KR102285494B1 - 할로겐이 치환된 다이메틸칼콘 유도체 및 이의 제조방법 - Google Patents

할로겐이 치환된 다이메틸칼콘 유도체 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 할로겐이 치환된 다이메틸칼콘(DMC) 유도체 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 본 발명의 실시예를 따르는 화합물은 하기 화학식 I로 표시된다:
[화학식 I]
Figure 112019099298922-pat00125

상기 화학식 I에서, R1, 및 R2는 서로 동일하거나 상이하고, R1, 및 R2는 각각 독립적으로 하이드록시기, 메톡시기, 또는 메톡시메톡시기로 이루어진 군에서 선택되고, R3, 및 R4는 서로 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, 또는 할로겐 원소로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고, R3가 수소이면, R4는 할로겐 원소로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고, R4가 수소이면, R3은 할로겐 원소로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이다.

Description

할로겐이 치환된 다이메틸칼콘 유도체 및 이의 제조방법{HALOGEN-SUBSTITUTED DIMETHYLCHALCONE DERIVATIVES AND PREPARATION METHOD THEREOF}
본 발명은 할로겐이 치환된 다이메틸칼콘(Dimethylchalcone, DMC) 유도체 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 할로겐이 다양하게 치환된 칼콘 구조를 가지는 유도체를 저렴한 플로로글루시놀(phloroglucinol)등을 시작물질로 하여 간단한 공정을 통해 높은 수율로 용이하게 제조하는 방법을 포함한다.
천연 식물로부터 추출된 다양한 물질은 인간의 질병 치료에 있어 막대한 영향을 끼쳐왔다. 그러나 자연물 섭취의 경우 수요에 대비하여 양이 제한적이고, 특정 성분 조절을 통한 부작용이나 효능의 변화가 불가능하므로, 전합성 연구를 통한 천연물을 대체할 의약품의 생산은 필수적이다.
2',4'-다이하이드록시-6'-메톡시-3',5'-다이메틸칼콘(2',4'-dihydroxy-6'-methoxy-3',5'-dimethylchalcone, DMC)는 칼콘계 화합물로 방향족 케톤의 골격을 갖고 있다. 대표적으로 Cleistocalyx operculatus 꽃 봉오리에서 추출되고 있으며, 현재까지 항종양제, 항염증제와 같은 다양한 생물학적 활성을 가지고 있는 것으로 밝혀졌다.
이처럼 생물학적 가치가 있는 디엠씨는 많은 관심과 함께 다양한 약리학적 연구가 진행되고 있지만, 현재 디엠씨 물질 자체의 연구만 존재하고 디엠씨 유도체의 특성에 관한 연구들은 아직 제대로 진행된 바 없다.
또한, Cleistocalyx operculatus 의 분포 자체가 드물고, Cleistocalyx operculatus 에서의 디엠씨 추출 함량이 매우 낮기 때문에 생산량이 부족하여 심도 깊은 약리학적 연구를 진행하는 것에 한계가 있다. 또한, 이미 보고되어 있는 디엠씨 합성에 대한 선행연구 사례를 보면 값비싼 아세토페논 계열의 화합물을 시작 물질로 사용해야 할 뿐만 아니라, 총 수율이 7% 미만인 연구들이 대부분이다.
따라서 저렴한 반응 물질을 사용하여, 할로겐이 치환된 디엠씨 및 그 유도체의 경제적이고 효율적인 합성 경로를 설계하고, 작용기를 할로겐으로 치환시킴으로서 디엠씨 및 그 유도체가 가지는 효능을 극대화시킬 수 있는 새로운 제조 방법에 대한 연구가 필요하다.
유럽 공개특허공보 EP0328669 A1
본 발명은 산업적으로 유용하지만, 아직 합성이 보고된 적이 없는 다양한 할로겐이 치환된 다이메틸칼콘 유도체를 제조하고, 상기 유도체를 비교적 저렴한 플로로글루시놀(phloroglucinol) 등을 시작물질로 하여 간단한 공정을 통해 높은 수율로 제조하는 방법을 제공하고자 한다.
본 발명의 실시예를 따르는 화합물은 하기 화학식 I로 표시된다.
[화학식 I]
Figure 112019099298922-pat00001
상기 화학식 I에서, R1, 및 R2는 서로 동일하거나 상이하고, R1, 및 R2는 각각 독립적으로 하이드록시기, 메톡시기, 또는 메톡시메톡시기로 이루어진 군에서 선택되고, R3, 및 R4는 서로 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, 또는 할로겐 원소로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고, R3가 수소이면, R4는 할로겐 원소로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고, R4가 수소이면, R3은 할로겐 원소로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이다.
본 발명의 실시예를 따르는 화합물은 하기 화학식 II로 표시될 수 있다.
[화학식 II]
Figure 112019099298922-pat00002
상기 화학식 II에서, R1은 하이드록시기, 또는 메톡시메톡시기이고, R3, 및 R4는 상기 화학식 I에서 정의한 바와 동일하다.
본 발명의 실시예를 따르는 화합물은 하기 화학식 III으로 표시될 수 있다.
[화학식 III]
Figure 112019099298922-pat00003
상기 화학식 III에서, R2은 하이드록시기, 또는 메톡시기이고, R3, 및 R4는 상기 화학식 I에서 정의한 바와 동일하다.
본 발명의 실시예를 따르는 화합물은 하기 화학식 IV, 화학식 V, 또는 화학식 VI으로 표시되는 화합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
[화학식 IV]
Figure 112019099298922-pat00004
[화학식 V]
Figure 112019099298922-pat00005
[화학식 VI]
Figure 112019099298922-pat00006
상기 화학식 IV, 화학식 V, 및 화학식 VI에서, R1, 및 R2는 상기 화학식 I에서 정의한 바와 동일하다.
본 발명의 실시예를 따르는 화합물은 하기 화학식 I-1 내지 화학식 I-4로 표시되는 화합물 중 어느 하나일 수 있다.
[화학식 I-1]
Figure 112019099298922-pat00007
[화학식 I-2]
Figure 112019099298922-pat00008
.
[화학식 I-3]
Figure 112019099298922-pat00009
[화학식 I-4]
Figure 112019099298922-pat00010
본 발명의 실시예를 따르는 R1이 하이드록시기인 화학식 II로 표시되는 화합물을 제조하는 방법은 하기 화학식 B1으로 표시되는 화합물로부터 하기 화학식 C1으로 표시되는 화합물을 합성하는 반응 2a단계; 하기 화학식 C1으로 표시되는 화합물로부터 하기 화학식 D1으로 표시되는 화합물을 합성하는 반응 3a단계; 및 하기 화학식 D1으로 표시되는 화합물로부터 R1이 하이드록시기인 하기 화학식 II로 표시되는 화합물을 합성하는 반응 4a단계;을 포함한다.
[화학식 B1]
Figure 112019099298922-pat00011
[화학식 C1]
Figure 112019099298922-pat00012
[화학식 D1]
Figure 112019099298922-pat00013
[화학식 II]
Figure 112019099298922-pat00014
상기 화학식 II에서, R1, R3, 및 R4는 상기 화학식 I에서 정의한 바와 동일하다.
본 발명의 실시예를 따르는 R1이 하이드록시기인 화학식 II로 표시되는 화합물을 제조하는 방법은 상기 반응 2a단계 이전에, 하기 화학식 A1으로 표시되는 화합물로부터 하기 A1-1로 표시되는 화합물을 합성하는 반응 1a-1단계; 및 하기 A1-1로 표시되는 화합물로부터 상기 화학식 B1으로 표시되는 화합물을 합성하는 반응 1a-2를 더 포함할 수 있다.
[화학식 A1]
Figure 112019099298922-pat00015
.
[화학식 A1-1]
Figure 112019099298922-pat00016
.
본 발명의 실시예를 따르는 R1이 하이드록시기인 화학식 II로 표시되는 화합물을 제조하는 방법에서 상기 반응 3a단계는, o-아세틸레이션(o-Acetylation), 이동(Migration), 보호기 제거(Deprotection)의 세 단계가 연속적으로 한 단계로 수행될 수 있다.
본 발명의 실시예를 따르는 R1이 하이드록시기인 화학식 II로 표시되는 화합물을 제조하는 방법에서 상기 반응 3a단계는 o-아세틸레이션(o-Acetylation), 이동(Migration), 보호기 제거(Deprotection)의 세 단계를 중간에 분리과정 없이 연속적으로 한 단계로 수행될 수 있다.
본 발명의 실시예를 따르는 R1이 하이드록시기인 화학식 II로 표시되는 화합물을 제조하는 방법에서 상기 반응 4a단계는 상기 화학식 D1으로 표시되는 화합물로부터 하기 화학식 D1-1로 표시되는 화합물을 합성하는 반응 4a-1단계; 하기 화학식 D1-1로 표시되는 화합물로부터 상기 R1이 메톡시메톡시기인 화학식 II로 표시되는 화합물을 합성하는 반응 4a-2단계; 및 상기 R1이 메톡시메톡시기인 화학식 II로 표시되는 화합물로부터 R1이 하이드록시기인 상기 화학식 II로 표시되는 화합물을 합성하는 반응 4a-3단계;를 더 포함할 수 있다.
[화학식 D1-1]
Figure 112019099298922-pat00017
본 발명의 실시예를 따르는 R1이 메톡시메톡시기인 화학식 II로 표시되는 화합물을 제조하는 방법은 하기 화학식 B1로 표시되는 화합물로부터 하기 화학식 C1으로 표시되는 화합물을 합성하는 반응 2a단계; 하기 화학식 C1으로 표시되는 화합물로부터 하기 화학식 D1으로 표시되는 화합물을 합성하는 반응 3a단계; 하기 화학식 D1으로 표시되는 화합물로부터 하기 화학식 D1-1으로 표시되는 화합물을 합성하는 반응 4a-1단계; 및 하기 화학식 D1-1으로 표시되는 화합물로부터 R1이 메톡시메톡시기인 하기 화학식 II로 표시되는 화합물을 합성하는 반응 4a-2단계;을 포함한다.
[화학식 B1]
Figure 112019099298922-pat00018
[화학식 C1]
Figure 112019099298922-pat00019
[화학식 D1]
Figure 112019099298922-pat00020
[화학식 D1-1]
Figure 112019099298922-pat00021
[화학식 II]
Figure 112019099298922-pat00022
.
