FI91959B - Menetelmä valmistaa alkoksimetyylieetteri- ja alkoksimetyyliesterijohdoksia - Google Patents
Menetelmä valmistaa alkoksimetyylieetteri- ja alkoksimetyyliesterijohdoksia Download PDFInfo
- Publication number
- FI91959B FI91959B FI854879A FI854879A FI91959B FI 91959 B FI91959 B FI 91959B FI 854879 A FI854879 A FI 854879A FI 854879 A FI854879 A FI 854879A FI 91959 B FI91959 B FI 91959B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- optionally substituted
- acetoxymethylglycerol
- lower alkyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/34—Esters of acyclic saturated polycarboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to an acyclic carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/14—Preparation of carboxylic acid esters from carboxylic acid halides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/24—Preparation of carboxylic acid esters by reacting carboxylic acids or derivatives thereof with a carbon-to-oxygen ether bond, e.g. acetal, tetrahydrofuran
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/28—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the hydroxylic moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
- C07C67/29—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the hydroxylic moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by introduction of oxygen-containing functional groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/02—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen
- C07C69/12—Acetic acid esters
- C07C69/14—Acetic acid esters of monohydroxylic compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/02—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen
- C07C69/22—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen having three or more carbon atoms in the acid moiety
- C07C69/24—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen having three or more carbon atoms in the acid moiety esterified with monohydroxylic compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/02—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen
- C07C69/22—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen having three or more carbon atoms in the acid moiety
- C07C69/28—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen having three or more carbon atoms in the acid moiety esterified with dihydroxylic compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/02—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen
- C07C69/22—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen having three or more carbon atoms in the acid moiety
- C07C69/30—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen having three or more carbon atoms in the acid moiety esterified with trihydroxylic compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/74—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
- C07C69/753—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of polycyclic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
- C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
- C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
- C07C2603/74—Adamantanes
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
91959
Menetelmä valmistaa alkoksimetyylieetteri- ja alkoksimetyy-liesterijohdoksia - Förfarande för framställning av alkoximetyleter- och alkoximetylesterderivat 5 Tämä keksintö koskee glyserolien alkoksimetyylieettereitä ja alkoksimetyyliestereitä ja glyserolin alkoksimetyylieet-tereiden ja alkoksimetyyliestereiden valmistusmenetelmiä. Erityisesti tämä keksintö koskee välituotteita ja menetelmiä, joilla valmistetaan välituotteita 9-(1,3-dihydroksi-2-10 propoksimetyyli)guaniinin ja sen estereiden ja eettereiden valmistamiseen.
9-(1,3-dihydroksi-2-propoksimetyyli) guaniini (jäljempänä DHPG) ja sen esterit ovat tehokkaita antiviraalisia ainei-15 ta, ja niitä on valmistettu US-patentissa 4.355.032 ja eurooppalaisissa patenttihakemuksissa 49.072; 72.027 ja 74.306 esitetyillä menetelmillä. Samankaltaisia yhdisteitä, joissa on samankaltaisia sivuketjuja, on esitetty US-paten-teissa 4.347.360 ja 4.199.574. Esillä oleva keksintö koskee 20 uusia välituotteita ja entistä parempaa menetelmää, jonka avulla uusi DHPG-eetteri tai -esteri-sivuketjullinen välituote valmistetaan käyttämällä vähemmän vaiheita kuin muissa tällä hetkellä käytetyissä menetelmissä ja joka tuottaa vähemmän ei-toivottuja sivutuotteita.
25
Sivuketju-välituotteet DHPGrn ja sen eettereiden ja este-reiden valmistusta varten on aikaisemmin valmistettu saattamalla epikloorihydriini reagoimaan bentsyylialkoholin kanssa, jolloin saadaan -symmetrisesti substituoitu 1,3-di-30 bentsyyliglyseroli, joka sen jälkeen kloorimetyloidaan.
Kloorimetyyliyhdiste muunnetaan asetaatti- tai formaatties-teriksi, joka sen jälkeen saatetaan reagoimaan guaniinin kanssa, jolloin se liittyy quaniinin 9-asemaan. Kts. US-pa-tentti 4.355.032.
35
Vaihtoehtoinen synteesi on esitetty US-patentissa ;· 4.347.360, jossa 1,3-dikloori-2-propanoli saatetaan reagoi- 2 91959 maan natriumbentsylaatin kanssa, jolloin muodostuu kloori-metoksijohdos, joka saatetaan edelleen reagoimaan puriini-emäksen kanssa.
5 Kolmas menetelmä on esitetty eurooppalaisessa patenttihakemuksessa 74.306, julkaistu 3.3.1983. Tässä hakemuksessa sivuketju valmistetaan lähtemällä glyseroliformaalista, joka on 1,3-dioksaani-5-olin ja 1,3-dioksolaani-4-metanolin seos. Glyseroliformaali asyloidaan ja seos erotetaan. Asy-10 loitu yhdiste saatetaan sen jälkeen reagoimaan etikkahappo-anhydridin kanssa ZnCl2:n läsnäollessa, jolloin saadaan yhdiste, joka voidaan saattaa reagoimaan puriinin kanssa.
Kaikki nämä synteesit ovat monivaiheisia menetelmiä, joihin 15 liittyy monimutkaisia erotus- ja puhdistustekniikoita ja joissa ei käytetä tämän keksinnön mukaisia välituotteita.
Sellainen menetelmä olisi edullinen, joka olisi suoraviivainen (tarvitaan vähemmän vaiheita), jossa käytettäisiin 20 helposti saatavissa olevia lähtöaineita, jossa ei muodostuisi ei-toivottuja isomeerejä ja jossa voitaisiin terminaaliset esterit substituoida helposti. Kohteena olevalla keksinnöllä on kaikki nämä ominaisuudet. Käyttämällä tämän keksinnön mukaisia välituotteita ja menetelmää voidaan 25 erityisesti valmistaa helposti DHPG:tä ja DPHG:n hyvin erilaisia 1,3-di-estereitä ja 1,3-dieettereitä.
Tämä keksintö tuo esiin menetelmän, jolla valmistetaan kaavan A yhdistettä 30
O
Il —O - R1 R4 - C - 0 O- (A) - O - R3 jossa R1 ja R3 on vety, mahdollisesti substituoitu alempi alkyyli, asyyli, 1-adamantanoyyli, mahdollisesti substitu- 35 91959 3 oitu fenyyli tai mahdollisesti substituoitu fenyyli-alempi alkyyli, R4 on mahdollisesti substituoitu alempi alkyyli, jossa menetelmässä: a) kaavan D mukainen yhdiste: 5 0 R4 - C - 0 OR6 (D) 10 jossa R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja R6 on mahdollisesti substituoitu alempi alkyyli, saatetaan reagoimaan proottisen hapon läsnäollessa kaavan E mukaisen yhdisteen kanssa R1 - O 0 - R3 15 \ / OH (E)
jossa R1 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, ilman ulko-20 puolista lämpöä yhdisteen muodostamiseksi, jolla on kaava C
— O - R1 R7 - 0 (C) — 0 - R3 25 jossa R1 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä ja R7 on R4C(0)0CH2 tai R6OCH2, joissa R4 ja R6 tarkoittavat samaa kuin edellä, 30 b) jota mahdollisesti seuraa, jos R7 on R6OCH2, että kaavan B mukainen yhdiste 0 35 (R4 - C -)20 (B)
jossa kukin R4 on toisistaan riippumatta valittu edellä määritellystä ryhmästä, saatetaan reagoimaan kaavan C
4 91959 mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R7 on R6OCH2, Lewis'n hapon läsnäollessa noin 60 - 180 minuutin aikana lämpötilassa välillä 45 ja 65°C.
