FI102274B - Menetelmä optisesti aktiivisen syklobutanonin valmistamiseksi, joka on välituote optisesti aktiivisen syklobutaaninukleosidin valmistuksessa , sekä menetelmässä käyttökelpoinen välituote - Google Patents

Menetelmä optisesti aktiivisen syklobutanonin valmistamiseksi, joka on välituote optisesti aktiivisen syklobutaaninukleosidin valmistuksessa , sekä menetelmässä käyttökelpoinen välituote Download PDF

Info

Publication number
FI102274B
FI102274B FI912501A FI912501A FI102274B FI 102274 B FI102274 B FI 102274B FI 912501 A FI912501 A FI 912501A FI 912501 A FI912501 A FI 912501A FI 102274 B FI102274 B FI 102274B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
compound
formula
optically active
preparation
mixture
Prior art date
Application number
FI912501A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI102274B1 (fi
FI912501A0 (fi
FI912501A (fi
Inventor
Saleem Ahmad
Original Assignee
Squibb & Sons Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Squibb & Sons Inc filed Critical Squibb & Sons Inc
Publication of FI912501A0 publication Critical patent/FI912501A0/fi
Publication of FI912501A publication Critical patent/FI912501A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI102274B1 publication Critical patent/FI102274B1/fi
Publication of FI102274B publication Critical patent/FI102274B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/42—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by hydrolysis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/333—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C67/343—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C67/347—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by addition to unsaturated carbon-to-carbon bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/74—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C69/757—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/78—Benzoic acid esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D317/24—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms esterified
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Information Retrieval, Db Structures And Fs Structures Therefor (AREA)
  • Other Investigation Or Analysis Of Materials By Electrical Means (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

1 102274
Menetelmä optisesti aktiivisen syklobutanonin valmistamiseksi, joka on välituote optisesti aktiivisen syklobutaa-ninukleosidin valmistuksessa, sekä menetelmässä käyttökelpoinen välituote 5 Tämän keksinnön kohteena on menetelmä optisesti aktiivisen syklobutanoniyhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava 1, jossa R3 on jäljempänä määritelty suojaryhmä.
10 R30HoC
’<>
R3OH2C
15 1
Keksinnön kohteena ovat uudet välituotteet edeltävässä menetelmässä.
Kaavan 1 optisesti aktiivinen syklobutanoniyhdiste 20 on välituote optisesti aktiivisen syklobutaaninukleosidi-analogin R-(la,2S,3a)-2-amino-9-[2,3-bis(hydroksimetyyli)-syklobutyyli]-1,9-dihydro-6H-purin-6-onin valmistuksessa, jota kuvaa kaava 2. Yhdiste 2 25 fl <iXX.
m *r ^NH2 HOH-C f v
HOH2C
2 2 102274 ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat osoittaneet virusta vastustavaa aktiivisuutta. Jollei toisin ilmoiteta, kaavan 1 ja 2 yhdisteet ovat optisesti aktiivisia ja niiden absoluuttinen stereokemia on (2S, 3S) ja (1R, 5 2R, 3S), vastaavasti, kuten edeltävissä kaavoissa on mer kitty.
Yhdisteen 1. valmistaminen optisesti aktiiviseen muotoon ja sen konversio optisesti aktiiviseksi yhdisteeksi 2 on kuvattu julkaisussa Ichikawa, Y., et ai.. J. Chem. 10 Soc. Chem. Commun. 1989, 1919 - 1921, EP-hakemuksessa 358 154, julkaistu 14. maaliskuuta 1990 ja EP-hakemuksessa 366 059, julkaistu 2. toukokuuta, 1990.
Yhdisteen 1. valmistaminen optisesti inaktiiviseen muotoon (ts.. raseemiseksi seokseksi) ja sen konversio 15 optisesti inaktiiviseksi yhdisteeksi 2, (±)-(ία,2β,3a)-2- amino-9-[2,3-bis(hydroksimetyyli)syklobutyyli]-1,9-dihyd-ro-6H-purin-6-oniksi, on kuvattu julkaisussa Slusarchyk, W.A., et ai.. Tetrahedron Lett. 1989, 6453 - 6456; EP-hakemuksessa 335 355, julkaistu 4. lokakuuta 1989; jul- 20 kaisussa Norbeck, D.W., et ai. . J. Med. Chem. 1990, 33.
1281 - 1285; ja EP-hakemuksessa 366 059, julkaistu 2. toukokuuta 1990. Optisesti inaktiivisen yhdisteen 1 lisäval-mistusmenetelmä on kuvattu julkaisussa Honjo, M., et ai.. Chem. Pharm. Bull. 1989, 37, 1413 - 1415.
