FI91746B - Menetelmä valmistaa alkoksimetyylieetterijohdoksia - Google Patents

Description

91746

Menetelmä valmistaa alkoksimetyylieetterijohdoksia Förfarande för framställning av alkoximetyleterderivat Tämä keksintö koskee menetelmää, jolla valmistetaan väli-5 tuotteita 9-(1,3-dihydroksi-2-propoksimetyyli)guaniinin ja sen estereiden ja eettereiden valmistamiseen.

9-(1,3-dihydroksi-2-propoksimetyyli) guaniini (jäljempänä DHPG) ja sen esterit ovat tehokkaita antiviraalisia ainei-10 ta, ja niitä on valmistettu US-patentissa 4.355.032 ja eurooppalaisissa patenttihakemuksissa 49.072; 72.027 ja 74.306 esitetyillä menetelmillä. Samankaltaisia yhdisteitä, joissa on samankaltaisia sivuketjuja, on esitetty US-paten-teissa 4.347.360 ja 4.199.574. Esillä oleva keksintö koskee 15 uusia välituotteita ja entistä parempaa menetelmää, jonka avulla uusi DHPG-eetteri tai -esteri-sivuketjullinen välituote valmistetaan käyttämällä vähemmän vaiheita kuin muissa tällä hetkellä käytetyissä menetelmissä ja joka tuottaa vähemmän ei-toivottuja sivutuotteita.

20

Sivuketju-välituotteet DHPG:n ja sen eettereiden ja este-reiden valmistusta varten on aikaisemmin valmistettu saattamalla epikloorihydriini reagoimaan bentsyylialkoholin kanssa, jolloin saadaan symmetrisesti substituoitu 1,3-di-25 bentsyyliglyseroli, joka sen jälkeen kloorimetyloidaan.

Kloorimetyyliyhdiste muunnetaan asetaatti- tai formaatti-esteriksi, joka sen jälkeen saatetaan reagoimaan guaniinin kanssa, jolloin se liittyy quaniinin 9-asemaan. Kts. US-pa-tentti 4.355.032.

30

Vaihtoehtoinen synteesi on esitetty US-patentissa « 4.347.360, jossa 1,3-dikloori-2-propanoli saatetaan reagoimaan natriumbentsylaatin kanssa, jolloin muodostuu kloori-metoksijohdos, joka saatetaan edelleen reagoimaan puriini-35 emäksen kanssa.

91746 2

Kolmas menetelmä on esitetty eurooppalaisessa patenttihakemuksessa 74.306, julkaistu 3.3.1983. Tässä hakemuksessa sivuketju valmistetaan lähtemällä glyseroliformaalista, joka on 1,3-dioksaani-5-olin ja 1,3-dioksolaani-4-metanolin 5 seos. Glyseroliformaali asyloidaan ja seos erotetaan. Asy-loitu yhdiste saatetaan sen jälkeen reagoimaan etikkahappo-anhydridin kanssa ZnCl2:n läsnäollessa, jolloin saadaan yhdiste, joka voidaan saattaa reagoimaan puriinin kanssa.

10 Kaikki nämä synteesit ovat monivaiheisia menetelmiä, joihin liittyy monimutkaisia erotus- ja puhdistustekniikoita ja joissa ei käytetä tämän keksinnön mukaisia välituotteita.

Sellainen menetelmä olisi edullinen, joka olisi suoravii-15 vainen (tarvitaan vähemmän vaiheita), jossa käytettäisiin helposti saatavissa olevia lähtöaineita, jossa ei muodostuisi ei-toivottuja isomeerejä ja jossa voitaisiin terminaaliset esterit substituoida helposti. Kohteena olevalla keksinnöllä on kaikki nämä ominaisuudet. Käyttämällä tämän 20 keksinnön mukaisia välituotteita ja menetelmää voidaan erityisesti valmistaa helposti DHPG:tä ja DPHG:n hyvin erilaisia 1,3-di-estereitä ja 1,3-dieettereitä.

Tiivistelmästä Chemical Abstracts voi 68, (1968), 12384v 25 tunnetaan yksivaiheinen menetelmä 1,3-dipropoksi-2-propa- » · nolien alkoksimetyylieettereiden valmistamiseksi lähtien 1,3-dipropoksi-2-propanolista ja kloorimetyylialkyylieet-tereistä.

30 Tunnetussa menetelmässä käytetään reaktiokomponenttina kloorimetyylieetteriä, reaktio suoritetaan korotetussa lämpötilassa ja N,N-dimetyylianiliinin ja bentseenin läsnäollessa. Bentseeniä käytetään myös lopputuotteen uuttamiseen. Tässä menetelmässä on siis käytettävä lisälämmitystä 35 ja lisäksi vaaditaan erikoislaitteita ympäristölle haitallisten reagenssikomponenttien talteenottamiseksi ja käsittelemiseksi.

li 3 91746

Menetelmässämme ei käytetä klooria sisältäviä lähtöaineita, eikä prosessi vaadi ulkoista lämpölähdettä reaktion lop-puunviemiseksi. Tämän lisäksi menetelmässämme ei käytetä liuotinta, kuten bentseeniä, eikä myöskään aniliinityyppi-5 siä yhdisteitä.

Keksinnöllä aikaansaadaan menetelmä, jonka energian kulutus on pienempi kuin tunnetun menetelmän ja jossa menetelmässä ei käytetä karsinogeenisia liuottimia, kuten bentseeniä.

10 Koska menetelmässä ei käytetä dialkyylianiliineja, vältetään ympäristöä haittaavat hajuongelmat samalla kun menetelmän kokonaissaanto on korkea.

Tämä keksintö tuo esiin menetelmän, kaavan C' mukaisen 15 yhdisteen valmistamiseksi - 0 - R1 r6och2-o- - 0 - R3 Kaava C' 20 jossa R1 ja R3 on valittu ryhmästä, johon kuuluvat vety, halogeenilla, alemmalla alkyylillä tai fenyylillä mahdollisesti substituoitu alempi alkyyli, asyyli, 1-adamantano-yyli, halogeenilla, alemmalla alkyylillä tai fenyylillä t 25 mahdollisesti substituoitu fenyyli tai halogeenilla, alem-• maila alkyylillä tai fenyylillä mahdollisesti substituoitu fenyyli-alempi alkyyli ja R6 tarkoittaa halogeenilla, alemmalla alkyylillä tai fenyylillä mahdollisesti substitu-oitua alempaa alkyyliä.