5 Tässä selityksessä ja patenttivaatimuksissa seuraavilla nimityksillä on annettu merkitys, ellei toisin ole mainittu.
"Alempi alkyyli" tarkoittaa mitä tahansa suoraketjuista tai haarautunutta hiilivetyryhmää, jossa on 1-4 hiiliatomia, 10 esimerkiksi metyyli, etyyli, propyyli, i-propyyli, butyyli, t.-butyyli ja vastaavat.
"Valinnaisesti substituoitu" tarkoittaa substituutiota alkyyli- tai fenyyliryhmässä halogeeniatomeilla, alemmilla 15 alkyyliryhmillä ja fenyyliryhmillä.
"Asyyli" on tässä yhteydessä valinnaisesti substituoitu alkyyli-C(0), jossa on 4 - 20 hiiliatomia alkyyliketjussa, valinnaisesti substituoitu fenyyli-C(O) tai valinnaisesti 20 substituoitu alkyylifenyyli-C(0), jossa valinnainen substituutio on fenyylirenkaassa. Esimerkkejä ovat n-heksanoyyli, n-heptanoyyli, palmitoyyli, sterakanoyyli, arakidoyyli, pivaloyyli, 1-metyyli-1-sykloheksaani-karboksoyyli, 2-ok-tyyli-dekanoyyli,bentsoyyli, p-klooribentsoyyli, toluoyyli, 25 fenyyliasetyyli, 3-fenyylipropanoyyli ja 4-fenyylibutanoyy- li.
"Lewis'in happo" tarkoittaa mitä tahansa happoa, jolla ei ole poistuvaa protonia. Esimerkkejä ovat Be(CH3)2, BF3, 30 B(0-alkyyli)3, Al(CH3), A1(C1)3, Fe3+, Mg2+, Ca2+, Cu+,
TiCl4, Hg2+, Co2+, Fe2+, Za2+, ja vastaavat. Kattava luettelo Lewis'in hapoista on julkaisussa Chem. Rev.. 75, 1, (1975), sivulla 2.
35 "Proottinen happo tarkoittaa mitä tahansa Bronsted'in happoa, jonka pKa on alle 2,0 ja parhaiten alle 1,0 ja jossa on poistuva protoni. Esimerkkejä ovat mineraalihapot, 11 91959 5 esimerkiksi typpihappo, rikkihappo, fosforihappo, vetyhalo-genidit, esimerkiksi suolahappo; orgaaniset hapot, esimerkiksi trifluorietikkahappo, orgaaniset sulfonihapot, esimerkiksi fenyylisulfonihappo, ja erityisen hyvänä pidetty 5 para-tolueenisulfoninappo; ja happamet hartsit, esimerkiksi
Amberlyst^ (Rohm and Haas).
Eräs esillä olevan keksinnön mukainen menetelmä on esitetty reaktiokaaviolla I.
10
REAKTIOKAAVIO I
0 0
Il II
15 CH2(0R6)2 + R^^O^^R4
.. r Kaava G
Kaava r
A
° 1 f
Il ' 20 R^ '^'0'^~^XlR6 + R1--0 0-R3 '—I—^
Kaava D I
B 0H
J, Kaava E
CH^OR1 25 I 2 7
CH—0-R
(1:h2or3 ö 1 7 Δ 11 7 R = R -C0-CHo 'jos R 7 = CH-OR , ,
4,)os 2 J 2 6 -V
30 saatetaan reagoimaan yhdisteen
niin tämä on kaavan A
yhdiste (R^C) 0 kanssa l
Kaava A
35 n 1 " (jlHOR1
R4-CO-^^O-C
(iHOR3 91959 6 joissa R1 ja R3 on valittu ryhmästä, johon kuuluvat vety, valinnaisesti substituoitu alempi alkyyli, 1-adamantano-yyli, asyyli, valinnaisesti substituoitu fenyyli tai valinnaisesti substituoitu fenyyli-alempi alkyyli, ja R7 on 5 R4C(0)0CH2 tai R6OCH2, joissa R4 ja R6 on toisistaan riip pumatta valittu valinnaisesti substituoiduista alemmista alkyyleistä.
Reaktiosarjassa A saatetaan kaavan F mukainen dialkyyli-10 oksimetaani reagoimaan kaavan G mukaisen anhydridin kanssa proottisen happokatalyytin läsnäollessa. Näitä kahta reak-tiokomponenttia on mukana moolisuhteessa noin 1:1, kun mukana on katalyyttinen määrä proottista happoa, esimerkiksi orgaanisia sulfonihappoja, esimerkiksi paratoluee-15 nisulfonihappoa, tai katalyyttisiä määriä mineraalihappoa, esimerkiksi suolahappoa tai rikkihappoa. Reaktio voidaan suorittaa proottisessa hiilivetyliuottimessa, esimerkiksi bentseenissä tai sellaisenaan, tyypillisesti liuoksen ref-luksointilämpötilassa. Liuoksen annetaan reagoida 1-12 20 tuntia, jolloin melko tyypillinen pituus on 6 tuntia. Kts. menetelmä julkaisussa: J. Am. Chem. Soc.. 76. sivu 5161 (1954) .
Suositeltavaa on, että anhydridi ja dialkyylioksimetaani 25 ovat symmetrisiä, koska symmetrisiä reagensseja käyttämällä mahdollisten tuotteiden lukumäärä pienenee dramaattisesti. Tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä voidaan luonnollisesti saattaa reagoimaan keskenään myös asymmetrisiä anhyd-ridejä tai asymmetrisiä alkyylioksimetaaneja. Eräissä 30 tapauksissa asymmetriset anhydridit voivat olla selektiivisiä jonkin mahdollisen tuotteen suhteen.
•
Kaavan E mukainen 1,3-dialkanoyyliglyseroli voidaan valmistaa jommalla kummalla kahdesta tavasta. Glyserolin käsitte-35 ly hieman yli kahdella ekvivalentilla happokloridia tai happoanhydridiä aproottisissä liuottimissa orgaanisen emäksen, esimerkiksi trialkyyliamiinien ja nukleofiilisen 91959 7 katalyytin, esimerkiksi pyridiinin läsnäollessa voi tuottaa kaavan E mukaisen 1,3-dialkanoyyliglyseroiin.