25 Tämän keksinnön menetelmä on esitetty seuraavassa reaktiokaavassa: 3 102274 r1°2c\ _ /OR2 , * =< , —» COjR1 XOR2 “Xxi: * 10 r102C COjR1 5a 5b HOH,C. /OR2 R3OH,,Ca /v OR2
HOH2C R3OH2C
6 7 r3°H2C«/\ 20 \>=0
R3OH2C
jossa R1 on ·: 2 5 H,C CH,
3 \ / 3 CH
'0
A
CH3 R2 on alempi alkyyli, jossa on 1 - 5 hiiltä, 4 102274 R3 on suojaryhmä, joka on asetyyli, bentsoyyli, bentsyyli, 4-metoksibentsyyli, 3,4-dimetoksibentsyyli, t-butyylidi- fenyylisilyyli tai tri-isopropyylisilyyli.
Yhdisteet 5a ja 5b ovat diastereomeerisiä suhteessa 5 toisiinsa ja absoluuttinen stereokemia syklobutaani 1- ja 2-asemissa on (IS, 2R) yhdisteelle 5a ja (1R, 2S) yhdisteelle 5b, kuten edeltävän reaktiokaavan piirroksissa on esitetty. Jollei toisin ilmoiteta, yhdisteet 6 ja 7 ovat optisesti aktiivisia, ja niiden absoluuttinen stereokemia 10 on (IS, 2S) , kuten edeltävän reaktiokaavion piirroksissa on esitetty.
Yhdisteiden 6 ja 7 valmistaminen optisesti inaktiiviseen muotoon on äskettäin kuvattu julkaisussa Slusarchyk, W.A., et ai. . Tetrahedron Lett. 1989, 6453 - 15 6456 ja EP-hakemuksessa 335 355, julkaistu 4. lokakuuta 1989 .
Tämä R1-ryhmä saadaan optisesti aktiivisesta alkoholista, (-)-mentolista poistamalla hydroksiryhmä.
Edullisia R2 ryhmiä ovat metyyli ja etyyli.
20 Keksinnön kohteena on lisäksi yhdiste, jolla on kaava bVwor2 X/^OR2 5a 25 r1o2c’ jossa absoluuttinen stereokemia syklobutaanissa on (1S,2R)
Rl on H..C CH, 30 3 \ / 3
CH
Ό 35 1 CH3 5 102274 ja R2 on alempi alkyyli, jossa on 1 - 5 hiiltä.
Kaavan 5a yhdiste valmistetaan saattamalla yhdiste 3 reagoimaan kaavan 4 yhdisteen kanssa di (C2_4-alkyyli) alu-miinikloridi- Lewis-hapon läsnä ollessa. Esimerkkejä täl-5 laisista Lewis-hapoista ovat dietyylialumiinikloridi ja di-isobutyylialumiinikloridi. Kaavan 3. yhdistettä ja kaavan 4 yhdistettä käytetään osuuksina, joissa yhdisteen 4 määrä on 0,1 - 5 ekvivalenttia yhdisteen 3. ekvivalenttia kohden. Lewis-happokatalyyttiä käytetään määränä 0,5 - 5 10 ekvivalenttia yhdisteen 3 ekvivalenttia kohti. Reaktio toteutetaan liuottimessa, kuten metyleenikloridissa, tolu-eenissa, heksaanissa, petrolieetterissä, tolueenin ja hek-saanin seoksissa ja vastaavissa. Reaktioseosta sekoitetaan n. 1 minuutti - 24 tuntia lämpötilassa n. -100 - 25 °C. 15 Tulisi huomata, että kun Lewis-happo on titaanitetraklori-di, tinatetrakloridi, booritrifluorieteraatti tai boorit-ribromidi, R1 ei voida valmistaa (-)-mentolista ja R2 ei voi olla metyyli. 5a :n lisäksi vaihtelevia määriä sen diastereomeeriä 5b voidaan myös valmistaa tässä reaktios-20 sa. Suhteelliset määrät valmistettua 5a ja 5b riippuvat reagoivista aineista, reagensseista ja reaktio-olosuhteista; erityisesti suhteelliset määrät 5a ja 5b riippuvat valitun R1 ryhmän absoluuttisesta stereokemiasta. Reaktiosta saatu raaka 5a voidaan puhdistaa kiteyttämällä tai kro-·. 25 matograf isesti.