30 Tässä selityksessä ja patenttivaatimuksissa seuraavilla ni-*’ tilityksillä on annettu merkitys, ellei toisin ole mainittu.

"Alempi alkyyli" tarkoittaa mitä tahansa suoraketjuista tai 35 haarautunutta hiilivetyryhmää, jossa on 1-4 hiiliatomia, esimerkiksi metyyli, etyyli, propyyli, i-propyyli, butyyli, t-butyyli ja vastaavat.

91746 4 "Asyyli" on tässä yhteydessä valinnaisesti substituoitu alkyyli-C (0) , jossa on 4 - 20 hiiliatomia alkyyliketjussa, valinnaisesti substituoitu fenyyli-C(O) tai valinnaisesti substituoitu alkyylifenyyli-C(0), jossa valinnainen substi-5 tuutio on fenyylirenkaassa. Esimerkkejä ovat n-heksanoyyli, n-heptanoyyli, palmitoyyli, sterakanoyyli, arakidoyyli, pivaloyyli, 1-metyyli-1-sykloheksaani-karboksoyyli, 2-ok-tyyli-dekanoyyli, bentsoyyli, p-klooribentsoyyli, toluoyy-li, fenyyliasetyyli, 3-fenyylipropanoyyli ja 4-fenyylibu-10 tanoyyli.

"1-adamantanoyyli" tarkoittaa radikaalia, jolla on seuraava rakenne 15 C = 0 20 1-adamant anoyy1i . 25 "Proottinen happo tarkoittaa mitä tahansa Bronsted'in happoa, jonka pKa on alle 2,0 ja parhaiten alle 1,0 ja jossa on poistuva protoni. Esimerkkejä ovat mineraalihapot, esimerkiksi typpihappo, rikkihappo, fosforihappo, vetyhaloge-30 nidit, esimerkiksi suolahappo; orgaaniset hapot, esimerkiksi trifluorietikkahappo, orgaaniset sulfonihapot, esimerkiksi fenyylisulfonihappo, ja erityisen hyvänä pidetty para-tolueenisulfonihappo; ja happamet hartsit, esimerkiksi Amberlyst(R) (Rohm and Haas).

35

Eräs esillä olevan keksinnön mukainen menetelmä on esitetty • reaktiokaaviolla I.

li 5 91746

REAKTIOKAAVIO I

0 0

II II

5 cc CH2(OR6)2 + R4^ NR4

Kaava F Kaava G

A

0 I

io || J

R V X o OR6 + R1 - O 0 - R3

15 Kaava D OH

B

Kaava E

C^OR1

20 I

CH-O-R7 ch2or3 25 jos R7 = CH2OR6 1 saatetaan reagoimaan yhdisteen O kanssa ·: il (R4C)90 30 1

Kaava A

O CHOR1

35 II I

R4 — CO O — C

CHOR3 40 joissa R1 ja R3 on valittu ryhmästä, johon kuuluvat vety, valinnaisesti substituoitu alempi alkyyli, 1-adamantanoyy- 91746 6 li, asyyli, valinnaisesti substituoitu fenyyli tai valinnaisesti substituoitu fenyyli-alempi alkyyli, ja R7 on R4C(0)0CH2 tai R6OCH2, joissa R4 ja R6 on toisistaan riippumatta valittu valinnaisesti substituoiduista alemmista 5 alkyyleistä.

Reaktiosarjassa A saatetaan kaavan F mukainen dialkyyliok-simetaani reagoimaan kaavan G mukaisen anhydridin kanssa proottisen happokatalyytin läsnäollessa. Näitä kahta reak-10 tiokomponenttia on mukana moolisuhteessa noin 1:1, kun mukana on katalyyttinen määrä proottista happoa, esimerkiksi orgaanisia sulfonihappoja, esimerkiksi paratolueenisulfonihappoa, tai katalyyttisiä määriä mineraalihappoa, esimerkiksi suolahappoa tai rikkihappoa. Reaktio voidaan suorittaa proottises-15 sa hiilivetyliuottimessa, esimerkiksi bentseenissä tai sellaisenaan, tyypillisesti liuoksen refluksointilämpötilassa. Liuoksen annetaan reagoida 1-12 tuntia, jolloin melko tyypillinen pituus on 6 tuntia. Kts. menetelmä julkaisussa: J. Am. Chem. Soc.. 76. sivu 5161 (1954).

20

Suositeltavaa on, että anhydridi ja dialkyylioksimetaani ovat symmetrisiä, koska symmetrisiä reagensseja käyttämällä mahdollisten tuotteiden lukumäärä pienenee dramaattisesti. Tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä voidaan luonnolli-25 sesti saattaa reagoimaan keskenään myös asymmetrisiä anhyd-• ** ridejä tai asymmetrisiä alkyylioksimetaaneja. Eräissä tapa uksissa asymmetriset anhydridit voivat olla selektiivisiä jonkin mahdollisen tuotteen suhteen.

30 Kaavan E mukainen 1,3-dialkanoyyliglyseroli voidaan valmistaa jommalla kummalla kahdesta tavasta. Glyserolin käsittely hieman yli kahdella ekvivalentilla happokloridia tai happoanhydridiä aproottisissä liuottimissa orgaanisen emäksen, esimerkiksi trialkyyliamiinien ja nukleofiilisen 35 katalyytin, esimerkiksi pyridiinin läsnäollessa voi tuottaa kaavan E mukaisen 1,3-dialkanoyyliglyserolin.

7 91746 Näitä yhdisteitä voidaan vaihtoehtoisesti saada dihydroksi-asetonista J. Ora. Chem.. 35. 2082, (1970), menetelmällä.

Dihydroksiasetonin käsittely pyridiinissä ekvivalentilla kyseeseen tulevaa rasvahappokloridia ja sen jälkeen keskel-5 lä sijaitsevan ketoryhmän pelkistäminen boorihydridillä tetrahydrofuraanissa voi tuottaa kaavan E mukaisen 1,3-dialkanoyyliglyserolin.