Näitä yhdisteitä voidaan vaihtoehtoisesti saada dihydroksi-5 asetonista julkaisusta J. Ora. Chem., 35, 2082, (1970) tunnetulla menetelmällä. Dihydroksiasetonin käsittely pyri-diinissä ekvivalentilla kyseeseen tulevaa rasvahappoklori-dia ja sen jälkeen keskellä sijaitsevan ketoryhmän pelkistäminen boorihydridillä tetrahydrofuraanissa voi tuottaa 10 kaavan E mukaisen 1,3-dialkanoyyliglyseroiin.
Reaktiosarjassa 8 yhdiste D ja E saatetaan reagoimaan yhdessä proottisen happokatalyytin, esimerkiksi orgaanisten sulfonihappojen, esimerkiksi para-tolueenisulfonihapon 15 läsnäollessa tai kun mukana on katalyyttisiä määriä mine-raalihappoa, esimerkiksi suolahappoa tai rikkihappoa, jolloin saadaan seos (kaava C) . Tämä seos muodostuu kaavan A mukaisesta yhdisteestä ja kaavan C' mukaisesta yhdisteestä. Kaavan D ja kaavan E mukaiset yhdisteet sekoitetaan 20 sellaisenaan yhteen yhdessä katalyyttisen määrän kanssa proottista happokatalyyttiä. Suositeltavaa on, että kaavan D mukaista yhdistettä käytetään ylimäärä, sillä ylimäärä on hyödyllinen reaktion liuottimena. Reaktiokomponentteja voidaan sekoittaa yhteen tarvitsematta ulkoista lämpöläh-25 dettä, vaikkakin lämmön käyttäminen nopeuttaa reaktiota.
Reaktio B voi olla eksoterminen. Reaktio on tapahtunut, kun lämpötila laskee ympäristön lämpötilaan. Reaktion tapahtuminen loppuun kestää 1-6 tuntia, tyypillisesti noin 2 tuntia.
30
Seos (kaava C) vaihtelee riippuen lähtöaineesta. Esimerkiksi, jos R1 ja R3 tarkoittavat bentsyyliä, reaktiosarja B tuottaa pääasiallisesti kaavan A mukaista yhdistettä, mutta jos R1 ja R2 tarkoittavat pivaloyyliä, reaktiosar ja 55 B tuottaa pääasiallisesti kaavan C yhdistettä. Reaktiosar-ja C voidaan jättää pois, jos reaktiosarjän 8 tuote on 8 91959 kaavan A mukainen yhdiste. Muuten yhdisteet saatetaan reagoimaan reaktiosarjan C mukaisesti.
Reaktiosarjassa C kaavan C mukaisten yhdisteiden seos 5 saatetaan sen jälkeen edelleen reagoimaan alkyylianhydridin ja Lewis'in happo-katalyytin läsnäollessa. Suositeltavaa on, että tässä reaktiossa käytetty anhydridi on symmetrinen anhydridi, jotta pienennettäisiin muodostuneiden tuotteiden mahdollista lukumäärää, vaikkakaan tämä ei ole edellytys 10 tälle reaktiolle.
Katalyyttihappo on parhaiten ei-proottinen Levis'in happo-katalyytti, esimerkiksi booritrifluoridi tai alumiinitri-kloridi. Reaktiolämpötila nousee ympäristön lämpötilasta 15 noin 50°C:een, jossa kohdin lämpötilaa aletaan säätää.
Reaktion lämpötila pidetään yleensä välillä noin 45 ja 65°C, parhaiten välillä noin 50°C ja noin 60°C.
Reaktion kulkua seurataan tyypillisesti ohutlevykromato-20 grafialla (TLC) tapahtuneen reaktion määrän selvittämiseksi. Reaktio on tavallisesti tapahtunut loppuun noin 60 - 180 minuutin kuluttua. Reaktioseos uutetaan orgaanisella liuottimena, joka pestään natriumkarbonaatilla ja vedellä. Orgaaninen kerros kuivataan sen jälkeen ja kaavan 25 A mukainen tuote saadaan haihduttamalla liuotin.
Kun yhdiste A on saatu, voidaan DPHG:n esterit tai eetterit tai itse DPHG saada sen jälkeen haluttaessa helposti. Tämä menetelmä on esitetty reaktiokaavioissa II ja III.
30
II
91 959 9
REAKTIOKAAVIO II
0 S
5 HN^V\ Ht\ |Γ^\
Kaava A + I ||S | 7
HN · N
R3 0" U -0 —R1 Ό-
1—0-R J
10
Kaava H Kaava J
Kaavan A mukainen yhdiste voidaan muuntaa 2-halogeenisi-15 kyyli-1,3-diasyyliglyseroliksi käyttämällä yhdistettä HX, jossa X on fluori-, kloori-, bromi- tai jodiatomi, mety-leenikloridissa.
Kaavan H mukainen suojattu guaniniini, joka on valmistettu 20 esimerkiksi Shido'n et ai. menetelmillä, Bull. Chem. Soc. Japan. 37. 1389 (1964), saatetaan reagoimaan reaktiokaavi-ossa I eristetyn yhdisteen A kanssa. R5 on asyyli tai vety ja jos se on asyyli, se muodostaa yhdessä guaniniinin typen kanssa, jota R5 suojaa, parhaiten alemman alkaanihapon mo-> 25 noamidin, esimerkiksi asetamidin tai propioniamidin. Reaktio suoritetaan korotetussa lämpötilassa tyhjössä happamen katalyytin, esimerkiksi para-tolueenisulfonihapon läsnäollessa. Tällöin muodostuu kaavan J mukainen DHPG-johdos, jossa R1 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä. Jos esteri-30 tai eetterijohdos on suoraan hyödyllinen, esimerkiksi dipivaloyyli-DPHGtai di-adamantanoyyli-DHPG, niin jatko-reaktioita ei tarvita, jos R5 oli vety. Jos R5 oli asyyli, niin DHPG:n esteri tai eetteri voidaan valmistaa saattamalla kaavan J mukainen yhdiste regoimaan, esimerkiksi meta-35 nolipitoisen ammoniakin kanssa. Jos halutaan saada DHPG:tä, niin kaavan J mukaisesta yhdisteestä voidaan poistaa suojaus (ryhmän R1, R3 ja R5 poistaminen), jolloin muodostuu . · · 10 91959 DHPG:tä, saattamalla yhdiste reagoimaan esimerkiksi ammo-niumhydroksidin ja veden seoksen kanssa.
REAKTIOKAAVIO III 5 0
Kaava A * n/ 1 (alempi al^yyli) 3Si] 2NH
10 i5 |
Kaava K J.