상기 화학식 II에서, R1, R3, 및 R4는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 동일하다.
본 발명의 실시예를 따르는 R1이 메톡시메톡시기인 화학식 II로 표시되는 화합물을 제조하는 방법은 상기 반응 2a단계 이전에, 하기 화학식 A1으로 표시되는 화합물로부터 하기 화학식 A1-1로 표시되는 화합물을 합성하는 반응 1a-1단계; 및 하기 화학식 A1-1로 표시되는 화합물로부터 상기 화학식 B1로 표시되는 화합물을 합성하는 반응 1a-2를 더 포함할 수 있다.
[화학식 A1]
Figure 112019099298922-pat00023
.
[화학식 A1-1]
Figure 112019099298922-pat00024
.
본 발명의 실시예를 따르는 R1이 메톡시메톡시기인 화학식 II로 표시되는 화합물을 제조하는 방법에서 상기 반응 3a단계는 o-아세틸레이션(o-Acetylation), 이동(Migration), 보호기 제거(Deprotection)의 세 단계가 연속적으로 한 단계로 수행될 수 있다.
본 발명의 실시예를 따르는 R1이 메톡시메톡시기인 화학식 II로 표시되는 화합물을 제조하는 방법에서 상기 반응 3a단계는 o-아세틸레이션(o-Acetylation), 이동(Migration), 보호기 제거(Deprotection)의 세 단계가 중간에 분리과정 없이 연속적으로 한 단계로 수행될 수 있다.
본 발명의 실시예를 따르는 R2가 하이드록시기인 화학식 III으로 표시되는 화합물을 제조하는 방법은 하기 화학식 C2로 표시되는 화합물로부터 하기 화학식 E2로 표시되는 화합물을 합성하는 반응 3b/4b 단계; 및 하기 화학식 E2으로 표시되는 화합물로부터 R2가 하이드록시기인 하기 화학식 III으로 표시되는 화합물을 합성하는 반응 5b-1단계; 를 포함한다.
[화학식 C2]
Figure 112019099298922-pat00025
[화학식 E2]
Figure 112019099298922-pat00026
[화학식 III]
Figure 112019099298922-pat00027
상기 화학식 III에서, R2, R3, 및 R4는 상기 화학식 I에서 정의한 바와 동일하다.
본 발명의 실시예를 따르는 R2가 하이드록시기인 화학식 III으로 표시되는 화합물을 제조하는 방법은 상기 반응 3b단계 이전에, 하기 화학식 A2로 표시되는 화합물로부터 하기 B2로 표시되는 화합물을 합성하는 반응 1b단계; 및 하기 B2로 표시되는 화합물로부터 상기 화학식 C2로 표시되는 화합물을 합성하는 반응 2b단계를 더 포함할 수 있다.
[화학식 A2]
Figure 112019099298922-pat00028
[화학식 B2]
Figure 112019099298922-pat00029
.
본 발명의 실시예를 따르는 R2가 하이드록시기인 화학식 III으로 표시되는 화합물을 제조하는 방법에서 상기 반응 3b/4b단계는 상기 화학식 C2로 표시되는 화합물로부터 하기 화학식 D2로 표시되는 화합물을 합성하는 반응 3b단계; 및 하기 화학식 D2로 표시되는 화합물로부터 상기 화학식 E2로 표시되는 화합물을 합성하는 반응 4b단계; 를 더 포함할 수 있다.
[화학식 D2]
Figure 112019099298922-pat00030
본 발명의 실시예를 따르는 R2가 메톡시기인 화학식 III으로 표시되는 화합물을 제조하는 방법은 하기 화학식 C2로 표시되는 화합물로부터 하기 화학식 D2로 표시되는 화합물을 합성하는 반응 3b단계; 하기 화학식 D2로 표시되는 화합물로부터 하기 화학식 F2로 표시되는 화합물을 합성하는 반응 4b/(5b-2)단계; 및 하기 화학식 F2로 표시되는 화합물로부터 R2가 메톡시기인 하기 화학식 III으로 표시되는 화합물을 합성하는 반응 6b단계;를 포함한다.
[화학식 C2]
Figure 112019099298922-pat00031
[화학식 D2]
Figure 112019099298922-pat00032
[화학식 F2]
Figure 112019099298922-pat00033
[화학식 III]
Figure 112019099298922-pat00034
상기 화학식 III에서, R2, R3, 및 R4는 상기 화학식 I에서 정의한 바와 동일하다.
본 발명의 실시예를 따르는 R2가 메톡시기인 화학식 III으로 표시되는 화합물을 제조하는 방법은 상기 반응 3b단계 이전에, 하기 화학식 A2로 표시되는 화합물로부터 하기 화학식 B2로 표시되는 화합물을 합성하는 반응 1b단계; 및 하기 화학식 B2로 표시되는 화합물로부터 상기 화학식 C2로 표시되는 화합물을 합성하는 반응 2b단계를 더 포함할 수 있다.
[화학식 A2]
Figure 112019099298922-pat00035
[화학식 B2]
Figure 112019099298922-pat00036
.
본 발명의 실시예를 따르는 R2가 메톡시기인 화학식 III으로 표시되는 화합물을 제조하는 방법에서 상기 반응 4b/(5b-2)단계는 상기 화학식 D2로 표시되는 화합물로부터 하기 화합물 E2로 표시되는 화합물을 합성하는 반응 4b단계; 및 하기 화합물 E2로 표시되는 화합물로부터 상기 화합물 F2로 표시되는 화합물을 합성하는 반응 5b-2단계;를 더 포함할 수 있다.
[화학식 E2]
Figure 112019099298922-pat00037
.
본 발명의 실시예는 산업적으로 유용하지만, 아직 합성이 보고되지 않은 할로겐이 치환된 다양한 다이메틸칼콘 유도체를 제조하고, 상기 유도체를 저렴한 플로로글루시놀(phloroglucinol) 등을 시작물질로 하여 간단한 공정을 통해 높은 수율로 제조하는 방법을 제공한다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하기로 한다. 이들 실시예는 단지 본 발명을 예시하기 위한 것이므로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지는 않는다.
본 명세서에서 사용되는 "포함하는"과 같은 표현은, 해당 표현이 포함되는 문구 또는 문장에서 특별히 다르게 언급되지 않는 한, 다른 실시예를 포함할 가능성을 내포하는 개방형 용어(open-ended terms)로 이해되어야 한다.
본 명세서에서 사용되는 "바람직한" 및 "바람직하게"는 소정 환경 하에서 소정의 이점을 제공할 수 있는 본 발명의 실시 형태를 지칭한다. 그러나, 동일한 환경 또는 다른 환경 하에서, 다른 실시 형태가 또한 바람직할 수 있다. 추가로, 하나 이상의 바람직한 실시 형태의 언급은 다른 실시 형태가 유용하지 않다는 것을 의미하지 않으며, 본 발명의 범주로부터 다른 실시 형태를 배제하고자 하는 것은 아니다.
본 발명의 일 실시예는 저렴한 플로로글루시놀(phloroglucinol)을 시작물질로 하여 할로겐이 치환된 다양한 벤즈알데하이드(Benzaldehyde) 간의 클라이젠-슈미트(Claisen-Schmidt) 반응을 이용하여 할로겐이 치환된 다양한 다이메틸칼콘 유도체를 합성한다. 이로써 식물 그 자체에서 추출하는 것보다 훨씬 효율적이고 경제적인 합성법을 제공한다. 또한, 약리적인 효과가 기존 디엠씨보다 좋거나 독성이 적은 화합물을 합성하고 응용할 수 있다. 이하 이를 상세하게 설명한다.
본 발명의 실시예를 따르는 화합물은 하기 화학식 I로 표시된다.
[화학식 I]
Figure 112019099298922-pat00038
상기 화학식 I에서, R1, 및 R2는 서로 동일하거나 상이하고, R1, 및 R2는 각각 독립적으로 하이드록시기, 메톡시기, 또는 메톡시메톡시기로 이루어진 군에서 선택되고, R3, 및 R4는 서로 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, 또는 할로겐 원소로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고, R3가 수소이면, R4는 할로겐 원소로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고, R4가 수소이면, R3은 할로겐 원소로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이다.
하기 후술할 제조방법에 따르면, 메톡시기가 1개 내지 3개가 치환된 아세토페논 고리에 클라이젠-슈미트 반응(Claisen-Schmidt Reaction)이 수행될 수 있다. 이때 반응물은 R3 또는 R4가 할로겐으로 치환된 벤즈알데하이드가 된다.
본 발명의 실시예를 따르는 화합물은 하기 화학식 II로 표시될 수 있다.
[화학식 II]
Figure 112019099298922-pat00039
상기 화학식 II에서, R1은 하이드록시기, 또는 메톡시메톡시기이고, R3, 및 R4는 상기 화학식 I에서 정의한 바와 동일하다.
본 발명의 실시예를 따르는 화합물은 하기 화학식 III으로 표시될 수 있다.
[화학식 III]
Figure 112019099298922-pat00040
상기 화학식 III에서, R2은 하이드록시기, 또는 메톡시기이고, R3, 및 R4는 상기 화학식 I에서 정의한 바와 동일하다.
본 발명의 실시예를 따르는 화합물은 하기 화학식 IV, 화학식 V, 또는 화학식 VI으로 표시되는 화합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
[화학식 IV]
Figure 112019099298922-pat00041
[화학식 V]
Figure 112019099298922-pat00042
[화학식 VI]
Figure 112019099298922-pat00043
상기 화학식 IV, 화학식 V, 및 화학식 VI에서, R1, 및 R2는 상기 화학식 I에서 정의한 바와 동일하다.
본 발명의 실시예를 따르는 화합물은 하기 화학식 I-1 내지 화학식 I-4로 표시되는 화합물 중 어느 하나일 수 있다.
[화학식 I-1]
Figure 112019099298922-pat00044
[화학식 I-2]
Figure 112019099298922-pat00045
.
[화학식 I-3]
Figure 112019099298922-pat00046
[화학식 I-4]
Figure 112019099298922-pat00047
본 발명의 실시예를 따르는 R1이 하이드록시기이거나 메톡시메톡시기인 화학식 II로 표시되는 화합물을 제조하는 방법에서 각 반응 단계의 반응물 및 생성물은 다음에서 열거된 화합물일 수 있다.