Kun R1 ryhmä kaavan 3 yhdisteelle saadaan (-)-mentolista ja Lewis-happo on di(alempi (2-4-alkyyli)alumiini-kloridi, käytetty määrä yhdistettä 4 reaktiossa on edullisesti 1-2 ekvivalenttia yhdisteen 3. ekvivalenttia koh-30 den, käytetyn Lewis-hapon määrä on edullisesti 1,5 -2,5 ekvivalenttia yhdisteen 3 ekvivalenttia kohden, reaktio-seosta sekoitetaan edullisesti n. 5 minuuttia - 2 tuntia lämpötilassa, joka on edullisesti n. -80 - -40 °C.
Edullisimmin R1 ryhmä kaavan 3 yhdisteelle saadaan 35 (-)-mentolista, Lewis happo on dietyylialumiinikloridi tai 6 102274 di-isobutyylialumiinikloridi ja R2 on metyyli. Esimerkiksi, kun yhdiste 3., jossa ryhmä R1 on saatu (-) -mentolista, saatetaan reagoimaan 1,1 ekvivalentin kanssa kaavan 4 yhdistettä, jossa R2 on metyyli, 2 ekvivalentin läsnä ollessa 5 di-isobutyylialumiinikloridia n. -78 °C:ssa tolueenissa n. 30 minuuttia, saadaan 5a korkeina saantoina ja ylimäärin suhteessa diastereomeeriin 5b. Saatu raaka 5a puhdistetaan kromatografisesti silikageelillä tai kiteyttämällä metano-lista tai metanoli-vedestä.
10 Kaavan 3 yhdiste, jossa R1 on ryhmä, joka on saatu optisesti aktiivisesta alkoholista (-)-mentolista, voidaan saada kaupallisesti Aldrich Chemical Company'sta) tai se voidaan helposti valmistaa menetelmien avulla, jotka ovat tunnettuja alalla (katso esim., Heathcock, C.H., et ai. , 15 J. Med. Chem. 1989, 32, 197 - 202; Scharf, H.D., et ai..
Chem. Ber. 1986, 119. 3492 - 3497; Helmchen, G. et ai.. DE 3 702 084). Kaavan 4 yhdisteet, joissa R2 on kuten edellä on määritetty, ovat joko kaupallisesti saatavilla (esim. Wiley Organics Inc.) tai niitä voidaan helposti valmistaa 20 alalla tunnettujen menetelmien avulla (katso esim. Organic Synthesis Collective Volume III, s. 506; S.M. McElvain J. Amer. Chem. Soc. 1955, 7J7, 5601 - 5606) . Lewis-happoja on kaupallisesti saatavilla tai niitä voidaan valmistaa alalla tunnettujen menetelmien avulla.
25 Kaavan 6 yhdiste valmistetaan saattamalla kaavan 5a yhdiste reagoimaan pelkistimen, kuten litiumalumiinihyd-ridin, litiumboorihydridin ja vastaavien kanssa, liuotti-messa, kuten tetrahydrofuraanissa, dietyylieetterissä ja vastaavassa. Reaktioseosta sekoitetaan 5 minuuttia - 24 30 tuntia, edullisesti 30 minuuttia - 4 tuntia, lämpötilassa 0 °C - liuottimen palautusjäähdytyslämpötila. Kaavan 6 yhdiste eristetään ja puhdistetaan alalla tunnettujen menetelmien avulla.