0 DHPG f— I > 15 u
HN
Lo-R
Kaava J 1 li
Kaavan A mukainen yhdiste voidaan vaihtoehtoisesti saattaa reagoimaan suoraan trialkyylisilyylillä suojatun guaniinin kanssa, jolloin saadaan DHPG-esteri tai -eetteri. Guaniinia tai valinnaisesti substituoitua guaniinijohdosta kuumennetaan aproottisessa hiilivetyliuottimessa, esimerkiksi tolu-.25 eenissa tai ksyleeneissä ja vastaavissa, yli 3 mooliekviva-lentin kanssa heksa-alempi-alkyyli-silatsaania, esimerkiksi heksametyylisilatsaanin, heksaetyylisilatsaanin ja vastaavien ja katalyytin kanssa. Katalyytti valitaan ryhmästä, johon kuuluvat trialkyylisilyylisulfaatit, kloorisilaanit, 30 ammoniumsulfaatti ja pyridiinit. Saadusta liuoksesta poistetaan tyhjötislaamalla yhtä suuri tilavuus haihtuvia aineksia kuin hiilivetyliuottimen tilavuus. Sen jälkeen lisätään kaavan A mukaista yhdistettä ja seosta kuumennetaan ympäristön lämpötilaa korkeammassa lämpötilassa, kunnes 35 seoksen TLC-analyysi osoittaa kaavan A mukaisen yhdisteen kuluneen ja DHPG-esterin tai -eetterin (kaava J) muodostu-: neen. Kun tällöin reaktioseoksesta poistetaan kaikki trime- 11 91 959 tyylisilyyliryhmät, esimerkiksi kuumentamalla alempien al-kyylialkoholien, esimerkiksi metanolin, etanolin tai isopropanolin kanssa, saadaan DHPG-esteri tai -eetteri, joka voidaan puhdistaa normaalilla menetelmillä. Jos R5 on 5 asyyli, niin R5 voidaan poistaa esimerkiksi metanolipitoi-sella ammoniakilla, jolloin saadaan DHPG-esteri tai -eetteri. Jos halutaan saada DHPG:tä, kaavan J mukaisesta yhdisteestä voidaan poistaa suojaus (R1, R3 ja R5) saattamalla reagoimaan esimerkiksi ammoniumhydroksidin ja veden seoksen 10 kanssa.
ESIMERKIT
Seuraavat ei-rajoittavat esimerkit kuvaavat tämän keksinnön 15 eri puolia.
ESIMERKKI 1 1.3-di (l-adamantanowli) crlvseroli 20 1,053 g glyserolia liuotetaan pullossa typen alla seokseen, jossa on 4 ml pyridiiniä ja 6 ml metyleenikloridia, ja jäähdytetään noin -10°C:een. Sen jälkeen lisätään yhdellä kertaa 5,00 g (1-adamantanoyyli)-kloridia (Aldrich Chemical 25 Co.) ja sekoittamista jatketaan noin puoli tuntia jäähdyttäen ja sen jälkeen vielä 2 tuntia ympäristön lämpötilassa. Saatu kiinteä aine suodatetaan ja pestään metyleeniklori-dilla. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestään kaksi kertaa laimealla vesipitoisella suolahapolla ja sen jälkeen kerran 30 vedellä ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. 1,3-di(1-adaman-tanoyyli) glyseroli eristetään öljynä, saanto 67 %.
Protoni-NMR, CDCl3 l,5-2,2(m, 30H); 2,3-2,7(lev. s, 1H); 4,1-4,3(m, 5H).
3 5 4 12 91959 Käyttämällä samanlaista menetelmää mutta korvaamalla (1-adamantanoyyli)kloridi vastaavalla yhdisteellä valmistettiin seuraavat yhdisteet: 5 1,3-di-bentsoyyliglyseroli, saanto 50 %, nmr: 4,5 ppm (kompleksi, 5H); 7,5 (kompleksi, 6H); 8,0 (multiplet-ti, 4H); 1.3- di-pivaloyyliglyseroli, saanto 70 %; nmr: 1,7 ppm (s, 18H); 3,2 (s, 1H), 4,1 (kompleksi, 5H); 10 1,3-di-butanoyyliglyseroli; 1.3- di-s-butanoyyliglyseroli; 1.3- di-t-butanoyyliglyseroli; 1.3- di-propanoyyliglyseroli; 1.3- di-heksanoyyliglyseroli; 15 1,3-di-heptanoyyliglyseroli; 1.3- di-oktanoyyliglyseroli; 1.3 -di-nonaoyyliglyseroli; 1.3- di-dekanoyyliglyseroli; 1.3 -di-undekanoyy1iglyseroli; 2 0 1,3 -di-dodekanoyyliglyseroli; 1.3- di-tridekanoyyliglyseroli; 1.3- di-tetradekanoyyliglyseroli ; 1.3- di-pentadekanoyyliglyseroli; 1.3 -di-heksadekanoyyliglyseroli; 25 1,3-di-heptadekanoyyliglyseroli; 1.3- di-oktadekanoyyliglyseroli; 1.3- di-nonadekanoyyliglyseroli; 1.3- di-eikosanoyyliglyseroli; 1.3- di-p-klooribentsoyyliglyseroli; 30 1,3-di-o-klooribentsoyyliglyseroli; 1.3- di-m-klooribentsoyyliglyseroli; « 1.3- di-p-bromibentsoyyliglyseroli; 1.3- di-o-bromibentsoyyliglyseroli; 1.3- di-m-bromibentsyyliglyseroli; 35 1,3-di-p-fluoribentsoyyliglyseroli; 1.3- di-o-fluoribentsoyyliglyseroli; 1.3- di-m-fluoribentsoyyliglyseroli; 11 91959 13 1;3-di-p-jodibentsoyyliglyseroli ; 1.3- di-o-j odibentosyyliglyseroli; 1.3- di-m-jodibentosyyliglyseroli ; 1.3- di-toluoyyliglyseroli; 5 1,3-di-fenyyliasetyyliglyseroli; 1.3- di-3-fenyylipropanoyyliglyseroli ; 1.3- di-4-fenyylibutanoyyliglyseroli.
1.3- di-alkyyligyserolit voidaan valmistaa US-patentissa 10 4.355.032 kuvatulla menetelmällä.
ESIMERKKI 2 1.2-di-isoproΌanovvli-2-propanovvlioksimetvvliαlvserol·i 15 154 g 1,3-di-isopropyyliglyserolia ja 616 ml metoksimetyy-lipropionaattia ja 9,98 g para-tolueenisulfonihappoa sekoitettiin 2-litran pyöreäpohjäisessä kolvissa, joka oli varustettu magneettisella sekoittimella ja sisäisellä lämpö-20 mittarilla. 10 minuutin aikana tapahtui 6°C lämpötilan nousu. Tätä seurasi lämpötilan tasainen lasku takaisin ympäristön lämpötilaan. 45 minuutin reaktion jälkeen suoritettu TLC-tarkistus (25% etyyliasetaatti/75% heksaani rf=0,69, silika) osoitti lähtöalkoholin kuluneen lähes 25 täydellisesti.