[화학식 A1]
Figure 112019099298922-pat00048
.
[화학식 A1-1]
Figure 112019099298922-pat00049
[화학식 B1]
Figure 112019099298922-pat00050
[화학식 C1]
Figure 112019099298922-pat00051
[화학식 D1]
Figure 112019099298922-pat00052
[화학식 D1-1]
Figure 112019099298922-pat00053
[화학식 II]
Figure 112019099298922-pat00054
R1은 하이드록시기, 또는 메톡시메톡시기이고, R3, 및 R4는 상기 화학식 I에서 정의한 바와 동일하다.
또한, 본 발명의 실시예를 따르는 R2가 하이드록시기이거나 메톡시기인 화학식 III으로 표시되는 화합물을 제조하는 방법에서 각 반응 단계의 반응물 및 생성물은 다음에서 열거된 화합물일 수 있다.
[화학식 A2]
Figure 112019099298922-pat00055
[화학식 B2]
Figure 112019099298922-pat00056
[화학식 C2]
Figure 112019099298922-pat00057
[화학식 D2]
Figure 112019099298922-pat00058
[화학식 E2]
Figure 112019099298922-pat00059
[화학식 F2]
Figure 112019099298922-pat00060
[화학식 III]
Figure 112019099298922-pat00061
상기 화학식 III에서, R2은 하이드록시기, 또는 메톡시기이고, R3, 및 R4는 상기 화학식 I에서 정의한 바와 동일하다.
다만, 필수적인 반응 단계가 아니라면 상기 열거된 반응물 및 생성물이 아닌 다른 반응물 및 생성물이 반응하거나 생성될 수 있다. 필수적인 반응 단계가 아니라면 필수적인 반응 단계의 반응물 및 생성물을 생성할 수 있는 반응물이면 모두 허용된다. 또한 필수적인 반응 단계가 아니라면 필수적인 반응 단계의 반응물 및 생성물로부터 생성될 수 있는 생성물이면 모두 허용된다.
R1이 하이드록시기인 화학식 II로 표시되는 화합물을 제조하는 방법에서 필수적인 반응 단계는 상기 화학식 B1로 표시되는 화합물로부터 상기 화학식 C1로 표시되는 화합물을 합성하는 반응 2a단계; 상기 화학식 C1으로 표시되는 화합물로부터 상기 화학식 D1로 표시되는 화합물을 합성하는 반응 3a단계; 및 상기 화학식 D1로 표시되는 화합물로부터 상기 R1이 하이드록시기인 화학식 II로 표시되는 화합물을 합성하는 반응 4a단계가 된다.
R1이 메톡시메톡시기인 화학식 II로 표시되는 화합물을 제조하는 방법에서 필수적인 반응 단계는 상기 화학식 B1로 표시되는 화합물로부터 상기 화학식 C1로 표시되는 화합물을 합성하는 반응 2a단계; 상기 화학식 C1으로 표시되는 화합물로부터 상기 화학식 D1로 표시되는 화합물을 합성하는 반응 3a단계; 상기 화학식 D1로 표시되는 화합물로부터 상기 화학식 D1-1로 표시되는 화합물을 합성하는 반응 4a-1단계; 및 상기 화학식 D1-1로 표시되는 화합물로부터 상기 R1이 메톡시메톡시기인 화학식 II로 표시되는 화합물을 합성하는 반응 4a-2단계;가 된다.
R2가 하이드록시기인 화학식 III으로 표시되는 화합물을 제조하는 방법에서 필수적인 반응 단계는 상기 화학식 C2로 표시되는 화합물로부터 상기 화학식 E2로 표시되는 화합물을 합성하는 반응 3b/4b단계, 및 상기 화학식 E2로 표시되는 화합물로부터 상기 R2가 하이드록시기인 화학식 III으로 표시되는 화합물을 합성하는 반응 5b-1단계가 된다.
R2가 메톡시기인 화학식 III으로 표시되는 화합물을 제조하는 방법에서 필수적인 반응 단계는 상기 화학식 C2로 표시되는 화합물로부터 상기 화학식 D2로 표시되는 화합물을 합성하는 반응 3b단계, 상기 화학식 D2로 표시되는 화합물로부터 상기 화학식 F2로 표시되는 화합물을 합성하는 반응 4b/(5b-2)단계, 및 상기 화학식 F2로 표시되는 화합물로부터 상기 R2가 메톡시기인 화학식 III으로 표시되는 화합물을 합성하는 반응 6b단계가 된다.
하기 후술할 각 실시예에서 각 반응 단계의 분석 방법은 다음과 같다.
<박층 크로마토그래피(Thin Layer Chromatography, TLC)>
Merck 사의 TLC plate(silica gel layer thickness: 250μm, silica gel pore size : 60Å, fluorescent indicator)를 사용하였다. 시료에 맞는 전개용매를 사용하였고 254nm, 365nm의 UV lamp를 이용하여 분석하였다.
<기체 크로마토그래피(Gas Chromatography, GC)>
Hewlett packard의 HP 6890 gas chromatography (30m * 0.25 mm cross-linked methyl silicone column, a flame ionization detector)를 이용하여 반응이 진행중인 시료의 반응 진행 정도 및 생성물의 순도를 확인하였다. 이동상은 수소와 질소 그리고 공기를 혼합하여 사용하였고, 적절한 용매에 시료를 녹여 GC용 micro syringe를 이용하여 1-1.5㎛를 주입하였다.
<핵자기 공명법(Nuclear Magnetic Resonance, NMR)>
Verian Gemini 2000 spectrometer (1H-NMR 600 MHz, 13C-NMR 150 MHz)와 Verian Germini 2000 spectrometer (1H-NMR 300MHz) 를 사용하였고, 용매는 주로 CDCl3-d와 DMSO-d 6 를 사용하였다. 화학적 이동값(chemical shift)은 ppm (δ)로 나타냈다.
<녹는점 게이지(Melting Point Gauge)>
Bamstead Electrothermal Corporation’s 9100 (15V, 45W, 1AMP). 을 이용하여 측정하였다.
본 발명의 실시예를 따르는 R1이 하이드록시기인 화학식 II로 표시되는 화합물을 제조하는 방법에서 필수적인 반응 단계 및 필수적이지 않은 반응 단계를 포함한 반응루트 IA을 도시하면 다음과 같다.
<반응루트 IA>
Figure 112019099298922-pat00062
본 발명의 실시예를 따르는 R1이 메톡시메톡시기인 화학식 II로 표시되는 화합물을 제조하는 방법에서 필수적인 반응 단계 및 필수적이지 않은 반응 단계를 포함한 반응루트 IIA를 도시하면 다음과 같다.
<반응루트 IIA>
Figure 112019099298922-pat00063
본 발명의 일 실시예로서, 반응 1a-1단계는 A1 화합물로부터 A1-1 화합물을 합성하는 단계로서, 다음과 같이 진행될 수 있다. A1 화합물은 비교적 저렴하게 구입할 수 있는 화합물이므로, 이를 이용하여 본 발명의 목적 생성물을 경제적으로 제조할 수 있다.
<반응 1a-1단계>
Figure 112019099298922-pat00064
일 실시예로서, 반응 1a-1단계는 플로로글루시놀(phloroglucinol)에 dimethyl을 만들기 위해 먼저 diformylation을 진행할 수 있다. 종래 2',4',6'-trihydroxyacetophenone을 출발 물질로 하여 formylation 반응을 진행하였지만 2',4',6'-trihydroxy-3',5'-diformylacetophenone의 수율이 현저히 낮았다. 이에 값이 더 저렴하고 높은 수율을 얻을 수 있는 phloroglucinol을 출발 물질로 하여 화합물 A1-1을 합성할 수 있다. 이 반응은 먼저 dimethylformamide와 phosphorus(V) oxychloride를 교반하여 chloroiminium ion인 Vilsmeier 반응시약을 만들고 난 후 1,4-다이옥산에 녹인 phloroglucinol에 만든 반응시약 를 넣어 함께 교반함으로써 화합물 A1-1이 합성될 수 있다. 합성 뒤에 물을 이용하여 석출시키고 다른 정제 과정 없이 건조시킬 수 있다. 하지만 다음 과정인 hydroxyl group에 methylation 하는 반응이 수분에 민감하기 때문에 MgSO4를 이용하여 미세수분을 제거한 후 다음 반응을 진행시키는 것이 보다 바람직하다.
본 발명의 일 실시예로서, 반응 1a-2단계는 A1-1 화합물로부터 B1 화합물을 합성하는 단계로서 다음과 같이 진행될 수 있다.
<반응 1a-2단계>
Figure 112019099298922-pat00065
일 실시예로서, 반응 1a-2단계는 다이메틸칼콘 유도체가 가지고 있는 하나의 methoxy group을 만들기 위해 dimethyl sulfate와 염기를 이용하여 진행시킬 수 있다. 2,4-diformylphloroglucinol(1)는 세 개의 hydroxyl 이 존재하고 구조적으로 대칭구조를 띄고 있기 때문에 하나의 hydroxyl 만 반응 시키는 것이 쉽지 않다. 염기로 K2CO3를 사용했을 시에는 너무 강하여 dimethoxy-1,3-benzenedicarboxaldehyde 와 trimethoxy-1,3-benzenedicarbox-aldehyde 같은 원하지 않는 화합물들이 합성될 수 있다. 보다 바람직하게는, 약한 염기인 pyridine과 NaHCO3를 사용할 수 있다. 반응을 최적화 하기 위해서 염기의 종류 및 당량비, 반응 시간 및 온도 등을 조절한 실험 결과는 표 1과 같다. 실험 결과에 따르면, pyridine은 반응이 진행되지 않았고 NaHCO3를 사용한 반응은 67.2 %의 높은 수율을 얻었다. 결과적으로 9 g기준으로 42℃ 조건에서 NaHCO3의 염기를 사용하여 12시간 간격으로 0.4당량씩 총 1.2당량을 넣어 주었을 때 최적의 수율로 합성할 수 있었다. 다만, 상기 반응이 진행될 수 있다면, 특별히 제한되지는 않는다. 또한, scale을 키워가면서 acetone을 이용하여 재결정으로도 정제가 가능하다.