Kaavan 7 yhdiste, jossa R3 on suojaryhmä, valmiste-35 taan saattamalla kaavan 6. yhdiste reagoimaan vastaavan 7 102274 suojaryhmäprekursorin kanssa. Kuten edellä on mainittu, sopivia suojaryhmiä R3 ovat estetyt silyyliryhmät t-butyy-lidifenyylisilyyli tai tri-isopropyylisilyyli, bentsyyli-tai mainitut substituoidut bentsyyliryhmät, asyyliryhmät 5 asetyyli tai bentsoyyli, edullisesti bentsoyyli. Kaavan 1_ yhdiste, jossa R3 on estetty silyyliryhmä, valmistetaan käsittelemällä kaavan 6, yhdistettä tarkoituksenmukaisella silyylireagenssilla, esim. vastaavalla tri(hiilivety)si-lyylikloridilla, liuottimessa, kuten dimetyyliformamidissa 10 tai tetrahydrofuraanissa, emäksen, kuten trietyyliamiinin tai imidatsolin, läsnä ollessa. Kaavan 7 yhdiste, jossa R3 on bentsyyli tai substituoitu bentsyyli, valmistetaan käsittelemällä kaavan 6 yhdistettä bentsyylihalogenidilla tai substituoidulla bentsyylihalogenidilla liuottimessa, 15 kuten tetrahydrofuraanissa tai dimetyyliformamidissa sopivan emäksen, kuten natriumhydridin, läsnä ollessa. Kaavan 7 yhdiste, jossa R3 on asyyliryhmä asetyyli tai bentsoyyli, valmistetaan käsittelemällä kaavan 6 yhdistettä vastaavalla asyylianhydridillä tai asyylihalogenidilla, edullisesti 20 bentsoyylikloridilla tai bentsoehappoanhydridillä, liuottimessa, kuten pyridiinissä tai tetrahydrofuraani/ tri-etyyliamiinissa tai etyyliasetaatti/trietyyliamiinissa, edullisesti etyyliasetaatti/trietyyliamiinissa. Vaihtoehtoisesti, katalyyttiä, kuten 4,4-dimetyyliaminopyridiiniä, '. 25 lisätään reaktioseokseen. Bentsoylointireaktio toteutetaan -10 °C - 35 °C:ssa, edullisesti -5 °C - 25 °C:ssa, 1/4 tunnin - 48 tunnin aikana, edullisesti 1/2 tunnin - 24 tunnin aikana. Vettä lisätään reaktioseokseen, seosta sekoitetaan ja tuote uutetaan ja valinnaisesti puhdistetaan 30 esim. kromatografisesti.
Kaavan 1 yhdiste valmistetaan käsittelemällä kaavan 7, yhdistettä happokatalyytillä, kuten rikkihapolla, vety-kloridihapolla, p-tolueenisulfonihapolla ja vastaavilla, edullisesti rikkihapolla, liuottimessa tai liuotinseokses-35 sa, kuten vedessä, vesi-asetonitriilissä, vesi-dioksaanis- 8 102274 sa, asetonissa ja vastaavissa, edullisesti vesi-asetonit-rillissä. Reaktioseosta sekoitetaan 0 °C - 60 °C:ssa, edullisesti 15 °C - 30 °C:ssa 1/2 - 48 tuntia, edullisesti 2-24 tuntia. Reaktioseos neutraloidaan ja tuote uutetaan 5 ja valinnaisesti puhdistetaan esim. kromatografisesti tai kiteyttämällä.
Seuraavat esimerkit ovat keksinnön spesifisiä suoritusmuoto j a.
Esimerkki 1 10 (lS-trans)-3.3-dimetoksi-l.2-svklobutaanidikarbok- svvlihappo. di-(-)-mentvvliesteri
Di-(-)-mentyylifumaraattia (100 g) liuotettiin 400 ml:aan kuivaa tolueenia ja jäähdytettiin -75 °C:seen argonin paineessa. Tähän liuokseen lisättiin sekoittaen 15 di-isobutyylialumiinikloridia (99,5 ml) 15 minuutin aikana. Saatua oranssinväristä seosta sekoitettiin -75 °C:ssa 15 minuuttia, ja 1,1-dimetoksietyleeniä (24,7 g) lisättiin 15 minuutin aikana. Reaktioseoksen 10 minuutin sekoittamisen jälkeen -78 °C:ssa metanolia (30 ml) lisättiin 15 mi-20 nuutin aikana, ja seosta sekoitettiin 30 minuuttia. Hek-saania (250 ml) lisättiin 5 minuutin aikana, mitä seurasi 20-%risen vesipitoisen natriumhydroksidin (40 ml) lisääminen 15 minuutin aikana -60 °C:ssa - -40 °C:ssa. Reaktio-seoksen annettiin hitaasti lämmetä (yli 45 minuuttia) 25 10 °C:seen, ja vedetöntä magnesiumsulfaattia (40 g) lisät tiin. Seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan, seos suodatettiin, ja suodos väkevöitiin tyhjössä antamaan öljy (119,5 g), joka jähmettyi tyhjössä. Raaka tuote uudelleen-kiteytettiin metanoli-vedestä (95:5) antamaan 102 g otsik-30 koyhdistettä (isomeerisesti puhdas HPLC-analyysillä) val-, keana kiinteänä aineena, sp. 89 °C [a]D = -28,5 0 (c = 1, CHC13) .
Vaihtoehtoisesti otsikkoyhdiste voidaan valmistaa käyttäen dietyylialumiinikloridia di-isobutyylialumiini-35 kloridin asemesta, kuten seuraavassa kuvataan.