Reaktiosarjassa B yhdiste D ja E saatetaan reagoimaan 10 yhdessä proottisen happokatalyytin, esimerkiksi orgaanisten sulfonihappojen, esimerkiksi para-tolueenisulfonihapon läsnäollessa tai kun mukana on katalyyttisiä määriä mineraali -happoa, esimerkiksi suolahappoa tai rikkihappoa, jolloin saadaan seos (kaava C). Tämä seos muodostuu kaavan A mukai-15 sesta yhdisteestä ja kaavan C' mukaisesta yhdisteestä. Kaavan D ja kaavan E mukaiset yhdisteet sekoitetaan sellaisenaan yhteen yhdessä katalyyttisen määrän kanssa proottista happokatalyyttiä. Suositeltavaa on, että kaavan D mukaista yhdistettä käytetään ylimäärä, sillä ylimäärä on hyödylli-20 nen reaktion liuottimena. Reaktiokomponentteja voidaan sekoittaa yhteen tarvitsematta ulkoista lämpölähdettä, vaikkakin lämmön käyttäminen nopeuttaa reaktiota. Reaktio B voi olla eksoterminen. Reaktio on tapahtunut, kun lämpötila laskee ympäristön lämpötilaan. Reaktion tapahtuminen lop-25 puun kestää 1 6 tuntia, tyypillisesti noin 2 tuntia.

Seos (kaava C) vaihtelee riippuen lähtöaineesta. Esimerkiksi, jos R1 ja R3 tarkoittavat bentsyyliä, reaktiosarja B tuottaa pääasiallisesti kaavan A mukaista yhdistettä, mutta 30 jos R1 ja R3 tarkoittavat pivaloyyliä, reaktiosarja B tuottaa pääasiallisesti kaavan C' yhdistettä. Reaktiosarja C voidaan jättää pois, jos reaktiosarjän 8 tuote on kaavan A mukainen yhdiste. Muuten yhdisteet saatetaan reagoimaan reaktiosarjän C mukaisesti.

Reaktiosarjassa C kaavan C mukaisten yhdisteiden seos saatetaan sen jälkeen edelleen reagoimaan alkyylianhydridin ja 35 91746 8

Lewis'in happo-katalyytin läsnäollessa. Suositeltavaa on, että tässä reaktiossa käytetty anhydridi on symmetrinen anhydridi, jotta pienennettäisiin muodostuneiden tuotteiden mahdollista lukumäärää, vaikkakaan tämä ei ole edellytys 5 tälle reaktiolle.

Katalyyttihappo on parhaiten ei-proottinen Levis'in happo-katalyytti, esimerkiksi booritrifluoridi tai alumiinitri-kloridi. Reaktiolämpötila nousee ympäristön lämpötilasta 10 noin 50°C:een, jossa kohdin lämpötilaa aletaan säätää.

Reaktion lämpötila pidetään yleensä välillä noin 45 ja 65°C, parhaiten välillä noin 50°C ja noin 60°C.

Reaktion kulkua seurataan tyypillisesti ohutlevykromato-15 grafialla (TLC) tapahtuneen reaktion määrän selvittämiseksi. Reaktio on tavallisesti tapahtunut loppuun noin 60 - 180 minuutin kuluttua. Reaktioseos uutetaan orgaanisella liuottimena, joka pestään natriumkarbonaatilla ja vedellä. Orgaaninen kerros kuivataan sen jälkeen ja kaavan 20 A mukainen tuote saadaan haihduttamalla liuotin.

Kun yhdiste A on saatu, voidaan DPHG:n esterit tai eetterit tai itse DPHG saada sen jälkeen haluttaessa helposti. Tämä menetelmä on esitetty reaktiokaavioissa II ja III.

25

REAKTIOKAAVIO II

Q 0

Kaava A , YYS-* Ϊ 30 HN-VV HnK/Sn/ r5 & I, < -0—R1 R \)- 3

1_0-R

Kaava H Kaava J

i.

35 9 91746

Kaavan A mukainen yhdiste voidaan muuntaa 2-halogeenial-kyyli-1,3-diasyyliglyseroliksi käyttämällä yhdistettä HX, jossa X on fluori-, kloori-, bromi- tai jodiatomi, mety-leenikloridissa.

5

Kaavan H mukainen suojattu guaniniini, joka on valmistettu esimerkiksi Shido'n et ai. menetelmillä, Bull. Chem. Soc. Japan. 37. 1389 (1964), saatetaan reagoimaan reaktiokaaviossa I eristetyn yhdisteen A kanssa. R5 on asyyli tai vety ja jos 10 se on asyyli, se muodostaa yhdessä guaniniinin typen kanssa, jota R5 suojaa, parhaiten alemman alkaanihapon monoamidin, esimerkiksi asetamidin tai propioniamidin. Reaktio suoritetaan korotetussa lämpötilassa tyhjössä happamen katalyytin, esimerkiksi para-tolueenisulfonihapon läsnäollessa. Tällöin 15 muodostuu kaavan J mukainen DHPG-johdos, jossa R1 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä. Jos esteri- tai eetterijohdos on suoraan hyödyllinen, esimerkiksi dipivaloyyli-DPHGtai di-adamantanoyyli-DHPG, niin jatkoreaktioita ei tarvita, jos R5 oli vety. Jos R5 oli asyyli, niin DHPG:n esteri tai eetteri 20 voidaan valmistaa saattamalla kaavan J mukainen yhdiste regoimaan, esimerkiksi metanolipitoisen ammoniakin kanssa.

Jos halutaan saada DHPG:tä, niin kaavan J mukaisesta yhdisteestä voidaan poistaa suojaus (ryhmän R1, R3 ja R5 poistaminen) , jolloin muodostuu DHPG:tä, saattamalla yhdiste reagoi-. 25 maan esimerkiksi ammoniumhydroksidin ja veden seoksen kanssa.