Entry 1 (g) Excess
equiv.		 Base(equiv.) Temp. Time
(h)		 6 Yield
(%)
1 1 1 K2CO3 (1eq) reflux 4 29.67
2 5 1 K2CO3 (1eq) reflux 28 32
3 20 1 K2CO3 (1eq) reflux 48 33
4 5 1+0.2+0.2 K2CO3 (1.1eq) reflux 48 35
5 5 1+0.2+0.2 K2CO3 (1.1eq) r.t. 72 38
6 5 1.5 K2CO3 (1.1eq) reflux 4 32
7 5 2 K2CO3 (1.1eq) reflux 4 31
8 5 1 Pyridine (1eq) reflux 144 none
9 5 1 NaHCO3 (1eq) reflux 48 38
10 5 1 NaHCO3 (1eq) 42℃ 72 43.3
11 9 1 NaHCO3 (0.6eq*2/24h) 42℃ 120 42
12 9 1 NaHCO3 (0.4eq*3/12h) 42℃ 120 60
13 9 1 NaHCO3 (0. 2eq*6/12h) 42℃ 120 60
14 9 1.2 NaHCO3 (0.4eq*3/12h) 42℃ 144 61
15 9 1.2 NaHCO3 (0.4eq*3/12h) 42℃ 192 67
16 15 1.2 NaHCO3 (0.4eq*3/12h) 42℃ 192 57
16 15 1.2 NaHCO3 (0.4eq*3/12h) 56℃ 192 66
17 20 1.2 NaHCO3 (0.4eq*3/12h) 56℃ 192 64
본 발명의 일 실시예로서, 반응 2a단계는 B1 화합물로부터 C1 화합물을 합성하는 단계로서 다음과 같이 진행될 수 있다.
<반응 2a단계>
Figure 112019099298922-pat00066
일 실시예로서, 반응 2a단계는 화합물 B1의 aldehyde group을 zinc 아말감과 산을 이용하여 alkane으로 만들기 위한 Clemmensen Reduction 반응으로 진행될 수 이다. NaBH3CN와 산을 이용하는 방법과 zinc 아말감을 이용하는 두 방법 모두 90-95%의 높은 수율을 얻을 수 있다. 그러나, scale을 증가시키면서 보다 저렴한 시약을 사용하는 것이 경제적이므로, 보다 바람직하게는, zinc 아말감을 이용한 Clemmensen reduction 을 통해 합성할 수 있다. 아말감을 이용한 실험은 반응물질 10g Scale에도 여전히 높은 수율이 재현될 수 있다. 보다 바람직하게는, 아말감을 만들 때, 3% HCl에 있는 흩어져있는 Zinc가 fluffy 되도록 충분히 격렬하게 오래 교반하는 것이 좋다. 다만, 상기 반응이 진행될 수 있다면 특별한 제한이 없다.
본 발명의 일 실시예로서, 반응 3a단계는 C1 화합물로부터 D1 화합물을 합성하는 단계이다. 상기 단계는 o-아세틸레이션(o-Acetylation), 이동(Migration), 보호기 제거(Deprotection)의 세 단계가 나누어서 진행될 수 있고, 보다 바람직하게는 연속적으로 한 단계로 수행될 수 있다.
<반응 3a단계>
Figure 112019099298922-pat00067
일 실시예로서, o-아세틸레이션(o-Acetylation)단계는 다음과 같이 진행될 수 있다. 벤젠고리에 acetyl group을 붙이는 반응을 진행하는 경우, hydroxyl group의 반응성이 더 크기 때문에 acetoxy group의 생성이 불가피 하다. 또한 벤젠고리에 acyl 을 붙이기 위해서는 100
Figure 112019099298922-pat00068
이상의 높은 온도와 같은 조건이 요구될 수 있다. 하지만 이러한 높은 온도에 반응물의 methoxy group이 깨지는 현상이 발생할 수 있으므로, 보다 바람직하게는 상온에서 acetoxy group을 붙이고 다음 migration 반응을 진행시킬 수 있다. 이 반응을 최적화 하기 위한 촉매 및 반응물의 당량비와 온도 및 시간 등에 대한 실험 결과에 따르면, 0
Figure 112019099298922-pat00069
조건하에 excess인 acetic anhydride를 사용하여 출발물질을 녹인 후 BF3·Et2O를 1.2당량가량 천천히 넣어주었을 때 최적의 수율로 합성할 수 있다.
일 실시예로서, 이동(Migration) 단계는 다음과 같이 진행될 수 있다. acetoxy group 을 벤젠고리의 acyl group로 migration 시키기 위해 BF3·2AcOH을 이용할 수 있다. 다른 용매 없이 화합물과 BF3·2AcOH을 이용하여 반응을 진행하여 환류시킬 수 있다. 12시간이상 반응 진행 시 환류로 인해 일부 화합물의 치환기들이 깨질 수 있는데, 최적화 실험 결과에 따르면, 화합물 6g을 기준으로 3시간후 GC로 반응을 확인하였을 때 90-98%의 수율로 진행될 수 있다.
일 실시예로서, 보호기 제거(Deprotection) 단계는 다음과 같이 진행될 수 있다. 가장 적절한 촉매 및 반응 온도의 최적화를 위한 실험 결과에 따르면, 상온에서 MeOH : DI-water (1: 1) 50ml 와 K2CO3을 염기로 사용하였을 때 우수한 수율로 합성할 수 있다. 높은 온도나 농도 조건에서는 벤젠고리에 있는 acyl group이 떨어질 수 있다. 다만, 상기 반응이 진행될 수 있다면 특별한 제한이 없다.
상기 세 단계는 모든 단계에서 정제 및 분리하여 실험을 진행할 경우, 각 단계에서 89.5 %, 65.3 %, 96.4%로 3 steps의 전체 수율이 56.3 %을 나타냈다. 하지만 중간에 다른 분리과정 없이 반응을 연속적으로 진행하였을 때의 전체 수율은 67%로 보다 더 높은 수율을 나타내었다. 이는 각각의 반응 단계에서 gas chromatography 로 측정해본 결과, o-아세틸레이션 단계의 경우 최종 생성물들의 비가 화합물 C1-1: 화합물 C1-2: 화합물 D1 = 90: 1: 7 이었고 이동 단계의 경우에는 C1-1 화합물 C1-2: 화합물 D1= 3: 60: 20 이었기 때문이다. 또한 column chromatography 진행 시 화합물 C1-1과 D1이 TLC에서 같은 위치에 있기 때문에 분리가 굉장히 어렵다. 따라서 반응 3a단계에서는 중간에 다른 정제과정과 분리과정 없이 반응을 연속적으로 세 단계를 진행하는 것이 훨씬 경제적이고 우수한 수율로 합성을 할 수 있다. 또한, 중간에 정제과정 및 분리과정이 없이 반응을 연속적으로 진행하였을 때의 전체 수율은 72%로 보다 더 높은 수율을 나타내었다.
본 발명의 일 실시예로서, 반응 4a단계는 D1 화합물로부터 II 화합물(R1=OH)을 생성하는 단계로서, 반응 4a-1, 4-2a, 및 4-3a 단계를 거쳐 진행될 수 있다.
<반응 4a단계>
Figure 112019099298922-pat00070
D1 화합물에서 D1-1화합물을 합성하는 반응 4a-1단계는, D1 화합물의 hydroxyl group을 protection 하기 위한 반응으로 진행될 수 있다. 최종 화합물을 만들기 위해 진행하는 Claisen-Schmidt Reaction 반응에서 반응물의 구조가 hydroxyl group이 2개 이상인 경우 반응이 잘 진행되지 않을 수 있으므로, 이에 protection 과정이 필요하다. 상기 보호기는 hydroxyl group을 보호할 수 있다면 특별한 제한이 없다. 또한, 반응 조건을 최적화 하기 위하여 다양한 Base와 유기용매를 사용한 실험 결과에 따르면, 보다 바람직하게는 acetone용매 하에서 potassium carbonate를 염기로 사용하여 환류반응을 진행할 때 최적의 수율로 합성할 수 있다. 상기 단계로 진행하였을 때, 수율은 94.5 %를 나타내었다.
D1-1 화합물에서 II 화합물(R1=OMOM)을 합성하는 반응 4a-2단계에서, 화합물 D1-1에 할로겐이 치환된 Claisen-Schmidet 반응을 진행하여 다양한 다이메틸칼콘 유도체들을 합성할 수 있다. 다만, 상기 II 화합물(R1=OH) 이 생성될 수 있다면 특별한 제한이 없다.
화합물 II(R1=OMOM) 에서 화합물 II(R1=OH)를 합성하는 반응 4a-3단계는, 화합물 II(R1=OMOM)의 methoxymethoxy group을 다시 hydroxyl group으로 복원시키는 반응으로 진행될 수 있다. 이는 보호기를 제거할 수 있는 반응이라면, 특별한 제한이 없다. 다만, 높은 온도에서 1-3%의 HCl을 사용하였을 때에는 일부 chalcone 구조의 이중결합이 깨질 수 있다. 이 반응을 최적화 하기 위한 적절한 촉매 및 반응 온도에 대한 실험 결과, 보다 바람직하게는 p-TsOH으로 촉매를 사용하여 상온에서 반응을 수행할 수 있다. 이 경우, 80-99%의 우수한 수율을 얻을 수 있다.
본 발명의 실시예에 따르면, 플로로글루시놀을 시작물질로 하여 할로겐이 치환된 다양한 다이메틸칼콘 유도체를 합성하는 경우, 총 7단계로 수행될 수 있고, 최적화를 통하여 총 수율 29.8 ~36.6% 로 제조할 수 있었다. 이는 기존의 제조 방법보다 적은 단계이며 훨씬 경제적이다. 또한, 하기 후술하는 바와 같이, 합성된 최종 합성물들은 분리 정제를 통해 구조 분석까지 완료하였다.