9 102274
Liuosta, jossa oli dietyylialumiinikloridia (1 M heksaanissa, 5,1 ml) lisättiin tipoittain sekoituksen-alaiseen liuokseen, jossa oli di-(-)-mentyylifumaraattia {1,0 g) 5 ml-.ssa tolueenia typen paineessa -78 °C:ssa.
5 Reaktioseosta sekoitettiin tässä lämpötilassa 15 minuuttia, mitä seurasi 0,247 g:n lisäys 1,1-dimetoksietyleeniä. Reaktioseosta sekoitettiin -78 °C:ssa 30 minuuttia, sitten seos lisättiin varovasti seokseen, jossa oli 50 ml heksaa-nia ja 20 ml kyllästettyä vesipitoista natriumbikarbonaat-10 tiliuosta. Orgaaninen faasi pestiin lisämäärällä kylläs tettyä natriumbikarbonaattiliuosta (2 x 20 ml) ja vedellä (3 x 20 ml) , kuivattiin (magnesiumsulfaatti) ja väkevöi-tiin tyhjössä antamaan 1,23 g paksua öljyä. Raaka seos uudelleenkiteytettiin metanoli-vedestä (95:5) antamaan 15 · 0,98 g otsikkoyhdistettä puhtaana HPLC- ja NMR-analyysin mukaisesti.
Esimerkki 2 (lS-trans)-3.3-dimetoksi-l,2-svklobutaanidimetanoli
Liuos, jossa oli (lS-trans)-3,3-dimetoksi-l,2-20 syklobutaanidikarboksyylihappo, di-(-)-mentyyliesteriä (3,5 g) 15 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, lisättiin tipoittain viiden minuutin aikana suspensioon, jossa oli 420 mg litiumalumiinihydridiä 73 ml:ssa kuivaa tetrahydro-furaania huoneenlämpötilassa ja argonin paineessa. Seosta 25 kuumennettiin 55 °C:ssa yksi tunti, minkä jälkeen ei havaittu lainkaan lähtöainetta ohutkerroskromatografisesti. Reaktioseokseen, jäähdytettynä 5 °C:seen, lisättiin peräkkäin 420 μΐ vettä, 420 μΐ 15-%:ista vesipitoista natrium-hydroksidia ja 1,28 ml vettä. Saatua suspensiota sekoitet-30 tiin 15 minuuttia huoneenlämpötilassa, sitten lisättiin n. 5 g vedetöntä magnesiumsulfaattia ja sekoittamista jatkettiin ylimääräiset 0,5 tuntia. Kiinteät aineet poistettiin suodattamalla piimään läpi, ja kirkas, väritön suodos vä-kevöitiin antamaan 3,7 g puolijähmeää jäännöstä (otsikko-35 yhdisteen ja (-)-mentolin seos). Tämä jäännös liuotettiin 10 102274 seokseen, jossa oli 35 ml vettä, 3,5 ml metanolia ja 20 ml heptaania. Orgaaninen kerros erotettiin, ja vesipitoinen kerros uutettiin ylimäärällä heptaania (3 x 10 ml). Yhdistetyt orgaaniset jakeet pestiin kerran 5 ml :11a vettä.
5 Yhdistetyt vesipitoiset jakeet väkevöitiin tyhjössä n.
5 ml:ksi, kyllästettiin natriumkloridilla ja uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 20 ml) . Yhdistetyt etyyliasetaatti-uutteet kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin antamaan 1,33 g otsikkoyhdistettä kirkkaana 10 värittömänä öljynä.
1HNMR (CDClj) : δ 1,69 (ddd, 1H, J = 1,2, 7,8, 12,3 Hz, H- 4); 2,1 (m, 1H, H-3); 2,35 (m, 2H, H-2 ja H-4); 2,64 (s, 2H, 2 x OH); 3,184 (s, 3H, OCH3) ; 3,188 (s, 3H, OCH3) ; 3,51 (dd, 1H, J = 8,8, 10,5 Hz) ja 3,75 (m, 3H) [2 x OCH2] .
15 Vaihtoehtoisesti, edellä kuvattua raa'an otsikkoyh- disteen ja (-)-mentolin puolijähmeää seosta voidaan käsitellä seuraavasti. Saatu raakaseos, 17,5 g:n (lS-trans)-3,3-dimetoksi-l,2-syklobutaanidikarboksyylihappo, di-(-)-mentyyliesterin litiumalumiinihydridipelkistyksestä liuo-20 tettiin 100 ml:aan heptaania ja pestiin vedellä (4 x 50 ml). Yhdistetyt vesipitoiset jakeet pestiin 25 ml:lla heptaania, kyllästettiin sitten ammoniumsulfaatilla (45 g) ja uutettiin etyyliasetaatilla (4 x 50 ml) . Yhdistetyt etyyliasetaattiuutteet kuivattiin vedettömällä magnesium-. 25 sulfaatilla ja väkevöitiin antamaan 6,3 g otsikkoyhdistet tä värittömänä öljynä.