Reaktioseos lisättiin erotussuppiloon orgaanisena faasina toimivan 500 ml:n kanssa heksaania, minkä jälkeen orgaaninen kerros pestiin 500 ml :11a vettä ja kaksi kertaa 30 500 ml :11a kyllästettyä vesipitoista natriumbikarbonaattia ja lopuksi 500 ml :11a vettä. Orgaaninen kerros kuivattiin sen jälkeen vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja stripat-tiin pyöröhaihduttimessa ja eristettiin 1,3-di-isopropyyli- 2-propanoyylioks imetyyli-glyseroli .
35
Protoni-NMR, CDC13, 1,1(kompleksi, 9H); 2,3(q, 2H); : 3,4-4,0(kompleksi, 7H); 5,2(s, 2H).
91959 14
Samalla tavoin valmistettiin seuraavat yhdisteet korvaamalla kyseeseen tuleva esimerkin 1 yhdiste: 1.3- di-metyyli-2-propanoyylioksimetyyliglyseroli; 5 1,3-di-etyyli-2-propanoyylioksimetyyliglyseroli; 1.3- di-propyyli-2-propanoyylioksimetyyliglyseroli; 1.3- di-butyyli-2-propanoyylioksimetyyliglyseroli; 1.3- di -s-butyyli- 2-propanoyylioksimetyyliglyseroli; 1.3- di-t-butyyli-2-propanoyylioksimetyyliglyseroli; 10 1,3-di-fenyyli-2.propanoyylioksimetyyliglyseroli; 1,3 -di-bent syyli-2-propanoyylioks imetyyliglyseroli, saanto 74 %; nmr: 1,05 ppm (t, 3H); 2,2 (kvartetti, 2H) ; 3,6 (d, 4H); 4,5 (s, 4H); 5,4 (s, 2H); 7,7 (s, 10H).
15 Samalla tavoin voidaan käyttää metoksimetyylibutanoaattia tai metoksimetyylipentanoaattia vastaavan 1,3-di-alkyyli-2-alkanoyylioksimetyyliglyserolin valmistamiseen.
ESIMERKKI 3 20 1.3- dipropanowli-2-propanowlioksimetwlialvseroli 339 g propionihappoanhydridiä ja 185 g esimerkin 2 reaktiosta saatua puhdistamatonta öljyä (1,3-di-isopropyyli-25 2-propanoyylioksimetyyliglyseroli) lisättiin 2-litran 3-kaulaiseen pyöreäpohjäiseen kolviin, joka oli varustettu magneettisekoittimella, palautusjäähdyttäjällä, sisäisellä lämpömittarilla ja typen syötöllä ja joka oli koottu niin, että sitä voitiin nopeasti kuumentaa tai jäähdyttää. Sen 30 jälkeen lisättiin yhtenä eränä 17,9 g booritrifluoridi-eteraattia. Reaktioseoksen lämpötila nousi välittömästi noin 20°C:sta (ympäristön lämpötila) noin 50°C:een, jossa kohden alettiin jäähdyttää. Reaktiolämpötila pidettiin huolellisesti välillä 50 ja 60°C tarpeen mukaan kuumenta-35 maila tai jäähdyttämällä. Reaktion kulkua seurattiin analysoimalla reaktioseos TLC:n avulla (25% etyyliasetaat-: ti/75% heksaani rf=0,31, silika).
15 91 959 100 minuutin kuluttua reaktioseos lisättiin erotussuppiloon yhdessä 500 ml:n kanssa tolueenia. Orgaaninen kerros pestiin 500 ml :11a kyllästettyä vesipitoista natriumkarbonaattia ja kaksi kertaa 500 ml :11a vettä. Sen jälkeen orgaani -5 nen kerros kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla, suodatettiin ja stripattiin pyöröhaihduttimessa 76 mmHg tyhjössä. Puhdistamaton musta öljy otettiin talteen ja puhdistettiin sen jälkeen johtamalla kaksi kertaa tislaus-laitteen läpi (wiped film). Puhdistettu öljy oli 1,3-dipro-10 panoyyli-2-propanoyylioksimetyyliglyseroli.
Protoni-NMR, CDC13, l,l(t, 9H); 2,3(q, 6H); 4,1(kompleksi, 5H) ; 5,2(s, 2H) .
15 Samalla tavoin voidaan saattaa reagoimaan vastaavat esimerkin 2 1,3-di-alkyyli-2-propanyylioksimetyyliglyserolit 1,3 -di-propanoyyli-2-propanoyylioks imetyyliglyserolin valmistamiseksi. 1
Samalla tavoin voidaan saattaa reagoimaan vastaava 1,3-di-alkyyli-2-asetyylioksimetyyliglyseroli, 1,3-di-alkyyli-2-butanoyylioksimetyyliglyseroli tai 1,3-di-alkyyli-2-penta-noyylioksimetyyliglyseroli niin, että muodostuu vastaava 1.3- di-asyyliyhdiste.
25 ESIMERKKI 4 1.3- dibentswli-2-asetoksimetwlialvseroli 30 75 g di-bentsyyliglyserolia, 5,25 g paratolueenisulfoni- happoa, 300 ml heksaania ja 300 ml metoksimetyyliasetaattia lisättiin 2 litran pyöreäpohjäiseen kolviin, joka oli varustettu magneettisekoittimella, sisäisellä lämpömittarilla ja kuivausputkella. Reaktioseos lämmitettiin 60-65°C:een 35 90 minuutiksi, reaktiota seurattiin TLC:n avulla (20% etyy- liasetaatti/80% heksaani rf=0,31, silika), minkä jälkeen jäähdytettiin, siirrettiin erotussuppiloon, pestiin kerran 91959 16 700 ml :11a vettä ja kerran 700 ml :11a natriumkarbonaatin kyllästettyä vesiliuosta. Sen jälkeen lisättiin 150 ml metyleenikloridia ja pestiin lopuksi 700 ml :11a vettä. Orgaaninen kerros kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatet-5 tiin ja stripattiin suurtyhjössä, jolloin saatiin 1,3-dibentsyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli kirkkaana öljynä.
Protoni-NMR CDC13 l,9(s, 3H); 3,6(kompleksi, 4H) ; 4,0(m, 1H) ; 4,5(s, 4H) ; 5,2(s, 2H) ; 7,2(kompleksi , 10H) 10
Samalla tavoin valmistettiin seuraavat yhdisteet käyttämällä vastaavia esimerkin 1 1,3-di-substituoituja glyseroleja: 1.3- di-metyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 1.3 -di-etyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 15 1,3-di-propyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 1.3 -di-i sopropyy1i-2-asetoks imetyyliglyseroli, saanto kvantitatiivinen; nmr: 1,1 ppm (d, 12H); 2,05 (s, 3H) ; 3.4 - 4,0 (kompleksi, 7H) ; 4,8 (s, 2H) , 5,3 (s, 2H) ; 1.3- di-butyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 20 1,3-s-butyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-t-butyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-fenyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-adamantoyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli, saanto 62 %; nmr: 1,7 - 2,1 (mult., 3OH) ; 2,1 (s, 3H) , 25 4,1 (kompleksi, 5H), 5,3 (s, 2H).