<실시예 1A> 반응 1a-1단계
2구 둥근 바닥 플라스크에 dimethylformamide 59.30 ml (6.34 mol)를 넣고, phosphorus(V) oxychloride 49.12 ml (6.34 mol)를 dropping funnel을 사용하여 0 ℃에서 점적투입하며 30분간 강하게 교반하였다. 반응이 끝난 뒤 노란색 점성 액체(Vilsmeyer 반응시약)가 생성되었다. 또 다른 둥근 바닥 플라스크에 1,4-dioxane (200 ml)와 화합물 A1인 anhydrous phloroglucinol (40 g, 3.17 mol)를 넣어 강하게 교반하여 완전히 녹인 뒤 앞서 만든 Vilsmeyer 반응시약을 dropping funnel을 사용하여 0 ℃에서 점적투입하여 강하게 교반하였다. 상온에서 4시간 이상 교반하고 노란색 고체를 얻었다. 이 화합물을 2L 둥근 바닥 플라스크로 옮기고, DI water (1.5 L)를 넣어 3시간 동안 격렬하게 교반하였다. 교반 후, 침전된 노란색 고체를 여과하여 진공 오븐에서 30 ℃에서 12 시간 동안 건조시켜 연한 주황색의 화합물 A1-1(56.84 g, 98.4 %)을 얻었다.
mp = 221-224 °C; TLC R f = 0.208 (n-hexane: acetone = 1:2); IR νmax (cm-1) 2887.88, 1598.70, 1503.24, 1438.64, 1393.32, 1253.50, and 1186.97; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.52 (br s, 2H, -OH), 10.01 (s, 2H, CHO), 5.90 (s, 1H, ArH); and 13C NMR (150 MHz, DMSO-d 6 ) δ 191.37 (2C), 169.42 (2C), 169.02 (1C), 103.77 (2C) and 94.07 (1C).
<실시예 2A> 반응 1-2a단계
둥근 바닥 플라스크에 화합물 A1-1을 (9 g, 49.42 mmol)을 넣은 뒤, 진공펌프를 이용하여 공기를 제거한 후, 질소를 넣어 반응이 질소 분위기로 진행될 수 있도록 하였다. 질소 분위기를 만들고 주사기를 사용하여 dry acetone을 500 mL 주입하였다. 10분간 교반 후 dimethyl sulfate (5.16 ml, 54.36 mmol) 을 첨가하고 이어 sodium bicarbonate (1.66 g, 19.77 mmol)을 첨가하였다. 그 다음, sodium bicarbonate (1.66 g, 19.77 mmol)를 12 시간 간격으로 2 회 더 첨가하였다. 반응 액은 42 ℃에서 8 일간 교반 하였다. 반응 후에 상온으로 식힌 뒤 ethyl acetate로 희석하였다. 그 다음 유기층을 1% HCl 수용액, 물, 포화 NaCl 수용액을 이용하여 세척하고, MgSO4를 이용하여 미세수분을 제거하였다. 이후 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 생성물은 column chromatography(n-hexane: acetone = 20: 1)를 이용하여 분리하여 백색의 화합물 B1 (6.51 g, 67.2 %)를 얻었다.
mp = 139-140 °C; TLC R f = 0.647 (n-hexane: acetone = 3:2); IR νmax (cm-1) 2897.52, 1614.13, 1593.88, 1188.90, and 1080.90; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 13.64 (s, 1H, -OH), 13.09 (s, 1H, -OH), 10.18 (s, 1H, CHO), 10.05 (s, 1H, CHO), 5.92 (s, 1H, ArH), 3.95 (s, 3H, OCH3); and 13C NMR (150 MHz, DMSO-d 6 ) δ 191.85 (1C), 191.48 (1C), 171.21 (1C), 168.89 (1C), 168.87 (1C), 104.60 (1C), 104.53 (1C) 91.96 (1C), and 57.46 (1C).
<실시예 3A> 반응 2a단계
zinc powder (30 g)을 1 % HCl 수용액 (300 ml)에서 1 시간 동안 교반하여 활성화시켰다, 이후 활성화된 zinc powder와 mercury(II) chloride (0.9 g)를 3% HCl 수용액 (150 ml)에 넣어 상온에서 격렬하게 4시간 동안 교반하여 zinc아말감을 제조하였다. 아말감을 여과하고 1,4-dioxane 으로 세척하였다. 둥근 바닥 플라스크에 화합물 B1과 1,4-dioxane (200 ml)를 넣어 강하게 교반하여 완전히 녹인 뒤 앞서 세척한 아말감을 첨가하였다. 이후 0 ℃에서 36 % HCl 수용액 (12 ml)을 천천히 첨가하고 30분간 교반 시켰다. TLC를 이용하여 화합물 B1이 완전히 반응이 진행된 것을 확인 후, 혼합물을 여과하여 ethyl acetate로 희석하였다. 유기층을 물, 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, MgSO4를 이용하여 미세수분을 제거하였다. 이후 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 생성물은 column chromatography(n-hexane: acetone = 30: 1)를 이용하여 분리하여 백색의 화합물 C1 (2.44g, 94.9 %)을 얻었다.
mp = 95-96 °C; TLC R f = 0.500 (n-hexane: acetone = 3:2); IR νmax (cm-1) 3375.78, 2920.66, 2852.20, 1615.09, 1505.17, 1454.06, 1329.68, 1275.68, 1208.18, 1112.73, and 1088.62; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.83 (s, 1H, OH), 7.95 (s, 1H, OH), 6.01 (s, 1H, ArH), 3.63 (s, 3H, OCH3), 1.91(s, 3H, CH3), and 1.90 (s, 3H, CH3); and 13C NMR (150 MHz, DMSO-d 6 ) δ 155.92 (1C), 154.41 (1C), 153.99 (1C), 103.70 (1C), 103.15 (1C), 91.50 (1C), 55.48 (1C) 9.21 (1C), and 9.01 (1C).
<실시예 4A> 반응 3a단계
하기 실시예 4A-1 내지 실시예 4A-3 은 각 단계에서 정제과정 및 분리과정을 거치면서 세 단계로 제조될 수 있고, 각 단계에서 정제과정 또는 분리과정 없이 크루드(crude)한 상태로 연속적으로 한 단계로 제조될 수 있다.
<실시예 4A-1> o-Acetylation
둥근 바닥 플라스크에 화합물 C1 (5.5 g, 32.7 mmol)를 넣은 뒤, 진공펌프를 이용하여 공기를 제거한 후, 질소를 넣어 반응이 질소 분위기로 진행될 수 있도록 하였다. 질소 분위기를 만들고 주사기를 사용하여 acetic anhydride (30.93 ml, 327.2 mmol)을 첨가하고, 0 ℃에서 boron trifluoride diethyl etherate (4.93 ml, 39.3 mmol)를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 1 시간 동안 교반 하였다. TLC를 이용하여 화합물 C1이 완전히 반응이 진행된 것을 확인 후, 혼합물을 ethyl acetate로 희석하였다.
정제과정 및 분리과정 수행하는 경우라면 다음과 같이 수행한다. 유기층을 1% HCl 수용액, 물, 포화 NaCl 수용액을 이용하여 세척하고, MgSO4를 이용하여 미세수분을 제거한 후 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 생성물은 column chromatography(n-hexane: acetone = 300: 1)를 이용하여 분리하여 투명한 액상의 화합물 C1-1을 (7.38 g, 89.5 %)을 얻었다.
TLC Rf = 0.610 (n-hexane: acetone = 3: 2); IR νmax (cm-1) 2935.32, 1755.82, 1367.59, 1189.42, 1116.11, 1009.47, and 1073.73; 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.69 (s, 1H, ArH), 3.75 (s, 3H, OCH3), 2.34 (s, 3H, OCOCH3), 2.29 (s, 3H, OCOCH3), 1.91 (s, 3H, CH3), and 1.81 (s, 3H, CH3); and 13C NMR (151 MHz, DMSO-d 6 ) δ 169.22 (1C), 168.76 (1C), 156.14 (1C), 148.79 (1C), 147.95 (1C), 116.43 (1C), 115.09 (1C), 103.59 (1C), 56.30 (1C), 20.94 (1C), 20.55 (1C), 9.77 (1C), and 9.56 (1C).
<실시예 4A-2>
둥근 바닥 플라스크에 화합물 C1-1 (7 g, 27.7 mmol)을 넣은 뒤, 진공펌프를 이용하여 공기를 제거한 후, 질소를 넣어 반응이 질소 분위기로 진행될 수 있도록 하였다. 질소 분위기를 만들고 주사기를 이용하여 boron trifluoride-acetic acid complex (15.43 ml, 111.1 mmol)을 첨가하여 4시간 동안 환류 시켰다.
정제과정 및 분리과정을 수행하는 경우라면, 다음과 같이 실시하였다. 반응 후, 상온으로 식힌 뒤 ethyl acetate로 희석한 뒤, 유기층을 1% HCl 수용액, 물, 포화 NaCl 수용액을 이용하여 세척하고, MgSO4를 이용하여 미세수분을 제거한 후, 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 생성물은 column chromatography(n-hexane: acetone = 50: 1)를 이용하여 분리하여 연한 노란색의 화합물 C1-2(4.57 g, 65.3 %)를 얻었다.
mp = 79-80 °C; TLC R f = 0.706 (n-hexane : acetone = 3:2); IR νmax (cm-1) 2921.63, 1743.33, 1615.09, 1585.20, 1405.85, 1385.60, 1360.53, 1316.18, 1283.39, 1218.79, and 1168.65; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.28 (s, 1H, OH), 3.70 (s, 3H, OCH3), 2.65 (s, 3H, COCH3), 2.37 (s, 3H, OCOCH3), 1.96 (s, 3H, CH3), and 1.91 (s, 3H, CH3); and 13C NMR (150 MHz, DMSO-d 6 ) δ 204.79 (1C), 168.45 (1C), 157.82 (1C), 157.59 (1C), 153.25 (1C), 115.50 (1C), 115.33 (1C), 115.16 (1C), 62.33 (1C), 32.26 (1C), 20.62 (1C), 9.66 (1C), and 9.37 (1C).
<실시예 4A-3>
둥근 바닥 플라스크에 화합물 C1-2(4.54 g, 18.0 mmol)과 메탄올 - 물 (1 : 1, v / v) (30 ml)을 넣고 용액에 potassium carbonate (9.96 g, 72.0 mmol)을 첨가하고 sonicator 를 이용하여 최대한 녹인 뒤 밤새 교반하였다.