Esimerkki 3 (IS-trans)-3,3-dimetoksi-l.2-svklobutaanidimetano- li. dibentsoaattiesteri 30 Liuokseen, jossa oli 300 mg (lS-trans)-3,3-dime- toksi-1,2-syklobutaanidimetanolia 3,4 ml:ssa kuivaa pyri-diiniä 5 °C:ssa argonin paineessa, lisättiin tipoittain 494 μΐ bentsoyylikloridia. Seosta sekoitettiin jäähdyttäen ylimääräiset 1,5 tuntia, minkä jälkeen lisättiin 100 μΐ 35 vettä. Reaktioseos laimennettiin etyyliasetaatilla ja pes- u 102274 tiin 10-%:isella vesipitoisella vetykloridihapolla, suolaliuoksella, kyllästetyllä natriumbikarbonaatilla ja suolaliuoksella. Orgaaninen liuos kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin antamaan 642 mg otsikko-5 yhdistettä kirkkaana, värittömänä öljynä. Otsikkoyhdisteen analyysinäyte valmistettiin semipreparatiivisella HPLCtllä [O] D = 54,3 ° (c = 0,94, CHCl3) .
Vaihtoehtoisesti liuosta, jossa oli 147,7 g (IS-trans)-3,3-dimetoksi-l,2-syklobutaanidimetanoiia 10 900 mlrssa etyyliasetaattia, jäähdytettynä jäähauteessa 8 °C:n sisäiseen lämpötilaan, käsiteltiin 410 g:11a bentsoehappoanhydridiä, 211 g :11a trietyyliamiinia ja 6,5 g: 11a 4,4-dimetyyliaminopyridiiniä. Sekoituksenalaisen seoksen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan 15 tunnin 15 aikana. Seosta käsiteltiin sitten 45 ml :11a vettä ja sekoitettiin huoneenlämpötilassa 6 tuntia. Seos laimennettiin 1 1:11a etyyliasetaattia ja pestiin vedellä (2 x 11), IN Helillä (2 x 0,5 1), vedellä (0,5 1), lohisella natriumbikarbonaatilla (2 x 0,5 1) ja suolaliuoksella 20 (0,5 1). Orgaaninen liuos kuivattiin vedettömällä magne siumsulfaatilla ja väkevöitiin antamaan 309,2 g otsikkoyh-distettä.
Esimerkki 4 (2S-trans) -2.3-bis Γ (bentsowlioksi)metwlil svklobu-' 25 tanoni
Liuosta, jossa oli (lS-trans)-3,3-dimetoksi-l,2-syklobutaanidimetanoli, dibentsoaattiesteriä (312 mg) 12 ml:ssa asetonitriiliä ja 3,8 ml 0,5 N vesipitoista rikkihappoa, sekoitettiin huoneenlämpötilassa yön yli. Yli-30 määräiset 1,9 ml 0,5 N vesipitoista rikkihappoa lisättiin, ja sekoittamista jatkettiin ylimääräiset kuusi tuntia, * minkä jälkeen ei lainkaan lähtöainetta ollut jäljellä ohutkerroskromatografisesti. Liuos laimennettiin etyyliasetaatilla ja pestiin suolaliuoksella, kyllästetyllä ve-35 sipitoisella natriumbikarbonaatilla ja suolaliuoksella.
12 102274
Orgaaninen liuos kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin antamaan 245 mg otsikkoyhdistettä valkoisena kiinteänä aineena. Otsikkoyhdisteen analyysi-näyte uudelleenkiteytettiin metyleenikloridi-eetteristä, 5 sp. 95,5-97 °C. [a]D = 24,1 0 (c = 1,31, CHCl3) .