ESIMERKKI 5 1.3- dipivalowli-2-metoksimetwlialvseroli 30 • 50,45 g 1,3-dipivaloyyiiglyserolia liuotettiin 200 ml:aan metoksimetyyliasetaattia. Lisättiin 2,5 g p-tolueenisul-fonihappo-monohydraattia, minkä jälkeen seosta sekoitettiin 1 tunti, sen jälkeen laimennettiin 200 ml :11a heksaania ja 35 pestiin kaksi kertaa 200 ml :11a kyllästettyä vesipitoista natriumkarbonaattia ja kerran vesipitoisella NaCl-liuok-| sella. Tämän jälkeen kuivattiin vedettömällä magnesiumsul- 91959 17 faatilla ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin 1,3-dipi-valoyyli-2-metoksimetyyli-glyseroli värittömänä öljynä.
Protoni-NMR, CDCI3, 1,2(8, 18H) ; 3,4(s, 311) ; 4,l(m, 1H) ; 5 4,2(m, 4H); 4,7(s, 2H).
Samalla tavoin valmistettiin seuraavat yhdisteet käyttämällä vastaavia 1,3-di-substituoituja glyseroleja esimerkistä 1 : 10 1.3- di(1-adamantanoyyli) -2-metoksimetyyliglyseroli
Protoni-NMR, CDC13, 1,6-2,1(kompleksi, 30H) ; 3,4 (s, 3H); 4,1(kompleksi, 1H); 4,2(kompleksi, 4H) ; 4,8(s, 2H) .
15 1.3- di-bentsoyyli-2-metoksimetyyliglyseroli, saanto 51 %, nmr: 3,4 ppm (s, 3H); 4,2 - 4,9 (kompleksi, 7H) ; 7,5 (mult., 6H) , 8,0 (mult. 4H); 1.3- di-pivaloyyli-2-metoksimetyyliglyseroli; 20 1,3-di-butanoyyli-2-metoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-s-butanoyyli-2-metoksimetyyliglyseroli ; 1.3- di-t-butanoyyli-2-metoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-propanoyyli-2-metoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-heptanoyyli-2-metoksimetyyliglyseroli; 25 1,3-di-oktanoyyli-2-metoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-nonanoyyli-2-metoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-dekanoyyli-2-metoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-undekanoyyli-2-metoksimetyyliglyseroli; 1.3 -di-dodekanoyyli-2-metoksimetyyliglyseroli; 30 1,3-di-tridekanoyyli-2-metoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-tetradekanoyyli-2-metoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-pentadekanoyyli-2-metoksimetyyliglyseroli; 1.3 -di-heksadekanoyyli-2-metoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-heptadekanoyyli-2-metoksimetyyliglyseroli; 3 5 1,3-di-oktadekanoyyli-2-metoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-nonadekanoyyli-2-metoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-eikosanyyli-2-metoksimetyyliglyseroli; 18 91 959 1.3- di-p-klooribentsoyyli-2-metoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-o-klooribentsoyyli-2-metoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-m-klooribentsoyyli-2-metoksimetyyliglyseroli; 1,3 -di-p-bromibentsoyyli-2-metoksimetyyliglyseroli ; 5 1,3-di-o-bromibentsoyyli-2-metoksimetyyliglyseroli,· 1.3- di-m-bromibentsoyyli-2-metoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-p-fluoribentsoyyli-2-metoksimetyyliglyseroli,- 1.3- di-o-fluoribentsoyyli-2-metoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-m-fluoribentsoyyli-2-metoksimetyyliglyseroli; 10 1,3-di-p-jodibentsoyyli-2-metoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-o-jodibentsoyyli-2-metoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-m-jodibentsoyyli-2-metoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-toluoyyli-2-metoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-fenyyliasetyyli-2-metoksimetyyliglyseroli; 15 1,3-di-3-fenyylipropanoyyli-2-metoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-4-fenyylibutanoyyli-2-metoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-adamantoyyli-2-metoksimetyyliglyseroli, saanto kvantitatiivinen; nmr: 1,7 - 2,1 ppm (mult., 30H); 3,5 (s, 3H) , 3,8 - 4,4 (kompleksi, 5H) , 4,8 (s, 2H) ; 20
Samalla tavoin voidaan valmistaa vastaavasta 1,3-diasyyli- 2-alkoksimetyyliglyserolista etoksimetyyliasetaatti, pro-poksimetyyliasetaatti tai butoksimetyyliasetaatti.
25 ESIMERKKI 6 1.3- dipivalowli-2-asetoksimetwlialvseroli 50 g 1,3-dipivaloyyli-2-metoksimetyyliglyserolia, 150 ml 30 metyleenikloridia ja 17 ml etikkahappoanhydridiä jäähdytettiin noin -5°C:een. Sen jälkeen lisättiin 0,3 ml boori-trifluoridi-eteraattia ja seosta sekoitettiin vielä 1 tunti noin 0°C:ssa ja annettiin sen jälkeen lämmetä 25°C:een vielä 1,5 tunnin aikana. Tämän jakson jälkeen seokseen 35 lisättiin 100 ml kyllästettyä vesipitoista Na2C03 ja tämän jälkeen 100 ml metyleenikloridia. Sekoitettiin 5 minuuttia voimakkaasti, minkä jälkeen orgaaninen kerros erotettiin ja 91959 19 pestiin kerran 100 ml :11a vettä, kerran vesipitoisella natriumkloridilla, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin 1,3-dipiva-loyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli heikosti värillisenä 5 öljynä.
Protoni-NMR, CDC13, 1,6-2,1(kompleksi, 30H); 2,l(s, 3H); 4,1(kompleksi , 5H) ; 5,3(s, 2H) .
10 Samalla tavoin valmistettiin 1,3-di(1-adamantanoyyli)-2-asetoksi-metyyliglyseroli.
Protoni-NMR, CDCl3, 1,6-2,1(kompleksi, 30H); 2,12(s,3H); 4,1(kompleksi, 5H); 5,3 (s, 2H) .
15 1.3- di-bentsoyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli, saanto 65 nmr: 2,0 ppm (s, 3H), 4,5 (kompleksi, 5H) , 5,4 (s, 2H) ; 7,5 (mult., 6H) ; 8,0 (mult., 4H) ; 1.3- di-pivaloyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 20 1,3-di-butanoyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-s-butanoyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-t-butanoyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-propanoyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-heksanoyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 25 1,3-di-heptanoyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-oktanoyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-nonaoyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-dekanoyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-undekanoyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 30 1,3-di-dodedekanoyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-tridekanoyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 1.3- di -tetradekanoyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 1.3 -di-pentadekanoyyli-2 -asetoksimetyyliglyseroli; 1.3 - di - heksadekanoyyl i - 2 - asetoksimetyyl iglyserol i ; 35 1,3-di-heptadekanoyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 1.3 - di - okt adekanoyyl i - 2 - asetoksimetyyliglyseroli ,- 1.3- di-nonadekanoyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 91959 20 1.3- di-eikosanoyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-p-klooribentsoyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-o-klooribentsoyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-m-klooribentsoyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 5 1,3-di-p-bromibentsoyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-o-bromibentsoyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-m-bromibentsoyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-p-fluoribentsoyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-o-fluoribentsoyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 10 1,3-di-m-fluoribentsoyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-p-jodibentsoyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-o-jodibentosyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-m-jodibentsoyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-toluoyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 15 1,3-di-fenyyliasetyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-3-fenyylipropanoyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-4-fenyylibutanoyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli.