REAKTIOKAAVIO III

0 ♦ 30 Kaava A /"(aiempi alkyyli) Si / Ä*

Kaava K

Ύ 0 35 OHPG 4- I I / ^ n HN /

Lo-R

Kaava J

91746 10

Kaavan A mukainen yhdiste voidaan vaihtoehtoisesti saattaa reagoimaan suoraan trialkyylisilyylillä suojatun guaniinin kanssa, jolloin saadaan DHPG-esteri tai -eetteri. Guaniinia tai valinnaisesti substituoitua guaniinijohdosta kuumenne-5 taan aproottisessa hiilivetyliuottimessa, esimerkiksi tolu-eenissa tai ksyleeneissä ja vastaavissa, yli 3 mooliekviva-lentin kanssa heksa-alempi-alkyyli-silatsaania, esimerkiksi heksametyylisilatsaanin, heksaetyylisilatsaanin ja vastaavien ja katalyytin kanssa. Katalyytti valitaan ryhmästä, 10 johon kuuluvat trialkyylisilyylisulfaatit, kloorisilaanit, ammoniumsulfaatti ja pyridiinit. Saadusta liuoksesta poistetaan tyhjötislaamalla yhtä suuri tilavuus haihtuvia aineksia kuin hiilivetyliuottimen tilavuus. Sen jälkeen lisätään kaavan A mukaista yhdistettä ja seosta kuumenne-15 taan ympäristön lämpötilaa korkeammassa lämpötilassa, kunnes seoksen TLC-analyysi osoittaa kaavan A mukaisen yhdisteen kuluneen ja DHPG-esterin tai -eetterin (kaava J) muodostuneen. Kun tällöin reaktioseoksesta poistetaan kaikki trimetyylisilyyliryhmät, esimerkiksi kuumentamalla alempien 20 alkyylialkoholien, esimerkiksi metanolin, etanolin tai isopropanolin kanssa, saadaan DHPG-esteri tai -eetteri, joka voidaan puhdistaa normaalilla menetelmillä. Jos R5 on asyyli, niin R5 voidaan poistaa esimerkiksi metanolipitoi-sella ammoniakilla, jolloin saadaan DHPG-esteri tai -eette-25 ri. Jos halutaan saada DHPG:tä, kaavan J mukaisesta yhdis- • - teestä voidaan poistaa suojaus (R1, R3 ja R5) saattamalla reagoimaan esimerkiksi ammoniumhydroksidin ja veden seoksen kanssa.

30 ESIMERKIT

Seuraavat ei-rajoittavat esimerkit kuvaavat tämän keksinnön eri puolia.

I; 11 91746 ESIMERKKI 1 1.3- di (1 -adamantanowli) glyseroli 5 1,053 g glyserolia liuotetaan pullossa typen alla seokseen, jossa on 4 ml pyridiiniä ja 6 ml metyleenikloridia, ja jäähdytetään noin -10°C:een. Sen jälkeen lisätään yhdellä kertaa 5,00 g (1-adamantanoyyli)-kloridia (Aldrich Chemical 10 Co.) ja sekoittamista jatketaan noin puoli tuntia jäähdyttäen ja sen jälkeen vielä 2 tuntia ympäristön lämpötilassa. Saatu kiinteä aine suodatetaan ja pestään metyleeniklori-dilla. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestään kaksi kertaa laimealla vesipitoisella suolahapolla ja sen jälkeen kerran 15 vedellä ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. 1,3-di(1-adamantanoyyli) glyseroli eristetään öljynä, saanto 67 %.

Protoni-NMR, CDC13 l,5-2,2(m, 30H); 2,3-2,7(lev. s, IH); 4,1-4,3(m, 5H).

20 Käyttämällä samanlaista menetelmää mutta korvaamalla (1-adamantanoyyli)kloridi vastaavalla yhdisteellä valmistettiin seuraavat yhdisteet: 25 1,3-di-bentsoyyliglyseroli; saanto 50 %; nmr: 4,5 pp, (kompleksi, 5H); 7,5 (kompleksi, 6H); 8,0 (multi-pletti, 4H) 1.3- di-pivaloyyliglyseroli; saanto 70 %; nmr: 1,7 ppm (5,18η); 3,2 (s, 1H), 4,1 (kompleksi, 5H) 30 1,3-di-butanoyyliglyseroli; 1.3- di-s-butanoyyliglyseroli,· 1.3- di-t-butanoyyliglyseroli,-Ι, 3-di-propanoyyliglyseroli ; 1.3- di-heksanoyyliglyseroli; 35 1,3-di-heptanoyyliglyseroli; 1.3- di-oktanoyyliglyseroli; 1.3- di-nonaoyyliglyseroli; 91746 12 1.3- di-dekanoyyliglyseroli; 1.3- di-undekanoyyliglyseroli; 1.3- di-dodekanoyyliglyseroli; 1.3- di-tridekanoyyliglyseroli; 5 1,3-di-tetradekanoyyliglyseroli; 1.3- di-pentadekanoyyliglyseroli; 1.3- di-heksadekanoyyliglyseroli; 1.3- di-heptadekanoyyliglyseroli; 1.3- di-oktadekanoyyliglyseroli; 10 1,3-di-nonadekanoyyliglyseroli; 1.3- di-eikosanoyyliglyseroli; 1.3- di-p-klooribentsoyyliglyseroli; 1.3- di-o-klooribentsoyyliglyseroli; 1.3- di-m-klooribentsoyyliglyseroli; 15 1,3-di-p-bromibentsoyyliglyseroli; 1.3- di-o-bromibentsoyyliglyseroli; 1.3- di-m-bromibentsyyliglyseroli; 1.3- di-p-fluoribentsoyyliglyseroli; 1.3- di-o-fluoribentsoyyliglyseroli; 20 1,3-di-m-fluoribentsoyyliglyseroli; 1.3- di-p-j odibentsoyyliglyseroli; 1.3- di-o-jodibentosyyliglyseroli; 1.3- dira-jodibentosyyliglyseroli; 1.3- di-toluoyyliglyseroli; 25 1,3-di-fenyyliasetyyliglyseroli; 1.3- di-3-fenyylipropanoyyliglyseroli; 1.3- di-4-fenyylibutanoyyliglyseroli.

1.3- di-alkyyligyserolit voidaan valmistaa US-patentissa 30 4,355,032 kuvatulla menetelmällä.

ESIMERKKI 2 1.2-di-isopropanowli-2-propanowlioksimetwlialvseroli 35 154 g 1,3-di-isopropyyliglyserolia ja 616 ml metoksimetyy-lipropionaattia ja 9,98 g para-tolueenisulfonihappoa sekoi- 13 91746 tettiin 2-litran pyöreäpohjäisessä kolvissa, joka oli varustettu magneettisella sekoittimella ja sisäisellä lämpömittarilla. 10 minuutin aikana tapahtui 6°C lämpötilan nousu. Tätä seurasi lämpötilan tasainen lasku takaisin 5 ympäristön lämpötilaan. 45 minuutin reaktion jälkeen suoritettu TLC-tarkistus (25% etyyliasetaatti/75% heksaani rf=0,69, silika) osoitti lähtöalkoholin kuluneen lähes täydellisesti.

10 Reaktioseos lisättiin erotussuppiloon orgaanisena faasina toimivan 500 ml:n kanssa heksaania, minkä jälkeen orgaaninen kerros pestiin 500 ml :11a vettä ja kaksi kertaa 500 ml :11a kyllästettyä vesipitoista natriumbikarbonaattia ja lopuksi 500 ml :11a vettä. Orgaaninen kerros kuivattiin 15 sen jälkeen vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja stripat- tiin pyöröhaihduttimessa ja eristettiin 1,3-di-isopropyyli-2-propanoyylioksimetyyli-glyseroli.