Claims (5)

13 102274
1. Menetelmä kaavan 1 mukaisen optisesti aktiivisen yhdisteen valmistamiseksi 5 3 IT0H,C V r3oh,c 10 1 2 jossa R3 4 5 on suojaryhmä, joka on asetyyli-, bentsoyyli-, bentsyyli-, 4-metoksibentsyyli-, 3,4-dimetoksibentsyyli-, t-butyylidifenyylisilyyli- tai tri-isopropyylisilyyliryh-15 mä, tunnettu siitä, että: (a) saatetaan yhdiste, jolla on kaava r1o2c
20 Voy 3 reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava or2 25 ^ H2C -=-C \ 2 OR 2 30 3 di (C2.4-alkyyli) alumiinikloridi-Lewis-hapon läsnäollessa, 4 jolloin saadaan seos, jossa on diastereomeerisiä isomeere 5 jä, joilla on kaavat: 102274 14 v^<: · ;;:x>'7*‘ I^O-C C02R 5 5a 5b jossa R1 on B3Cx /CH3 CH <5 A ch3 15 ja R2 on C^-alkyyli; b) valmistetaan puhdas yhdiste 5a kiteyttämällä tai kromatografisesti ; c) saatetaan yhdiste 5a reagoimaan pelkistimen kanssa, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava 20 0 HOH-Ch yv . OR S*-· HOH2C 25 - d) suojataan yhdisteen 6. hydroksiryhmät ryhmällä (R3) , jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava R3OH,C * OR2 R30H2C 7 e) hydrolysoidaan kaavan 7 yhdiste käyttäen happo-35 katalyyttiä, jolloin saadaan kaavan 1 yhdiste. is 102274
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R2 on metyyli, R3 on bentsoyy-li ja Lewis-happo on di-isobutyylialumiinikloridi.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 5 tunnettu siitä, että yhdistettä 4 on läsnä 1,0-2 ekvivalenttia yhdisteen 3 ekvivalenttia kohden ja Lewis-happoa on läsnä 1,5 - 2,5 ekvivalenttia yhdisteen 3. ekvivalenttia kohden, ja vaiheen (c) pelkistin on litiumalu-miinihydridi.
4. Yhdiste, jolla on kaava
15 R^C tunnettu siitä, että absoluuttinen stereokemia syklobutaanissa on (1S,2R) ja R1 on H,C CH, 20 3 \ / 3 CH "5 25 k CH3 ja R2 on alempi alkyyli, jossa on 1 - 5 hiiltä.
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen yhdiste, 30 tunnettu siitä, että R2 on metyyli, jolloin yhdiste on (IS-trans)-3,3-dimetoksi-l,2-syklobutaanidikarboksyyli-happo, di-(-)-mentyyliesteri. 102274 16
FI912501A 1990-05-24 1991-05-23 Menetelmä optisesti aktiivisen syklobutanonin valmistamiseksi, joka on välituote optisesti aktiivisen syklobutaaninukleosidin valmistuksessa , sekä menetelmässä käyttökelpoinen välituote FI102274B (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US52862690A 1990-05-24 1990-05-24
US52862690 1990-05-24

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI912501A0 FI912501A0 (fi) 1991-05-23
FI912501A FI912501A (fi) 1991-11-25
FI102274B1 FI102274B1 (fi) 1998-11-13
FI102274B true FI102274B (fi) 1998-11-13

Family

ID=24106474

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI912501A FI102274B (fi) 1990-05-24 1991-05-23 Menetelmä optisesti aktiivisen syklobutanonin valmistamiseksi, joka on välituote optisesti aktiivisen syklobutaaninukleosidin valmistuksessa , sekä menetelmässä käyttökelpoinen välituote

Country Status (16)

Country Link
EP (1) EP0458643B1 (fi)
JP (1) JPH05339192A (fi)
KR (1) KR100189598B1 (fi)
AT (1) ATE130840T1 (fi)
CA (1) CA2041950A1 (fi)
CZ (1) CZ281339B6 (fi)
DE (1) DE69114911T2 (fi)
DK (1) DK0458643T3 (fi)
ES (1) ES2080898T3 (fi)
FI (1) FI102274B (fi)
GR (1) GR3018840T3 (fi)
HU (1) HU213234B (fi)
IE (1) IE72143B1 (fi)
NO (1) NO175589C (fi)
RU (1) RU2012555C1 (fi)
SK (1) SK280030B6 (fi)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5412134A (en) * 1992-05-26 1995-05-02 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for preparing diprotected 2,3-hydroxymethyl cyclobutanol
US5580973A (en) * 1994-01-07 1996-12-03 Lee-Ruff; Edward Process for preparing optically active nucleosides from chiral cyclobutanones
AU4890096A (en) * 1995-03-10 1996-10-02 Nissan Chemical Industries Ltd. Titanium catalyst, organotitanium reaction reagent, processes for producing these, and method of reaction using these
CA2242218C (en) * 1997-07-22 2007-09-04 Lonza Ag Process for preparing cyclobutane-1,2-dicarboxylic esters
