ｄ＝５４．３゜(c＝０．
９４、ＣＨＣl3)。
タンジメタノール・二安息香酸エステルの製造:− アルゴン雰囲気下、(１Ｓ−trans)−３,３−ジメトキシ
−１,２−シクロブタンジメタノール３００mgの乾燥ピ
リジン３．４ml溶液(５℃)に、塩化ベンゾイル４９４μ
lを滴加する。混合物を冷やしながら更に１．５時間撹
拌後、水１００μlを加える。反応混合物を酢酸エチル
で希釈し、水性１０％塩酸、食塩水、飽和炭酸水素ナト
リウム、および食塩水で洗う。有機溶液を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥、濃縮し、無色清澄な油状物として標記
化合物６４２mgを得る。半分取ＨＰＬＣにより標記化合
物の分析試料を調製する。[α]Ｄ＝５４．３゜(c＝０．
９４、ＣＨＣl3)。
【００２６】別法として、(１Ｓ−trans)−３,３−ジメ
トキシ−１,２−シクロブタンジメタノール１４７．７g
の酢酸エチル９００ml溶液を氷浴上、内部温度８℃に冷
やし、この溶液を安息香酸無水物４１０g、トリエチル
アミン２１１g、および４,４−ジメチルアミノピリジン
６．５gで処理する。撹拌した混合物を１５時間かかっ
て室温に戻す。混合物を水４５mlで処理し、室温で６時
間撹拌する。混合物を酢酸エチル１lで希釈し、水(１l
×２回)、１Ｎ塩酸(０．５l×２回)、水(０．５l)、１
０％炭酸水素ナトリウム(０．５l×２回)、および食塩
水(０．５l)で洗浄する。有機溶液を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥、濃縮して標記化合物３０９．２gを得る。
トキシ−１,２−シクロブタンジメタノール１４７．７g
の酢酸エチル９００ml溶液を氷浴上、内部温度８℃に冷
やし、この溶液を安息香酸無水物４１０g、トリエチル
アミン２１１g、および４,４−ジメチルアミノピリジン
６．５gで処理する。撹拌した混合物を１５時間かかっ
て室温に戻す。混合物を水４５mlで処理し、室温で６時
間撹拌する。混合物を酢酸エチル１lで希釈し、水(１l
×２回)、１Ｎ塩酸(０．５l×２回)、水(０．５l)、１
０％炭酸水素ナトリウム(０．５l×２回)、および食塩
水(０．５l)で洗浄する。有機溶液を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥、濃縮して標記化合物３０９．２gを得る。
【００２７】実施例４ (２Ｓ−trans)−２,３−ビス[(ベンゾイルオキシ)メチ
ル]シクロブタノンの製造:− アセトニトリル１２mlと水性０．５Ｎ硫酸３．８ml中、
(１Ｓ−trans)−３,３−ジメトキシ−１,２−シクロブ
タンジメタノール・二安息香酸エステル(３１２mg)の溶
液を、室温で一夜撹拌する。更に、水性０．５Ｎ硫酸
１．９mlを加えて６時間撹拌を続けてその後は薄層クロ
マトグラフィーにより出発物質は残留していなかった。
溶液を酢酸エチルで希釈し、食塩水、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液および食塩水で洗う。有機溶液を無水硫酸
マグネシウムで乾燥、濃縮し、白色固体として標記化合
物２４５mgを得る。標記化合物の分析試料を塩化メチレ
ン−エーテルから再結晶する。融点９５．５〜９７℃。
[α]Ｄ＝２４．１゜(c＝１．３１、ＣＨＣl3)。
ル]シクロブタノンの製造:− アセトニトリル１２mlと水性０．５Ｎ硫酸３．８ml中、
(１Ｓ−trans)−３,３−ジメトキシ−１,２−シクロブ
タンジメタノール・二安息香酸エステル(３１２mg)の溶
液を、室温で一夜撹拌する。更に、水性０．５Ｎ硫酸
１．９mlを加えて６時間撹拌を続けてその後は薄層クロ
マトグラフィーにより出発物質は残留していなかった。
溶液を酢酸エチルで希釈し、食塩水、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液および食塩水で洗う。有機溶液を無水硫酸
マグネシウムで乾燥、濃縮し、白色固体として標記化合
物２４５mgを得る。標記化合物の分析試料を塩化メチレ
ン−エーテルから再結晶する。融点９５．５〜９７℃。
[α]Ｄ＝２４．１゜(c＝１．３１、ＣＨＣl3)。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 45/42 49/517 7457−4Ｈ 69/757 Ｚ 9279−4Ｈ 69/76 Ｚ 9279−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 307/33 317/24 // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００
Claims (10)
- 【請求項１】 式: 【化１】 [式中、Ｒ3は保護基を表わす]で示される光学活性化合
物を製造するに当り、 (a)式: 【化２】 で示される化合物を、式: 【化３】 で示される化合物と、ルイス酸の存在下に反応させて
式： 【化４】 ［式中、Ｒ1は式:Ｒ1ＯＨで示されるホモキラルアルコ