Protoni-NMR, CDCl3, 1,1 (kompleksi, 9H); 2,3(q, 2H); 20 3,4-4,0(kompleksi, 7H); 5,2(s, 2H).

Samalla tavoin valmistettiin seuraavat yhdisteet korvaamalla kyseeseen tuleva esimerkin 1 yhdiste: 25 1,3-di-metyyli-2-propanoyylioksimetyyliglyseroli; 1.3- di-etyyli-2-propanoyylioksimetyyliglyseroli; 1,3 - di -propyy 1 i - 2 -propanoyy 1 ioksimetyyl iglyserol i ,- 1.3- di-butyyli-2-propanoyylioksimetyyliglyseroli; 1.3- di-s-butyyli-2-propanoyylioksimetyyliglyseroli; 30 1,3-di-t-butyyli-2-propanoyylioksimetyyliglyseroli; 1.3- di-fenyyli-2.propanoyylioksimetyyliglyseroli; 1.3- di-bentsyyli-2-propanoyylioksimetyyliglyseroli, saanto 74 %; nmr; 1,05 ppm(t, 3H); 2,2 (kvartetti, 2H); 3,6 (d, 4H), 4,5 (s, 4H); 5,4 (s, 2H), 7,7 (s, 10H) 35 91746 14

Samalla tavoin voidaan käyttää metoksimetyylibutanoaattia tai metoksimetyylipentanoaattia vastaavan 1,3-di-alkyyli-2-alkanoyylioksimetyyliglyserolin valmistamiseen.

5 ESIMERKKI 3 1,3-dipropanowli-2-propanowlioksimetwliolvseroli 339 g propionihappoanhydridiä ja 185 g esimerkin 2 reak-10 tiosta saatua puhdistamatonta öljyä (1,3-di-isopropyyli-2-propanoyylioksimetyyliglyseroli) lisättiin 2-litran 3-kaulaiseen pyöreäpohjaiseen kolviin, joka oli varustettu magneettisekoittimella, palautusjäähdyttäjällä, sisäisellä lämpömittarilla ja typen syötöllä ja joka oli koottu niin, 15 että sitä voitiin nopeasti kuumentaa tai jäähdyttää. Sen jälkeen lisättiin yhtenä eränä 17,9 g booritrifluoridi-eteraattia. Reaktioseoksen lämpötila nousi välittömästi noin 20°C:sta (ympäristön lämpötila) noin 50°C:een, jossa kohden alettiin jäähdyttää. Reaktiolämpötila pidettiin 20 huolellisesti välillä 50 ja 60°C tarpeen mukaan kuumentamalla tai jäähdyttämällä. Reaktion kulkua seurattiin analysoimalla reaktioseos TLC:n avulla (25% etyyliasetaat-ti/75% heksaani rf=0,31, silika).

25 100 minuutin kuluttua reaktioseos lisättiin erotussuppiloon ·' yhdessä 500 ml:n kanssa tolueenia. Orgaaninen kerros pes tiin 500 ml :11a kyllästettyä vesipitoista natriumkarbonaattia ja kaksi kertaa 500 ml :11a vettä. Sen jälkeen orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatil-30 la, suodatettiin ja stripattiin pyöröhaihduttimessa 76 mmHg tyhjössä. Puhdistamaton musta öljy otettiin talteen ja puhdistettiin sen jälkeen johtamalla kaksi kertaa tislaus-laitteen läpi (wiped film). Puhdistettu öljy oli 1,3-dipro-panoyyli-2-propanoyylioksimetyyliglyseroli.

Protoni-NMR, CDC13 l,l(t, 9H); 2,3(q, 6H); 4,1(kompleksi, 5H); 5,2(s, 2H).

• · h 35 15 91746

Samalla tavoin voidaan saattaa reagoimaan vastaavat esimerkin 2 1,3-di-alkyyli-2-propanyylioksimetyyliglyserolit 1,3-di-propanoyyli-2-propanoyylioksimetyyliglyserolin valmistamiseksi.

5

Samalla tavoin voidaan saattaa reagoimaan vastaava 1,3-di-alkyyli-2-asetyylioksmetyyliglyseroli, 1,3-di-alkyyli-2-butanoyylioksimetyyliglyseroli tai 1,3-di-alkyyli-2-penta-noyylioksimetyyliglyseroli niin, että muodostuu vastaava 10 1,3-di-asyyliyhdiste.

ESIMERKKI 4 1.3- dibentswli-2-asetoksimetwlialvseroli 15 75 g di-bentsyyliglyserolia, 5,25 g paratolueenisulfoni-happoa, 300 ml heksaania ja 300 ml metoksimetyyliasetaattia lisättiin 2 litran pyöreäpohjaiseen kolviin, joka oli varustettu magneettisekoittimella, sisäisellä lämpömittarilla 20 ja kuivausputkella. Reaktioseos lämmitettiin 60-65°C:een 90 minuutiksi, reaktiota seurattiin TLC:n avulla (20% etyy-liasetaatti/80% heksaani rf=0,31, silika), minkä jälkeen jäähdytettiin, siirrettiin erotussuppiloon, pestiin kerran 700 ml :11a vettä ja kerran 700 ml :11a natriumkarbonaatin .25 kyllästettyä vesiliuosta. Sen jälkeen lisättiin 150 ml * metyleenikloridia ja pestiin lopuksi 700 ml :11a vettä.

Orgaaninen kerros kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja stripattiin suurtyhjössä, jolloin saatiin 1,3-di-bentsyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli kirkkaana öljynä.

30

Protoni-NMR CDCl3 l,9(s, 3H); 3,6(kompleksi, 4H); 4,0(m, 1H) ; 4,5(s, 4H); 5,2 (s, 2H) ; 7,2(kompleksi, 10H)

Samalla tavoin valmistettiin seuraavat yhdisteet käyttämäl-35 lä vastaavia esimerkin 1 1,3-di-substituoituja glyseroleja: 1,3 -di-metyyli-2-asetoks imetyyliglyseroli; 1.3- di-etyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 91746 16 1.3- di-propyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-isopropyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; saanto kvantitatiivinen; nmr: 1,1 ppm (d, 12H) , 2,05 (s, 3H), 3,4 - 4,0 (kompleksi, 7H), 4,8 (s, 2H), 5,3 (s, 2H) 5 1,3-di-butyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 1.3- s-butyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-t-butyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-fenyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-adamantoyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; saanto 62%, 10 nmr: 1,7 - 2,1 (mult, 3OH), 2,1 (s, 3H), 4,1 (komplek si, 5H) , 5,3 (s, 2H) .