Samalla tavoin voidaan valmistaa vastaava 1,3-diasyyli-2-20 asyylioksimetyyli-glyseroli korvaamalla etoksimetyyliase- taatti, propoksimetyyliasetaatti tai butoksimetyyliasetaat-ti.
Claims (14)
- 91959
- 1. Menetelmä kaavan A mukaisen yhdisteen valmistamiseksi
- 5 O Il I- O - R1 R1 - C - O O - - O - R2 (A) 10 jossa R1 ja R2 on vety, mahdollisesti substituoitu alempi alkyyli, asyyli, 1-adamantanoyyli, mahdollisesti substituoitu fenyyli tai mahdollisesti substituoitu fenyyli-alempi alkyyli, R1 on mahdollisesti substituoitu alempi alkyyli, tunnettu siitä, että: 15 a) kaavan D mukainen yhdiste: O R1 - C - O OR6 (D) 20 jossa R1 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja R6 on mahdollisesti substituoitu alempi alkyyli, saatetaan reagoimaan proottisen hapon läsnäollessa kaavan E mukaisen yhdisteen kanssa 25 R1 - O O - R2 W-7 OH (E) 30 jossa R1 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, ilman ulkopuolista lämpöä yhdisteen muodostamiseksi, jolla on kaava C R7 - O — (C) 2
- 5. O - R1 3 — O - R2 91959 jossa R1 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä ja R1 on R4C(0)0CH2 tai R2OCH2, joissa R4 ja Re tarkoittavat samaa kuin edellä, 5 b) jota mahdollisesti seuraa, jos R1 on R2OCH2, että kaavan B mukainen yhdiste 0 II 10 (R4 - C -)20 (B) jossa kukin R4 on toisistaan riippumatta valittu edellä määri-tellystä ryhmästä, saatetaan reagoimaan kaavan C mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R1 on R2OCH2, Lewis'n 15 hapon läsnäollessa noin 60 - 180 minuutin aikana lämpötilassa välillä 45 ja 65°C.
- 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet -t u siitä, että kaavan E mukaisessa yhdisteessä R1 ja R3 2. ovat kumpikin bentsyylejä.
- 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet -t u siitä, että kaavan B mukaisessa yhdisteessä R4 on 25 metyyli.
- 4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet -t u siitä, että kaavan E mukainen yhdiste on yhdiste, jossa R1 ja R3 ovat kumpikin (1-adamantanoyyli)ja kaavan B 30 mukainen yhdiste on etikkahappoanhydridi.
- 5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet -t u siitä, että kaavan E mukainen yhdiste on yhdiste, jossa R1 ja R3 ovat kumpikin pivaloyyli, ja kaavan B mukai- 35 nen yhdiste on etikkahappoanhydridi. II t u siitä, että valmistetaan kaavan A mukainen yhdiste 2 Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet - 91959 O Il - O - R1
- 5 R4-C-0 O - - O - R3 (A) jossa R1 ja R3 on vety, mahdollisesti substituoitu alempi alkyyli, asyyli, 1-adamantanoyyli, mahdollisesti substitu-10 oitu fenyyli, tai mahdollisesti substituoitu fenyyli-alempi alkyyli, ja R4 on mahdollisesti substituoitu alempi alkyyli, paitsi kun R4 on metyyli, niin ainakin toinen ryhmistä R1 ja R3 ei ole asetyyli, alempi alkyyli, mahdollisesti substituoitu fenyyli tai mahdollisesti substituoitu fenyyli 15 alempi alkyyli; ja kun R4 on etyyli, niin R1 ja R3 eivät molemmat voi olla sama alempi alkyyliryhmä.
- 7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, tunnet -t u siitä, että R1 ja R3 tarkoittavat samaa. 20
- 8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä, tunnet -t u siitä, että R4 on metyyli.
- 9. Patenttivaatimuksen 8 mukainen menetelmä, tunnet -25 t u' siitä, että valmistetaan 1,3-dipivaloyyli-2-asetoksi- metyyliglyseroli tai 1,3-di-(1-adamantanoyyli)-2-asetoksi-metyyliglyseroli.
- 10. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä, tunne -30 t t u siitä, että R4 on etyyli.