ールからヒドロキシ基を除いて得られる基であって、炭
素数４〜２０の分枝鎖状アルキル、置換基を有する炭素
数１〜２０の直鎖もしくは分枝鎖状アルキル、置換基を
有する炭素数３〜２０のシクロアルキル、炭素数６〜２
０の架橋シクロアルキル、置換基を有する炭素数６〜２
０の架橋シクロアルキル、炭素数７〜２０のポリシクロ
アルキル、置換基を有する炭素数７〜２０のポリシクロ
アルキル(上記置換基は、次の基から選ばれる１個ない
しそれ以上の置換基である:炭素数１〜５の低級アルキ
ル、ハロ、炭素数１〜５の低級アルコキシ、 ５の低級アルキル)およびフェニルである)、炭素数４〜
６のラクトン基、置換基を有する炭素数４〜６のラクト
ン基(ラクトンの置換基は次の基から選ばれる１個ない
しそれ以上の基である:炭素数１〜５の低級アルキル、
ハロ、炭素数１〜５の低級アルコキシおよびフェニルで
ある)、 【化５】 (基中、nは１〜４の整数、Ｒ4およびＲ5は個別に水素お
よび炭素数１〜５の低級アルキルから選ばれる基);およ
びＲ2は炭素数１〜５の低級アルキルまたは双方のＲ2を
合して炭素数２または３のアルキレン基により結合する
基を表わし、ただしＲ1が 【化６】 、およびＲ2がメチルであるとき、ルイス酸は四酸化チ
タン、四酸化スズ、三フッ化ホウ素エーテル錯化合物ま
たは三臭化ホウ素であることができない]で示されるジ
アステレオマー混合物を製し、 (b)結晶化またはクロマトグラフィーにより化合物[５a]
純品を得、 (c)化合物[５a]を還元剤と反応させて式: 【化７】 で示される化合物を製し、 (d)化合物[６]のヒドロキシ基をＲ3基で保護して式： 【化８】 で示される化合物を製し、 （ｅ）酸触媒を用いて化合物[７]を加水分解して化合物
[１]を得ることを特徴とする前記光学活性化合物[１]の
製造法。 - 【請求項２】 ルイス酸が、塩化ジエチルアルミニウ
ム、塩化ジイソブチルアルミニウム、二塩化エチルアル
ミニウム、二塩化イソプロポキシアルミニウム、三塩化
アルミニウム、三フッ化ホウ素、三塩化ホウ素、四塩化
チタン、ジクロロジイソプロポキシチタン、四塩化スズ
および三塩化スズから選ばれる請求項１記載の製造法。 - 【請求項３】 ルイス酸が塩化ジ(低級アルキル)アルミ
ニウムで、該ルイス酸中のそれぞれの低級アルキル基の
炭素数は２〜４である請求項１記載の製造法。 - 【請求項４】 Ｒ1が 【化９】 【化１０】 から選ばれる基である請求項１記載の製造法。
- 【請求項５】 Ｒ1が 【化１１】 、およびＲ2がメチルである請求項１記載の製造法。
- 【請求項６】 化合物[３]当量当り、化合物[４]を約
０．１〜５．０当量存在させ、化合物[３]当量当り、ル
イス酸を約０．５〜５．０当量存在させ、工程(a)の反
応液を約−１００〜＋２５℃で約１分〜２４時間撹拌す
る請求項１記載の製造法。 - 【請求項７】 Ｒ1が 【化１２】 、およびＲ2がメチルで、ルイス酸が塩化ジイソブチル
アルミニウムであり、化合物[３]当量当り、化合物[４]
を１．０〜２当量存在させ、化合物[３]当量当り、ルイ
ス酸を１．５〜２．５当量存在させ、工程(c)の還元剤
が水素化リチウムアルミニウム、工程(d)の保護基がベ
ンゾイルである請求項１記載の製造法。 - 【請求項８】 式: 【化１３】 [式中、シクロブタン環における絶対立体化学は(１Ｓ,
２Ｒ)、Ｒ1は式:Ｒ1ＯＨで示されるホモキラルアルコー
ルからヒドロキシ基を除いて得られる基であって、炭素
数４〜２０の分枝鎖状アルキル、置換基を有する炭素数
１〜２０の直鎖もしくは分枝鎖状アルキル、置換基を有
する炭素数３〜２０のシクロアルキル、炭素数６〜２０
の架橋シクロアルキル、置換基を有する炭素数６〜２０
の架橋シクロアルキル、炭素数７〜２０のポリシクロア
ルキル、置換基を有する炭素数７〜２０のポリシクロア
ルキル(上記置換基は、次の基から選ばれる１個ないし
それ以上の置換基である:炭素数１〜５の低級アルキ
ル、ハロ、炭素数１〜５の低級アルコキシ、 ５の低級アルキル)およびフェニルである)、炭素数４〜
６のラクトン基、置換基を有する炭素数４〜６のラクト
ン基(ラクトンの置換基は次の基から選ばれる１個ない
しそれ以上の基である:炭素数１〜５の低級アルキル、
ハロ、炭素数１〜５の低級アルコキシおよびフェニルで
ある)、 【化１４】 (基中、nは１〜４の整数、Ｒ4およびＲ5は個別に水素お
よび炭素数１〜５の低級アルキルから選ばれる基であ
る);およびＲ2は炭素数１〜５の低級アルキルまたは双
方のＲ2を合して炭素数２または３のアルキレン基によ
り結合する基を表わす]で示される化合物。 - 【請求項９】 Ｒ1が 【化１５】 【化１６】 から選ばれる基である請求項８記載の化合物。
- 【請求項１０】 Ｒ1が 【化１７】 、およびＲ2がメチルであって、(１Ｓ−trans)−３,３
−ジメトキシ−１,２−シクロブタン二カルボン酸・ジ
−(−)−メンチルエステルの名称を有する請求項８記載
の化合物。
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