ESIMERKKI 5 15 1,3-dipivalowli-2-metoksimetwlicrlvseroli 50,45 g 1,3-dipivaloyyliglyserolia liuotettiin 200 ml:aan metoksimetyyliasetaattia. Lisättiin 2,5 g p-tolueenisul-fonihappo-monohydraattia, minkä jälkeen seosta sekoitettiin 20 1 tunti, sen jälkeen laimennettiin 200 ml :11a heksaania ja pestiin kaksi kertaa 200 ml :11a kyllästettyä vesipitoista natriumkarbonaattia ja kerran vesipitoisella NaCl-liuok-sella. Tämän jälkeen kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin 1,3-dipi-25 valoyyli-2-metoksimetyyli-glyseroli värittömänä öljynä.

Protoni-NMR, CDCl3, 1,2(s, 18H) ; 3,4 (s, 3H) ; 4,1(m, IH) ; 4,2(m, 4H) ; 4,7 (s, 2H) .

30 Samalla tavoin valmistettiin seuraavat yhdisteet käyttämällä vastaavia 1,3-di-substituoituja glyseroleja esimerkistä 1: 1.3- di(1-adamantanoyyli)-2-metoksimetyyliglyseroli 35

Protoni-NMR, CDCl3, 1,6-2,1(kompleksi, 30H) ; 3,4(s, 3H); 4,1(kompleksi, 1H); 4,2 (kompleksi, 4H); 4,8(s, 2H) .

l· I · » 91746 17 1.3- di-bentsoyyli-2-metoksimetyyliglyseroli, saanto 51%, nmr: 3,4 ppm (s, 3H), 4,2 - 4,9 (kompleksi, 7H), 7,5 (mult., 6H), 8,0 (mult., 4H); 1.3- di-pivaloyyli-2-metoksimetyyliglyseroli; 5 1,3-di-butanoyyli-2-metoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-s-butanoyyli-2-metoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-t-butanoyyli-2-metoksimetyyliglyseroli; 1,3 -di-propanoyyli-2-metoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-heptanoyyli-2-metoksimetyyliglyseroli; 10 1,3-di-oktanoyyli-2-metoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-nonanoyyli-2-metoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-dekanoyyli-2-metoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-undekanoyyli-2-metoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-dodekanoyyli-2-metoksimetyyliglyseroli; 15 1,3-di-tridekanoyyli-2-metoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-tetradekanoyyli-2-metoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-pentadekanoyyli-2-metoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-heksadekanoyyli-2-metoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-heptadekanoyyli-2-metoksimetyyliglyseroli; 20 1,3-di-oktadekanoyyli-2-metoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-nonadekanoyyli-2-metoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-eikosanyyli-2-metoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-p-klooribentsoyyli-2-metoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-o-klooribentsoyyli-2-metoksimetyyliglyseroli; 25 1,3-di-m-klooribentsoyyli-2-metoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-p-bromibentsoyyli-2-metoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-o-bromibentsoyyli-2-metoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-m-bromibentsoyyli-2-metoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-p-fluoribentsoyyli-2-metoksimetyyliglyseroli; 30 1,3-di-o-fluoribentsoyyli-2-metoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-m-fluoribentsoyyli-2-metoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-p-j odibentsoyy1i-2-metoks imetyyliglyseroli; 1.3- di-o-jodibentsoyyli-2-metoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-m-jodibentsoyyli-2-metoksimetyyliglyseroli; 35 1,3-di-toluoyyli-2-metoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-fenyyliasetyyli-2-metoksimetyyliglyseroli; • 1,3-di-3-fenyylipropanoyyli-2-metoksimetyyliglyseroli; 91746 18 1.3- di-4-fenyylibutanoyyli-2-metoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-adamantoyyli-2-metoksimetyyliglyseroli; saanto kvantitatiivinen, nmr: 1,7 - 2,1 ppm (mult., 30H), 3,5 (s, 3H), 3,8 - 4,4 (kompleksi, 5H), 4,8 (s, 2H).

5

Samalla tavoin voidaan valmistaa vastaavasta 1,3-diasyyli-2-alkoksimetyyliglyserolista etoksimetyyliasetaatti, prop-oksimetyyliasetaatti tai butoksimetyyliasetaatti.

10 ESIMERKKI 6 1.3- diOivalowli-2-asetoksimetwlicrlvseroli 50 g 1,3-dipivaloyyli-2-metoksimetyyliglyserolia, 150 ml 15 metyleenikloridia ja 17 ml etikkahappoanhydridiä jäähdytettiin noin -5°C:een. Sen jälkeen lisättiin 0,3 ml booritri-fluoridi-eteraattia ja seosta sekoitettiin vielä 1 tunti noin 0°C:ssa ja annettiin sen jälkeen lämmetä 25°C:een vielä 1,5 tunnin aikana. Tämän jakson jälkeen seokseen 20 lisättiin 100 ml kyllästettyä vesipitoista Na2C03 ja tämän jälkeen 100 ml metyleenikloridia. Sekoitettiin 5 minuuttia voimakkaasti, minkä jälkeen orgaaninen kerros erotettiin ja pestiin kerran 100 ml :11a vettä, kerran vesipitoisella natriumkloridilla, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaa-25 tiliä ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin 1,3-dipiva-loyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli heikosti värillisenä öljynä.

Protoni-NMR, CDC13, 1,6-2,1(kompleksi, 30H); 2,1(s, 3H); 30 4,1 (kompleksi , 5H) ; 5,3(s, 2H) .

Samalla tavoin valmistettiin 1,3-di(1-adamantanoyyli)-2-asetoksi-metyyliglyseroli.