정제과정 및 분리과정을 수행하는 경우라면, 다음과 같이 실시하였다. TLC를 이용하여 화합물 C1-2 가 완전히 반응이 진행된 것을 확인 후, 혼합물을 ethyl acetate로 희석하였다. 유기층을 1% HCl 수용액, 물, 포화 NaCl 수용액을 이용하여 세척하고, MgSO4를 이용하여 미세수분을 제거한 후, 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 생성물은 column chromatography(n-hexane: acetone = 250: 1)를 이용하여 분리하여 연한 노란색 고체의 화합물 D1 (3.65 g, 96.4 %)를 얻었다. 또한 DCM을 이용하여 한번 더 재결정을 통해 정제하여 노란색의 결정을 얻었다.
mp = 156 °C; TLC R f = 0.634 (n-hexane: acetone = 1:1); IR νmax (cm-1) 3268.75, 2920.66, 2852.20, 1604.48, 1573.63, 1438.64, 1419.35, 1366.32, 1305.57, 1271.82, 1214.93, 1189.86, and 1101.15; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.63 (s, 1H, OH), 9.56 (s, 1H, -OH), 3.67 (s, 3H, OCH3), 2.62 (s, 3H, COCH3), 2.04 (s, 3H, CH3), and 1.98 (s, 3H, CH3); and 13C NMR (150 MHz, DMSO-d 6 ) δ 203.05 (1C), 161.02 (1C), 160.77 (1C), 158.78 (1C) 109.61 (1C), 107.74 (1C), 106.80 (1C), 61.37 (1C), 31.03 (1C), 9.23 (1C), and 8.20 (1C).
<실시예 5A> 반응 4a-1단계
둥근 바닥 플라스크에 화합물 D1 (0.95 g, 4.52 mmol)과 potassium carbonate (0.75 g, 5.42 mmol) 을 넣은 뒤, 진공펌프를 이용하여 공기를 제거한 후, 질소를 넣어 반응이 질소 분위기로 진행될 수 있도록 하였다. 질소 분위기를 만들고 주사기를 사용하여 dry acetone (40 mL)를 넣은 뒤 chloromethyl methyl ether (0.42 ml, 5.42 mmol)를 투입하고 1시간동안 환류 시켰다. 반응 후, 상온으로 식힌 뒤 ethyl acetate로 희석하고 유기층을 1% HCl 수용액, 물, 포화 NaCl 수용액을 이용하여 세척하고, MgSO4를 이용하여 미세수분을 제거한 후, 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 생성물은 column chromatography(n-hexane: acetone = 50: 1)를 이용하여 분리하여 연한 노란색의 화합물 D1-1 (1.085 g, 94.5 %)을 얻었다.
mp = 59-60 °C; TLC R f = 0.676 (n-hexane: acetone = 1:1); IR νmax (cm-1) 2953.45, 2921.63, 2852.20, 1601.55, 1454.06, 1409.71, 1355.71, 1317.14, 1267.97, 1218.79, and 1172.51; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.80 (br s, 1H, OH), 5.00 (s, 3H, CH2-O), 3.71 (s, 3H, OCH3), 3.51 (s, 3H, OCH3), 2.65 (s, 3H, COCH3), 2.10 (s, 3H, CH3), and 2.04 (s, 3H, CH3); and 13C NMR (150 MHz, DMSO-d 6 ) δ 204.33 (1C), 160.79 (1C), 159.09 (1C), 158.21 (1C), 115.34 (1C), 114.69 (1C), 112.42 (1C), 98.96 (1C), 61.52 (1C), 57.14 (1C), 31.59 (1C), 9.76 (1C), and 9.25 (1C).
<실시예 6A> 반응 4a-2단계
둥근 바닥 플라스크에 화합물 D1-1 (0.3 g, 1.18 mmol), potassium hydroxide(0.199 g, 3.54 mmol)를 넣은 뒤, ethanol (20 mL)을 투입하여 완전히 녹인다. 이후 주사기를 사용하여 4-fluorobenzaldehyde(0.15 ml, 1.41 mmol) 투입하고 상온에서 7일 동안 교반하였다. 반응 후, ethyl acetate로 희석한 뒤, 유기층을 1% NH4Cl 수용액과 물, 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, MgSO4를 이용하여 미세수분을 제거한 후, 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 그런 다음, column chromatography(n-hexane: acetone = 500: 1)를 이용하여 분리하였다. 이후 생성물은 methanol을 이용하여 재결정시켜 정제하여 노란색 고체의 화합물 I-2 (0.39 g, 91.7 %)을 얻었다.
mp = 68 °C; TLC R f = 0.719 (n-hexane: acetone = 1:1); IR νmax (cm-1) 3440.94 2943.39, 1628.88, 1603.67, 1508.86, 1143.68, and 1113.05; 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 13.03 (s, 1H, OH), 7.907.87 (d, J = 15.65 Hz, 1H, C=CH), 7.847.81 (d, J = 15.62 Hz, 1H, C=CH), 7.657.62 (q, J = 8.28 Hz, J = 5.53 Hz, 2H, ArH), 7.127.09 (t, J = 8.46 Hz, J = 8.46 Hz, 2H, ArH), 5.02 (2H, -CH2-O-), 3.66 (s, 3H, OCH3), 3.62 (s, 3H, OCH3), 2.19 (s, 3H, CH3), and 2.17 (s, 3H, CH3); and 13C NMR (151 MHz, DMSO-d 6 ) δ 194.14(1C), 164.69163.04(1C), 160.54(1C), 158.49(1C), 157.63(1C), 142.76(1C), 131.69131.67(1C), 131.39131.33 (2C), 127.18127.17 (1C), 116.64116.50(2C), 116.17(1C), 115.43(1C), 114.09(1C), 99.45(1C), 62.42(1C), 57.60 (1C), 9.98(1C), and 9.92(1C).
<실시예 7A> 반응 4-3a단계
둥근 바닥 플라스크에 화합물 I-2 (0.3 g, 0.833 mmol), methanol 30 ml을 넣은 뒤 주사기를 사용하여 p-toluenesulfonic acid (0.190 g, 0.99mmol)를 첨가하고 상온에서 24시간 교반하였다. 반응 후, ethyl acetate로 희석한 뒤, 유기층을 1% HCl 수용액과 물, 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, MgSO4를 이용하여 미세수분을 제거한 후, 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 그런 다음, column chromatography(n-hexane: acetone = 100: 1)를 이용하여 분리하였다. 분리하여 백색의 화합물 I-1 (0.237 g, 90.1 %)을 얻었다.
mp = 110 °C; TLC R f = 0.623 (n-hexane: acetone = 1:1); IR νmax (cm-1) 3375.95, 2926.49, 1630.57, 1604.34, 1543.85, 1510.49, 1416.08, 1237.34, 1165.80, 1157.02, and 1113.64; 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 13.56 (s, 1H, OH), 7.927.89 (d, J = 15.65 Hz, 1H, C=CH), 7.817.79 (d, J = 15.66 Hz, 1H, C=CH), 7.647.62 (q, J = 8.55 Hz, J = 5.45 Hz, 2H, ArH), 7.117.09 (t, J = 8.56 Hz, J = 8.56 Hz, 2H, ArH), 5.37 (s, 1H, -OH), 3.66 (s, 3H, OCH3), 2.15 (s, 3H, CH3), and 2.13 (s, 3H, CH3); and 13C NMR (151 MHz, DMSO-d 6 ) δ 192.76(1C), 164.53162.88(1C), 161.70(1C), 161.66(1C), 158.73(1C), 141.65(1C), 132.01131.99(1C), 131.14131.08(2C), 126.92126.91(1C), 116.63116.46(2C), 110.59(1C), 108.25(1C), 107.60(1C), 62.34(1C), 9.40(1C), and 8.78(1C).
<실험예 1A>
본 발명의 실시예를 따르는 화합물 I-1, 및 I-2의 수율은 표 2과 같다.
Product Yield (%)
I-1
Figure 112019099298922-pat00071

 90.1
I-2
Figure 112019099298922-pat00072

 91.7
본 발명의 실시예를 따르는 R2가 하이드록시기인 화학식 III으로 표시되는 화합물을 제조하는 방법에서 필수적인 반응 단계 및 필수적이지 않은 반응 단계를 포함한 반응루트 IB를 도시하면 다음과 같다.
<반응루트 IB>
Figure 112019099298922-pat00073
본 발명의 실시예를 따르는 R2가 메톡시기인 화학식 III으로 표시되는 화합물을 제조하는 방법에서 필수적인 반응 단계 및 필수적이지 않은 반응 단계를 포함한 반응루트 IIB를 도시하면 다음과 같다.
<반응루트 IIB>
Figure 112019099298922-pat00074
본 발명의 일 실시예로서, 반응 1b단계는 A2 화합물로부터 B2 화합물을 합성하는 단계로서, 다음과 같이 진행될 수 있다. A2 화합물은 비교적 저렴하게 구입할 수 있는 화합물이므로, 이를 이용하여 본 발명의 목적 생성물을 경제적으로 제조할 수 있다.
<반응 1b단계>
Figure 112019099298922-pat00075
일 실시예로서, 반응 1b단계는 플로로글루시놀(phloroglucinol)에 dimethyl을 치환하기 위해 먼저 diformylation을 진행할 수 있다. 종래 2',4',6'-trihydroxyacetophenone을 출발 물질로 하여 formylation 반응을 진행하였지만 2',4',6'-trihydroxy-3',5'-diformylacetophenone의 수율이 현저히 낮았다. 이에 값이 더 저렴하고 높은 수율을 얻을 수 있는 phloroglucinol을 출발 물질로 하여 화합물 B2를 합성할 수 있다. 이 반응은 먼저 dimethylformamide와 phosphorus(V) oxychloride를 교반하여 chloroiminium ion인 Vilsmeier 반응시약을 만들고 난 후 1,4-다이옥산에 녹인 phloroglucinol에 만든 반응시약 를 넣어 함께 교반함으로써 화합물 B2가 합성될 수 있다. 합성 뒤에 물을 이용하여 석출시키고 다른 정제 과정 없이 건조시킬 수 있다. 하지만 다음 과정인 hydroxyl group에 methylation 하는 반응이 수분에 민감하기 때문에 MgSO4를 이용하여 미세수분을 제거한 후 다음 반응을 진행시키는 것이 보다 바람직하다.
본 발명의 일 실시예로서, 반응 2b, 및 3b단계는 B2 화합물로부터 C2 화합물을 거쳐 D2 화합물을 합성하는 단계로서 다음과 같이 진행될 수 있다.