- 11. Patenttivaatimuksen 10 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1,3-dipivaloyyli-2-pro-panoyyli-oksimetyyliglyseroli tai 1,3-di-(1-adamantano- 35 yyli)-2-propanoyylioksimetyyliglyseroli. 91959
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI911162A FI91746C (fi) | 1984-12-12 | 1991-03-08 | Menetelmä valmistaa alkoksimetyylieetterijohdoksia |
| FI921177A FI97970C (fi) | 1984-12-12 | 1992-03-19 | Menetelmä 9-(1,3-dihydroksi-2-propoksimetyyli)-guaniinijohdannaisten valmistamiseksi |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US68103784A | 1984-12-12 | 1984-12-12 | |
| US68103784 | 1984-12-12 | ||
| US79538185A | 1985-11-12 | 1985-11-12 | |
| US79538185 | 1985-11-12 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI854879A0 FI854879A0 (fi) | 1985-12-11 |
| FI854879A FI854879A (fi) | 1986-06-13 |
| FI91959B true FI91959B (fi) | 1994-05-31 |
| FI91959C FI91959C (fi) | 1994-09-12 |
Family
ID=27102577
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI854879A FI91959C (fi) | 1984-12-12 | 1985-12-11 | Menetelmä valmistaa alkoksimetyylieetteri- ja alkoksimetyyliesterijohdoksia |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0187297B1 (fi) |
| JP (2) | JPH075595B2 (fi) |
| KR (1) | KR910000198B1 (fi) |
| AU (1) | AU598185B2 (fi) |
| CA (1) | CA1330797C (fi) |
| DE (1) | DE3583858D1 (fi) |
| DK (3) | DK168213B1 (fi) |
| ES (4) | ES8705889A1 (fi) |
| FI (1) | FI91959C (fi) |
| HK (1) | HK167996A (fi) |
| HU (1) | HUT39145A (fi) |
| IE (1) | IE58569B1 (fi) |
| IL (1) | IL77298A (fi) |
| NO (1) | NO172183C (fi) |
| NZ (1) | NZ214520A (fi) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MY101126A (en) * | 1985-12-13 | 1991-07-31 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
| JPS63150245A (ja) * | 1986-12-12 | 1988-06-22 | Idemitsu Kosan Co Ltd | カルボン酸エステルの製造方法 |
| GB8724765D0 (en) * | 1987-10-22 | 1987-11-25 | Beecham Group Plc | Process |
| US4855239A (en) * | 1987-12-28 | 1989-08-08 | Environmental Test Systems, Inc. | Test composition and device for the determination of cyanuric acid in water |
| US5068119A (en) * | 1990-09-28 | 1991-11-26 | Nabisco Brands, Inc. | Acid-hydrolyzable ester derivatives as low calorie fat mimetics |
| PE32296A1 (es) * | 1994-07-28 | 1996-08-07 | Hoffmann La Roche | Ester de l-monovalina derivado de 2-(2-amino-1,6-dihidro-6-oxo-purin-9-il) metoxi-1,3-propandiol y sus sales farmaceuticamente aceptables |
| US6083953A (en) * | 1994-07-28 | 2000-07-04 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 2- (2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl) methoxy-1,3- propanediol derivative |
| US5852208A (en) * | 1996-08-30 | 1998-12-22 | Dixie Chemical Company, Inc. | Method of producing compounds containing acyloxyalkoxy groups from alcohols |
| WO2016039743A1 (en) | 2014-09-10 | 2016-03-17 | Hewlett-Packard Development Company, L. P. | Moving media in reverse duplex direction along media duplex path |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL59407A (en) * | 1979-03-06 | 1983-12-30 | Sanofi Sa | Di-n-propylacetic acid diesters of glycerol,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4355032B2 (en) * | 1981-05-21 | 1990-10-30 | 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine as antiviral agent | |
| NZ201662A (en) * | 1981-08-26 | 1986-07-11 | Merck & Co Inc | 9-(1,3-(and 2,3)-dihydroxy-1-(and 2)-propoxy-methyl)guanine derivatives and methods for their preparation |
| US5250535A (en) * | 1982-02-01 | 1993-10-05 | Syntex Inc. | Substituted 9-(1 or 3-monoacyloxy or 1,3-diacyloxy-2-propoxymethyl) purines as antiviral agent |
| IE842642L (en) * | 1983-10-31 | 1985-04-30 | Harvard College | Purine Derivatives |
-
1985
- 1985-12-11 NO NO854968A patent/NO172183C/no unknown
- 1985-12-11 HU HU854735A patent/HUT39145A/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-12-11 AU AU51187/85A patent/AU598185B2/en not_active Ceased
- 1985-12-11 DK DK574085A patent/DK168213B1/da not_active IP Right Cessation
- 1985-12-11 FI FI854879A patent/FI91959C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-12-11 JP JP60280184A patent/JPH075595B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1985-12-11 CA CA000497421A patent/CA1330797C/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-12-11 DE DE8585115803T patent/DE3583858D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-12-11 NZ NZ214520A patent/NZ214520A/xx unknown
- 1985-12-11 KR KR1019850009305A patent/KR910000198B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-12-11 IE IE312785A patent/IE58569B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-12-11 IL IL7729885A patent/IL77298A/en active IP Right Grant
- 1985-12-11 ES ES549840A patent/ES8705889A1/es not_active Expired
- 1985-12-11 EP EP85115803A patent/EP0187297B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1986
- 1986-05-30 ES ES555507A patent/ES8706603A1/es not_active Expired
- 1986-05-30 ES ES555509A patent/ES8801274A1/es not_active Expired
- 1986-05-30 ES ES555508A patent/ES8706602A1/es not_active Expired
-
1993
- 1993-03-31 DK DK038493A patent/DK170233B1/da not_active IP Right Cessation
- 1993-03-31 DK DK199300385A patent/DK173252B1/da not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-06-07 JP JP6125024A patent/JP2559565B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-09-05 HK HK167996A patent/HK167996A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Sugiyama et al. | Facile synthesis of 1, 2: 5, 6-Di-O-cyclohexylidene-d-mannitol and 2, 3-O-cyclohexylidene-d-glyceraldehyde | |
| US5334740A (en) | Cyclohexanetriol derivatives | |
| BRPI0212341B1 (pt) | Compostos intermediários de inibidores de protease de hiv e processo para preparação dos mesmos | |
| FI91959B (fi) | Menetelmä valmistaa alkoksimetyylieetteri- ja alkoksimetyyliesterijohdoksia | |
| CN113365992B (zh) | 用于沃塞洛托的制备的方法和中间体 | |
| US5874595A (en) | Method for the preparation of baccatin III and derivatives thereof from 10-deacetylbaccatin III | |
| FI91746B (fi) | Menetelmä valmistaa alkoksimetyylieetterijohdoksia | |
| CA2708141C (en) | Intermediates and methods for making zearalenone macrolide analogs | |
| US5225590A (en) | Alkoxy methyl ether and alkoxy methyl ester derivatives | |
| Collins et al. | Preparation of β-keto ester acetals by reaction of ortho esters with ketene silyl acetals in the presence of titanium tetrachloride | |
| CA1330659C (en) | Alkoxy methyl ether and alkoxy methyl ester derivatives | |
| US4365073A (en) | Derivatives of cyano-substituted ketones and aldehydes | |
| CA2167895A1 (en) | Process for the preparation of 1-(2'-deoxy-2',2'-difluoro-d-ribopentofuranosyl) -cytosine from 2-deoxy-2, 2-difluoro-beta-d-ribo-pentopyranose | |
| JP3773578B2 (ja) | タキソール合成中間体 | |
| JPS6143353B2 (fi) | ||
| EP0080529B1 (en) | 2-cyano-substituted 1,3-dioxane and dioxolane derivatives | |
| Gravier-Pelletier et al. | Synthesis of 1, 2-Epoxy-3-alkanols via Mitsunobu Reaction on Unprotected Enantiopure Acyclic 1, 2, 3-Triols | |
| CN115710209A (zh) | 用于制备卡前列素和卡前列素缓血酸胺的方法和中间物，以及由其制得的卡前列素缓血酸胺 | |
| FR2470122A1 (fr) | Synthones de prostaglandines/prostacyclines contenant de l'azote et leur procede de preparation | |
| HU196736B (en) | Process for producing alkoxy methyl ether and alkoxy methyl ester derivatives | |
| JPH0822830B2 (ja) | ２（ｚ）−ペンテニル置換シクロペンタン類およびその新規中間体 | |
| JPH06228107A (ja) | ２−アシロキシメトキシ−１，３，４−トリアシロキシブタン類の製造法 | |
| WO1995011893A1 (en) | Compounds and methods for synthesizing pantethine, pantetheine and derivatives thereof | |
| IL100956A (en) | Glycerol ester and ether compounds and their preparation | |
| JPH0714949B2 (ja) | 光学活性なヘキサン酸誘導体の製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SYNTEX (U.S.A.) INC. |