35 Protoni-NMR, CDC13, 1,6-2,1(kompleksi , 30H) ; 2,12(s,3H); 4,1(kompleksi, 5H) ; 5,3(s, 2H) .

I: 19 91746 1.3- di-bentsoyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli, saanto 65 %; nmr: 2,0 ppm (s, 3H); 4,5 (kompleksi, 5H), 5,4 (s, 2H); 7,5 (mult. 6H), 8,0 (mult., 4H); 1.3- di-pivaloyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 5 1,3-di-butanoyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-s-butanoyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-t-butanoyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-propanoyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-heksanoyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 10 1,3-di-heptanoyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 1.3 -di-oktanoyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-nonaoyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-dekanoyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-undekanoyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 15 1,3-di-dodedekanoyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-tridekanoyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-tetradekanoyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-pentadekanoyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-heksadekanoyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 20 1,3-di-heptadekanoyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-oktadekanoyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-nonadekanoyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-eikosanoyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 1.3 -di-p-klooribentsoyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 25 1,3-di-o-klooribentsoyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 1.3 -di -m-klooribentsoyy1i-2-asetoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-p-bromibentsoyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-o-bromibentsoyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-m-bromibentsoyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 30 1,3-di-p-fluoribentsoyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-o-fluoribentsoyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-m-fluoribentsoyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-p-jodibentsoyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-o-jodibentosyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 35 1,3-di-m-jodibentsoyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 1.3- di -toluoyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-fenyyliasetyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 91746 20 1.3- di-3-fenyylipropanoyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-4-fenyylibutanoyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli.

Samalla tavoin voidaan valmistaa vastaava 1,3-diasyyli-2-5 asyylioksimetyyli-glyseroli korvaamalla etoksimetyyliase- taatti, propoksimetyyliasetaatti tai butoksimetyyliasetaat-ti.

ESIMERKKI 7

10 DHPG:N EETTERIT JA ESTERIT

Dipivalovvli-DHPG

8,00 g quaniinia, 40 ml heksametyylidisilatsaania, 80 ml ksyleeniä ja 0,64 g ammoniumsulfaattia refluksoiden noin 15 20 tuntia. Sen jälkeen tislataan 80 ml naihtuvaa ainesta saadusta kirkkaasta liuoksesta ja heitetään pois. Tämän jälkeen lisätään saatuun liuokseen 23,1 g 1,3-dipivaloyyli-2-asetoksimetyyliglyserolia ja seosta refluksoidaan noin 20 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen haihtuvat ainekset pois-20 tetaan tyhjössä. Jäännöstä refluksoidaan 40 ml:n kanssa isopropanolia ja sen jälkeen haihtuvat aineet stripataan pois tyhjössä ja tämän jälkeen kromatografoidaan silika-geelillä, jolloin saadaan dipivaloyyli-DHPG.

25 Protoni-NMR, DMSO-dg 1,1 (s, 18H) ; 3,9-4,3(m, 5H) ; 5,4(s, 2H) ; 6,4(s, 2H) ; 7,8 (s, IH) ; 10,68(s, 1H) .

Samalla tavoin 1,3-dibentsyyli-DHPG

30 Protoni-NMR, DMSO-dg 3,5(m, 4H) ; 4,1(m, IH) ; 4,4(s, 4H) ; 5,5(s, 2H) ; 6,7(S , 2H) ; 7,3(kompleksi, 10H) ; 7,9 (s, IH) ; 10,9(s, IH) valmistettiin käyttämällä lähtöaineena 1,3-dibentsyyli-2-asetoksimetyyli-35 glyserolia.