<반응 2b, 및 3b단계>
Figure 112019099298922-pat00076
Diformyl compound를 Dimethyl compound으로 변환시키는 Reduction반응은 NaBH3CN을 반응물로 사용한 방법과 HgCl2와 Zinc를 혼합하여 만든 Zinc amalgam을 반응물로 사용한 방법이 수행될 수 있다. 전자인 경우, 반응 최적화 과정을 거친 후의 최종 수율은 최대 45%에 그쳤다. 반응 진행에 있어 많은 열 발생이 생성물의 수율에 영향을 미칠 수 있기 때문이다. 뿐만 아니라 대량 생산을 고려한다면, NaBH3CN을 반응물은 가격이 상대적으로 비싸기 때문에, 경제적인 측면과 반응의 효율성 측면에서 모두 우수한 Zinc amalgam을 사용하는 것이 보다 바람직하다. 다만 상기 반응이 진행될 수 있다면, 특별한 제한이 없다.
Reduction 반응의 전환율은 GC, TLC를 통해 최소 90-95%에 달하는 것으로 측정되었으나, Column chromatography를 통한 분리 이후엔 수율이 70%를 넘지 못했다. 수산화기와 Column 충전재로 사용한 silica gel과의 흡착이 원인일 수 있는바, 보다 바람직하게는 다음 반응 3b단계인 O-methylation반응를 진행함에 있어 별다른 정제나 분리 과정 없이 Crude 상태로 반응을 진행할 수 있다. 그 결과, reduction진행 후 분리하여 O-methylation반응을 진행했을 때 보다, 별다른 분리 과정 없이 Crude 상태로 O-methylation을 진행하였을 때 수율이 10% 이상 향상되는 결과를 도출할 수 있었다.
본 발명의 일 실시예로서, 반응 4b단계는 D2 화합물로부터 E2 화합물을 합성하는 단계로서 다음과 같이 진행될 수 있다.
<반응 4b단계>
Figure 112019099298922-pat00077
상기 Acylation 반응에서 촉매는 Friedel-Craft형 촉매인 AlCl3를 사용한 방법과 BF3Et2O 촉매를 사용한 방법이 진행될 수 있다. 반응 양상은 두 촉매가 모두 비슷했지만, AlCl3 촉매의 경우 BF3Et2O 촉매보다 더 강한 반응성을 나타내기 때문에 반응 진행을 감압 상자에서 진행해야 하는 번거로움이 있었고, BF3Et2O촉매를 사용했을 때보다 부산물이 증가함을 확인할 수 있었다. 따라서, 보다 바람직하게는, 반응 조건이 mild하고, conversion 또한 뛰어난 BF3Et2O촉매를 사용할 수 있다. 다만 상기 반응이 진행될 수 있다면, 특별한 제한은 없다.
반응을 진행함에 있어 화합물 E2를 합성한 이유는 첫번째로 선택성 문제로 인한 반응 조절이 힘들고, 다음 반응인 Acylation을 진행할 때, 한 개의 methoxy group이 hydroxyl group으로 deprotection 되기 때문이다. BF3Et2O촉매 사용시, 벤젠고리에 합성된 Acyl group, 촉매로 사용된 Boron trifluoride, 및 Acyl group 바로 옆에 존재하는 Methoxy group의 탄소가 삼각형의 ring을 이루며 BF3Et2O촉매가 떨어져 나갈 때 Methoxy의 methyl기도 같이 떨어져 나오기 때문에 deprotection이 될 수 있다.
본 발명의 일 실시예로서, 반응 5b-1단계는 E2 화합물로부터 III 화합물 (R2=OH)을 합성하는 단계로 진행될 수 있다.
<반응 5b-1단계>
Figure 112019099298922-pat00078
상기 반응 5b-1단계에서 Acetophenone과 할로겐이 치환된 Benzaldehyde의 Claisen-Schmidt 반응이 진행될 수 있다.
Acetophenone group의 경우, 2개가 methoxy group으로 되어있기 때문에 별다른 protection 없이 반응을 진행할 수 있다. 그 결과, 비교적 적은 공정을 통해 높은 수율로 최종 생성물인 다이메틸칼콘 유도체들을 합성할 수 있다. 그러나, 4-hydroxybenzaldehydem의 경우에는 바로 aldol reaction을 진행할 수 없으므로, 보다 바람직하게는 methoxymethyl chloride를 이용하여 protection 진행 후 Claisen-Schmidt 반응을 진행할 수 있다. 다만 상기 생성물이 생성될 수 있다면, 특별한 제한은 없다.
Hydroxyl group의 보호기로는 methyl group, methoxymethyl group 등이 이용될 수 있으나, 상기 반응이 진행될 수 있다면 특별한 제한은 없다. 보다 바람직하게는, deprotection 과정에서도 비교적 mild한 조건으로 반응 진행이 가능한 methoxymethyl group이 이용될 수 있다.
다음으로 보호기를 제거하는 반응을 최적화하기 위하여 반응 온도, 산의 세기에 대한 실험이 실행되었다. 그 결과, HCl수용액과 같은 강한 산을 사용하여 반응을 진행했을 때, 빠른 시간 내에 시작물질이 사라지고 반응이 종결되는 양상을 보였지만, Chalcone구조의 이중결합이 깨지면서 retro-aldol 반응이 일어나는 것을 확인할 수 있다. 따라서, 보다 바람직하게는 생성물인 chalcone 구조에 영향을 미치지 않는 약한 산인 p-TsOH를 사용할 수 있고, 그 결과 가장 우수한 수율인 94.8%의 결과를 얻을 수 있었다. 각 반응의 조건에 따른 결과는 아래 표 3과 같다. 다만, 상기 반응이 진행될 수 있다면 특별한 제한은 없다.
Entry III (g) 반응시약 Solvent Temp Time II, III yield (%)
1 1 36% HCl (5mL) MeOH reflux 20min 50.8
2 1 36% HCl (5mL) MeOH 50 °C 2h 51.2
3 1 36% HCl (5mL) MeOH r.t. 3h 52.6
4 1 1% HCl (10mL) MeOH 50 °C overnight 53.4
5 1 1% HCl (10mL) MeOH r.t. overnight 55.9
6 1 p-TsOH(2eq) MeOH reflux overnight 78.6
7 1 p-TsOH(2eq) MeOH 50 °C overnight 80.4
8 1 p-TsOH(2eq) MeOH r.t. 36h 92.6
9 1 p-TsOH(1.1eq) MeOH r.t. 36h 94.8
본 발명의 일 실시예로서, 반응 5b-2단계는 E2 화합물로부터 F2 화합물을 합성하는 단계로 진행될 수 있다.
<반응 5b-2단계>
Figure 112019099298922-pat00079
상기 반응 5b-2 단계는 E2 화합물에 potassium carbonate 를 넣어 반응을 진행시킨 후, Dimethyl sulfate를 환류시켜 진행될 수 있다. 그러나, 상기 화합물 F2를 합성할 수 있다면, 특별한 제한은 없다.
본 발명의 일 실시예로서, 반응 6b단계는 F2 화합물로부터 III 화합물(R2=OMe)을 합성하는 단계로 진행될 수 있다.
<반응 6b단계>
Figure 112019099298922-pat00080
상기 반응 6b단계는 Acetophenone과 할로겐이 치환된 Benzaldehyde의 Claisen-Schmidt 반응으로 진행될 수 있다. 다만, 화합물 III(R2=OMe)이 합성될 수 있다면, 그 반응에 특별한 제한은 없다.
본 발명의 실시예에 따르면, 플로로글루시놀을 시작물질로 하여 다양한 할로겐이 치환된 다이메틸칼콘 유도체를 합성하는 경우, 총 5 내지 6단계를 거쳐 제조될 수 있다. 이는 기존의 제조 방법보다 적은 단계이며 훨씬 경제적이다. 또한, 하기 후술하는 바와 같이, 합성된 최종 합성물들은 분리 정제를 통해 구조 분석까지 완료하였다.
<실시예 1B> 반응 1b단계
2구 둥근 바닥 플라스크에 dimethylformamide 59.30 ml (6.34 mol)를 넣고, phosphorus(V) oxychloride 49.12 ml (6.34 mol)를 dropping funnel을 사용하여 0 ℃에서 점적투입하며 30분간 강하게 교반하였다. 반응이 끝난 뒤 노란색 점성 액체(Vilsmeyer 반응시약)가 생성되었다. 또 다른 둥근 바닥 플라스크에 1,4-dioxane (200 ml)와 화합물 A2인 anhydrous phloroglucinol (40 g, 3.17 mol)를 넣어 강하게 교반하여 완전히 녹인 뒤, 앞서 만든 Vilsmeyer 반응시약을 dropping funnel을 사용하여 0 ℃에서 점적투입하여 강하게 교반하였다. 상온에서 4시간 이상 교반하고 노란색 고체를 얻었다. 이 화합물을 2L 둥근 바닥 플라스크로 옮기고, DI water (1.5 L)를 넣어 3시간 동안 격렬하게 교반하였다. 교반 후, 침전된 노란색 고체를 여과하여 진공 오븐에서 30 ℃에서 12 시간 동안 건조시켜 연한 주황색의 화합물 B2(56.84 g, 98.4 %)을 얻었다.
mp = 221-224 °C; TLC R f = 0.208 (n-hexane: acetone = 1:2); IR νmax (cm-1) 2887.88, 1598.70, 1503.24, 1438.64, 1393.32, 1253.50, and 1186.97; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.52 (br s, 2H, -OH), 10.01 (s, 2H, CHO), 5.90 (s, 1H, ArH); and 13C NMR (150 MHz, DMSO-d 6 ) δ 191.37 (2C), 169.42 (2C), 169.02 (1C), 103.77 (2C) and 94.07 (1C).