GB0526279D0 (en) * 2005-12-23 2006-02-01 Givaudan Sa Improvements in or related to organic compounds

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3317586A (en) * 1964-08-17 1967-05-02 Eastman Kodak Co Dialkoxycyclobutane carboxylic acid esters and their preparation
US5723609A (en) * 1988-03-30 1998-03-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Bis (hydroxymethyl) cyclobutyl purines
AU622926B2 (en) * 1988-09-09 1992-04-30 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Pyrimidine or purine cyclobutane derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
SK280030B6 (sk) 1999-07-12
NO911994L (no) 1991-11-25
EP0458643B1 (en) 1995-11-29
NO175589B (no) 1994-07-25
NO175589C (no) 1994-11-02
FI102274B1 (fi) 1998-11-13
KR100189598B1 (ko) 1999-06-01
ATE130840T1 (de) 1995-12-15
KR910019944A (ko) 1991-12-19
IE911518A1 (en) 1991-12-04
EP0458643A2 (en) 1991-11-27
RU2012555C1 (ru) 1994-05-15
CA2041950A1 (en) 1991-11-25
EP0458643A3 (en) 1993-06-16
DK0458643T3 (da) 1995-12-27
HUT57695A (en) 1991-12-30
CZ281339B6 (cs) 1996-08-14
GR3018840T3 (en) 1996-04-30
HU213234B (en) 1997-03-28
ES2080898T3 (es) 1996-02-16
FI912501A0 (fi) 1991-05-23
JPH05339192A (ja) 1993-12-21
FI912501A (fi) 1991-11-25
CS154791A3 (en) 1992-01-15
IE72143B1 (en) 1997-03-26
DE69114911D1 (de) 1996-01-11
NO911994D0 (no) 1991-05-23
DE69114911T2 (de) 1996-04-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Luthman et al. Synthesis of C-glycosides of 3-deoxy-D-manno-2-octulosonic acid (KDO). Stereoselectivity in an enolate reaction
US5334740A (en) Cyclohexanetriol derivatives
US4322345A (en) 2-Azetidinone 4-carboxy derivatives and a process for producing the same
FI102274B (fi) Menetelmä optisesti aktiivisen syklobutanonin valmistamiseksi, joka on välituote optisesti aktiivisen syklobutaaninukleosidin valmistuksessa , sekä menetelmässä käyttökelpoinen välituote
Nakata et al. Stereoselective acyclic ketone reduction: synthesis of the synthons having three consecutive chiral centers
US4611068A (en) Process for the preparation of HMG-CoA reductase inhibitors and intermediate compounds employed therein
US5233076A (en) Process for preparing an optically active cyclobutanone, an intermediate in the synthesis of an optically active cyclobutane nucleoside
FI91959B (fi) Menetelmä valmistaa alkoksimetyylieetteri- ja alkoksimetyyliesterijohdoksia
US4855481A (en) Process for the preparation of HMG-CoA reductase inhibitors and intermediate compounds employed therein
US5344962A (en) Intermediates in the synthesis of an optically active cyclobutane nucleoside
Yoshida et al. Total synthesis of symbioramide, a novel Ca2+-ATPase activator from Symbiodinium sp
US5208258A (en) Antihypercholesterolemic compounds and synthesis thereof
US4950775A (en) Antihypercholesterolemic compounds and synthesis thereof
GB2138808A (en) B-amino acid derivatives and their preparation
Mukai et al. New approach to AI-77B: stereoselective construction of a potentialprecursor of the amino acid side chain
US5502221A (en) Process for producing cyclohexylbutyric acid derivative
US4925956A (en) Novel process for manufacturing optically active carbacyclin intermediates
US5225590A (en) Alkoxy methyl ether and alkoxy methyl ester derivatives
EP0463470A2 (en) Process for the preparation of a fluorotetrahydrofuranone derivative
Casas et al. A versatile and highly stereocontrolled synthetic approach to homochiral polyfunctional norbornene and norbornane derivatives
US5149835A (en) Substituted mevalonolactones, and methods for stereoselective preparation thereof and desmethyl homologues thereof
JP2832356B2 (ja) ハイグロマイシン類の合成中間体および製造法
US5216187A (en) Optically active 2-methylenepentane derivative and process for preparing same
US5250715A (en) Optically active 2-methylenepentane derivative and process for preparing same
ES2328213B1 (es) Procedimiento de obtencion del acido zaragocico y derivados del mismo.