21 91746

Samalla tavoin voidaan valmistaa seuraavat DHPG:n eetterit ja esterit käyttämällä vastaavia 1,3-dialkyyli- tai 1,3-diasyyli-2-alkanoyylioksimetyyliglyserolej a: 5 9-(1,3-dimetyylioksi-2-propoksimetyyli)-guaniini; 9-(1,3-dietyylioksi-2-propoksimetyyli)-guaniini; 9-(1,3-dipropyylioksi-2-propoksimetyyli)-guaniini; 9-(1,3-di-isopropyylioksi-2-propoksimetyyli)-guaniini; 9-(1,3-dibutyylioksi-2-propoksimetyyli)-guaniini; 10 9-(1,3-di-s-butyylioksi-2-propoksimetyyli)-guaniini; 9-(1,3-di-t-butyylioksi-2-propoksimetyyli)-guaniini; 9-(1,3-difenyylioksi-2-propoksimetyyli)-guaniini; 9-(1,3-dibentsoyyli-2-propoksimetyyli)-guaniini; 9-(1,3-dibutanoyyli-2-propoksimetyyl)-guaniini, saanto 53%; 15 sp. 205 - 207°C, nmr: 0,8 - 0,4 ppm(t, 6H) , l,5(mult., 4H) , 2,2 (t, 4H), 4,0 - 4,2 (kompleksi, 5H), 5,4(s, 2H) , 6,4(2, 2H) , 7,8(2, 1H) ; 9-(1,3-di-s-butanoyyli-2-propoksimetyyli)-guaniini; 9-(1,3-di-t-butanoyyli-2-propoksimetyyl)-guaniini; 20 9-(1,3-di-propanoyyli-2-propoksimetyyli)-guaniini, saanto 25%, sp. 190 - 192° C, nmr: 0,9 - l,0(t, 6H) , 2,15 - 2,25 (kvartetti, 4H), 3,4 - 4,2 (kompleksi, 5H), 5.4 (s, 2H), 7,8(s, 1H), 6,5(s, 1H); 9-(1,3-di-heksanoyyli-2-propoksimetyyli)-guaniini, 25 saanto 30%, sp. 184 - 186°C, nmr: 0,8 - 0,9(t, 6H) , 1,15-1,35 (mult, 8H) , 1,4 - 1,5 (mult., 4H) 2,1 - 2,2 (t, 4H), 3,0 - 4,1(kompeiksi, 5H), 5,4 (s, 2H) , 6.5 (s, 2H) , 7,8(s, 1H) , 10,6(s, 1H) ; 9-(1,3-di-heptanoyyli-2-propoksimetyyli)-guaniini; 30 9-(1,3-di-oktanoyyli-2-propoksimetyyli)-guaniini, saanto 61%, sp. 165 - 166°C, nmr: 1,15 - 1,3 (kompleksi, 16H) , 1,4 - 1,5 (kompleksi, 4H) , 2,1 - 2,2(t, 4H) , 3,9 - 4,2 (kompleksi, 5H) , 5,4 .(s, 2H) , 6,5(s, 2H) , 7,8(s , 1H) , 10,7(s, 2H) ; 35 9-(1,3-di-nonanoyyli-2-propoksimetyyli)-guaniini; 9-(1,3-di-dekanoyyli-2-propoksimetyyli)-guaniini, saanto 58%, sp. 158 - 160°C, nmr: 0,8 - 0,9(t, 6H) , 91746 22 1.1 - 1,3 (kompleksi, 28H), 1,4 - 1,5 (kompleksi, 4H), 2.1 - 2,2 (t, 4H) , 3,4 - 4,1 (kompleksi, 5H), 5,4(s, 2H) , 6,5(s, 2H) , 7,8 (s , 1H) , 10,6(s, 1H) ; 9-(1,3-di-undekanoyyli-2-propoksimetyyli)-guaniini; 5 9-(1,3-di-dodekanoyyli-2-propoksimetyyli)-guaniini, saanto: 51%, nmr: 0,8 - 0,9(t, 6H), 1,2 - 1,4 (kompleksi, 32H) , 1,4 - 1,5(kompleksi, 4H) , 2,1 - 2,2 (t, 4H) , 3,9 - 4,1(kompleksi, 5H), 5,4(s, 2H), 6,5(s, 2H), 7,8 (s, 1H) , 10,6 (s, 1H) ; 10 9-(1,3-di-tridekanoyyli-2-propoksimetyyli)-guaniini; 9-(1,3-di-tetradekanoyyli-2-propoksimetyyli)-guaniini, saanto 66%, sp. 137 - 140°C, nmr: 0,8 - 0,9(t, 6H), 1.2 - 1,4 (kompleksi, 40H), 1,4 - 1,5 (kompleksi, 4H), 2.1 - 2,2(t, 4H), 3,9 - 4,1 (kompleksi, 5H), 5,4(s, 2H), 15 6,5(s, 2H) , 7,8 (s, 1H) , 10,6(s, 2H) 9-(1,3-di-pentadekanoyyli-2-propoksimetyyli)-guaniini; 9-(1,3-di-heksadekanoyyli-2-propoksimetyyli)-guaniini, saanto 85%, sp. 154 - 158° C, nmr: 0,8 - 0,9(t, 6H) , 1.1 - 1,3 (kompleksi, 48H), 1,4 - 1,5 (kompleksi, 4H), 20 2,1 - 2,2(t, 4H), 3,9 - 4,1 (kompleksi, 5H), 5,4(s, 2H), 6,5 (s, 2H) , 7,8(s, 1H) , 10,6(s, 1H) ; 9-(1,3-di-heptadekanoyyli-2-propoksimetyyli)-guaniini; 9-(1,3-di-oktadekanoyyli-2-propoksimetyyli)-guaniini; 9-(1,3-di-nonadekanoyyli-2-propoksimetyyli)-guaniini; 25 9-(1,3-di-eikosanoyyli-2-propoksimetyyli)-guaniini; "· 9-(1,3-di-p-klooribentsoyyli-2-propoksimetyyli)-guaniini; 9-(1,3-di-o-klooribentsoyyli-2-propoksimetyyli)-guaniini; 9-(1,3-di-m-klooribentsoyyli-2-propoksimetyyl)-guaniini; 9-(1,3-di-p-bromibentsoyyli-2-propoksimetyyli)guaniini; 30 9-(1,3-di-o-bromibentsoyyli-2-propoksimetyyli)guaniini; 9-(1,3-di-m-bromibentsoyyli-2-propoksimetyyli)guaniini; 9-(1,3-di-p-fluoribentsoyyli-2-propoksimetyyli)guaniini; 9-(1,3-di-o-fluoribentsoyyli-2-propoksimetyyli)guaniini; 9 -(1,3-di-m-fluoribentsoyyli-2-propoksimetyyli)guaniini; 35 9-(1,3-di-p-jodibentsoyyli-2-propoksimetyyli)guaniini; 9-(1,3-di-o-jodibentsoyyli-2-propoksimetyyli)guaniini; .. 9-(1,3-di-m-jodibentsoyyli-2-propoksimetyyli)guaniini; 23 91746 9-(1,3-di-toluoyyli-2-propoksimetyyli)-guaniini; 9-(1,3-di-fenyyliasetyyli-2-propoksimetyyli)guaniini; 9- (1,3 -di-fenyylipropanoyyli-2-propoksimetyyli)guaniini; 9-(1,3-di-fenyylibutanoyyli-2-propoksimetyyli)guaniini; 5 9-(1,3-di-adamantoyyli-2-propoksimetyyli)-guaniini, saanto 65%, sp. 283 - 285°C; 9-(1,3-di-asetyylioksi-2-propoksimetyyli)-guaniini, saanto 65%, sp. 234 - 237°C, nmr: l,9(s, 6H) , 3,9 - 4,1 (kompleksi, 5H), 5,4(S, 2H) , 6,5(s, 2H) , 10 7,8 (s, 1H) , 10,6 (s, 1H) ; 9-(1,3-dipentanoyyli-2-propoksimetyyli)-guaniini, saanto 70%, sp. 198 - 203°C, nmr: 0,8 - 0,9(t, 6H) , 1,2 - 1,3 (kompleksi, 4H), 1,4 - 1,5 (kompleksi, 4H), 2,1 - 2,2 (t, 4H), 3,9 - 4,1 (kompleksi, 5H), 5,4(s, 2H), 15 6,5(s, 2H) , 7,8 (s, 1H) , 10,6(s, 1H) .

• ·

Claims (3)

91746 24

1. Menetelmä kaavan C' mukaisen yhdisteen valmistamiseksi

5 I- O - R1 r6och2-o - *- O - R3 Kaava C' jossa R1 ja R3 on valittu ryhmästä, johon kuuluvat vety, 10 halogeenilla, alemmalla alkyylillä tai fenyylillä mahdollisesti substituoitu alempi alkyyli, asyyli, 1-adamantano-yyli, halogeenilla, alemmalla alkyylillä tai fenyylillä mahdollisesti substituoitu fenyyli tai halogeenilla, alemmalla alkyylillä tai fenyylillä mahdollisesti substituoitu 15 fenyyli-alempi alkyyli ja R6 tarkoittaa halogeenilla, alemmalla alkyylillä tai fenyylillä mahdollisesti substitu-oitua alempaa alkyyliä, tunnettu siitä, että kaavan D mukainen yhdiste: 20 0 R4 - C - O^^^OR6 Kaava D jossa R4 on halogeenilla, alemmalla alkyylillä tai fenyy-25 Iillä mahdollisesti substituoitu alempi alkyyli ja R6 : tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan prootti- sen hapon läsnäollessa kaavan E mukaisen yhdisteen kanssa R1 - O O - R3 3 0 \-j_/ Kaava E OH jossa R1 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä. 35

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet -t u siitä, että proottinen happo on p-tolueenisulfonihap- • po. 25 91746

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet -t u siitä, että reaktioseoksen annetaan lämmetä ilman ulkoista kuumentamista. « · 91746 26