<실시예 2B> 반응 2b단계
1000mL 비커에 1% HCl 수용액 300mL 과 Zn 30g을 넣고 교반하여 Zn을 활성화시킨 후, 활성화된 Zn을 3% HCl 450ml를 넣은 비커에 옮겨 담아 mercury(II) chloride (HgCl2 0.9g)와 함께 넣어 상온에서 강하게 교반하였다. 혼합물이 Fluffy해질 때까지 교반하여 Zinc amalgam을 제조하였고, 이를 물과 1,4-dioxane을 사용하여 씻은 후, 여과지를 사용하여 여과시켰다. 둥근 바닥 플라스크에 앞서 합성한 화합물 B2 (3 g, 19.46 mmol)와 용매 1,4-dioxane(300mL)을 넣어 상온에서 녹인 후, 반응시약인 Zinc amalgam을 넣어 20분간 교반하고, 0℃로 냉각시켜 36% HCl 수용액(12mL)을 천천히 넣어 교반하였다. 반응물질인 화합물 B2가 완전히 사라진 것을 확인한 후, 혼합물을 여과지를 사용하여 200mL의 물과 함께 여과시켰다. 혼합물은 300mL의 ethyl acetate로 희석하였고, 생성물이 녹아있는 유기 용매 층을 물과 포화 NaCl 수용액을 이용하여 염을 제거하여 씻은 후, MgSO4를 이용하여 수분을 제거하였다. 혼합물이 든 유기 용매 층은 감압 증류하여 용매를 제거하였고, 생성물은 column chromatography(n-hexane: acetone = 8: 1)를 이용하여 분리하여 적갈색의 화합물 C2 (1.717g, 67.4 %)를 얻었다.
mp = 139-140 °C; TLC R f = 0.647 (n-hexane: acetone = 3:2); IR νmax (cm-1) 2897.52, 1614.13, 1593.88, 1188.90, and 1080.90; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 13.64 (s, 1H, -OH), 13.09 (s, 1H, -OH), 10.18 (s, 1H, CHO), 10.05 (s, 1H, CHO), 5.92 (s, 1H, ArH), 3.95 (s, 3H, OCH3); and 13C NMR (150 MHz, DMSO-d 6 ) δ 191.85 (1C), 191.48 (1C), 171.21 (1C), 168.89 (1C), 168.87 (1C), 104.60 (1C), 104.53 (1C) 91.96 (1C), and 57.46 (1C).
<실시예 3B> 반응 3b단계
2구 둥근 바닥 플라스크에 생성된 화합물 C2 (1.717g, 11.14mmol) 와 potassium carbonate (K2CO3 6.1573g, 44.55mmol)를 넣은 후 감압하여 완전히 건조시키고 공기를 제거한 후, 질소 분위기에서 반응이 진행될 수 있도록 하였다. 이후 dry actone를 넣어 혼합물을 녹인 후 Dimethyl sulfate (DMS 4.2154ml, 44.55mmol)을 실린지를 이용하여 주입한 다음 다음날까지 환류시켰다. 반응물질인 화합물 C2가 완전히 사라진 것을 확인한 후, 혼합물은 상온에서 식힌 다음, 300mL의 ethyl acetate로 희석하여 1% HCl수용액을 통해 남아 있는 염기인 potassium carbonate를 제거하였다. 생성물이 녹아있는 유기 용매 층을 물과 포화 NaCl 수용액을 이용하여 염을 제거하여 씻고, MgSO4를 이용하여 수분을 제거하였다. 혼합물이 든 유기 용매 층은 감압 증류하여 용매를 제거하였고, 생성물은 column chromatography(n-hexane: acetone = 300: 1)를 이용하여 분리하여 흰색의 고체 화합물 D2 (2.1550g, 98.6%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.45 (s, 1H, ArH), 3.81 (s, 6H, -OCH3), 3.61 (s, 3H, -OCH3), 2.02 (s, 6H, -CH3)
<실시예 4B> 반응 4b단계
2구 둥근 바닥 플라스크에 생성된 화합물 D2(2.1550g, 10.98mmol)을 넣어 1시간 이상 감압하여 건조시킨 후, 질소 분위기에서 반응이 진행될 수 있도록 하였다. 이후 acetic anhydride (2.07ml, 21.96mmol)를 실린지를 이용하여 주입한 후, 아이스바스(ice-bath)를 이용하여 반응기의 온도를 0℃로 낮추었다. 이후 촉매인 Boron-trifluoride diethyl etherate (BF3Et2O 2.7582ml, 21.96mmol)를 실린지를 이용하여 첨가하였다. 반응기를 오일바스(oil-bath)로 옮겨 온도를 90℃로 맞춘 후, 2-3시간 후 시작물질이 전부 사라진 것을 GC로 확인한 다음, 반응을 종결하였다. 반응물을 상온에서 식힌 후, 300mL의 ethyl acetate로 희석하여 생성물이 녹아있는 유기 용매 층을 1% HCl수용액, 물과 포화 NaCl 수용액을 이용하여 염을 제거하여 씻고, MgSO4를 이용하여 수분을 제거하였다. 혼합물이 든 유기 용매 층은 감압 증류하여 용매를 제거하였고, 생성물은 column chromatography(only n-hexane)를 이용하여 분리하여 노란색 고체인 화합물 E2 (1.8812g, 76.4%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.81 (s, 1H, -OH), 3.70 (s, 3H, -OCH3), 3.68 (s, 3H, -OCH3), 2.65 (s, 3H, -COCH3), 2.09 (s, 3H, -CH3), 2.03 (s, 3H, CH3)
<실시예 5B> 반응 5b-1단계
둥근 바닥 플라스크 (50mL)에 생성된 화합물 E2 (0.5g, 2.2296mmol)을 넣은 뒤, 상온에서 Methanol 20mL와 함께 교반하여 용해시킨 후 4-fluorobenzaldehyde (0.2826mL, 2.6756mmol)을 실린지를 사용하여 첨가하였다. 다른 비커에 10mL Methanol을 넣은 후, potassium hydroxide (KOH 0.3753g, 6.6889mmol)를 넣었다. 이후 sonication을 통해 용해시켜 반응물에 넣은 후 48시간동안 반응을 진행시켰다. 화합물 E2가 완전히 사라진 것을 TLC Check를 통해 확인한 후, 반응을 종결하여 반응물을 150mL의 ethyl acetate로 희석하였다. NH4Cl 수용액 100mL로 반응물에 남아있는 potassium hydroxide를 중화시킨 후, 생성물이 녹아있는 유기 용매 층을 물과 포화 NaCl 수용액을 이용하여 염을 제거한 다음, MgSO4를 이용하여 수분을 제거하였다. 혼합물이 든 유기 용매 층은 감압 증류하여 용매를 제거하였고, 생성물은 column chromatography(only n-hexane을 이용하여 aldehyde를 분리한 후, n-hexane: acetone = 300: 1으로 진행)를 이용하여 분리하여 주황색의 고체 화합물 I-3(0.6644g, 90.2%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.99 (s, 1H, OH), 7.747.68 (d, J = 15.91 Hz, 1H, C=CH), 7.677.61 (d, J = 15.82 Hz, 1H, C=CH), 7.857.78 (m, 2H, ArH), 7.347.24 (t, J = 8.85 Hz, J = 8.84 Hz, 2H, ArH), 3.70 (3H, -OCH3), 3.61 (s, 3H, OCH3), 2.11 (s, 3H, CH3), and 2.06 (s, 3H, CH3); and 13C NMR (151 MHz, dmso) δ 194.14(1C), 164.68(1C), 163.03(1C), 162.59(1C), 158.73(1C), 157.82(1C), 142.72(1C), 131.39(1C), 131.33(1C), 127.17(1C), 116.65(1C), 116.50(1C), 115.91(1C), 115.13(1C), 113.91(1C), 62.42(1C), 60.35(1C), 40.27(1C), 9.28(1C), 9.21(1C).
<실시예 6B> 반응 5b-2단계
2구 둥근 바닥 플라스크에 생성된 화합물 E2 (1.8812g, 8.389mmol) 와 potassium carbonate (K2CO3 1.3913g, 10.06mmol)를 넣은 후 감압하여 완전히 건조시키고 공기를 제거한 다음, 질소 분위기에서 반응이 진행될 수 있도록 하였다. 이후 dry actone를 넣어 혼합물을 녹인 후 Dimethyl sulfate (DMS 0.9519ml, 10.06mmol)을 실린지를 이용하여 주입한 후 다음날까지 환류시켰다. 반응물질인 화합물 E2가 완전히 사라진 것을 확인한 후, 혼합물은 상온에서 식혀준 다음, 300mL의 ethyl acetate로 희석하여 1% HCl수용액을 통해 남아 있는 염기인 potassium carbonate를 제거하였다. 생성물이 녹아있는 유기 용매 층을 물과 포화 NaCl 수용액을 이용하여 염을 제거하여 씻고, MgSO4를 이용하여 수분을 제거하였다. 혼합물이 든 유기 용매 층은 감압 증류하여 용매를 제거하였고, 생성물은 column chromatography(n-hexane: acetone = 300: 1)를 이용하여 분리하여 흰색의 고체 화합물 F2 (1.933g, 96.7%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.71 (s, 3H, -OCH3), 3.69 (s, 6H, -OCH3), 2.66 (s, 3H, -COCH3), 2.10 (s, 3H, -CH3), 2.04 (s, 3H, CH3)
<실시예 7B> 반응 6b단계
둥근 바닥 플라스크 (50mL)에 생성된 화합물 F2 (0.25g, 1.0492mmol)을 넣은 뒤, 상온에서 Methanol 20mL와 함께 교반하여 용해시킨 후 4-fluorobenzaldehyde (0.133mL, 1.259mmol)을 실린지를 사용하여 첨가하였다. 다른 비커에 10mL Methanol을 넣은 다음, potassium hydroxide (KOH 0.1761g, 3.1471mmol)를 넣었다. 이후 sonication을 통해 용해시켜 화합물 5가 들어있는 반응물에 넣은 다음, 48시간동안 반응을 진행시켰다. 화합물 F2가 완전히 사라진 것을 TLC Check를 통해 확인한 후, 반응을 종결하여 반응물을 150mL의 ethyl acetate로 희석하였다. NH4Cl 수용액 100mL로 반응물에 남아있는 potassium hydroxide를 중화시킨 후, 생성물이 녹아있는 유기 용매 층을 물과 포화 NaCl 수용액을 이용하여 염을 제거한 다음, MgSO4를 이용하여 수분을 제거하였다. 혼합물이 든 유기 용매 층은 감압 증류하여 용매를 제거하였고, 생성물은 column chromatography(only n-hexane, n-hexane: acetone = 300: 1으로 진행)를 이용하여 분리하여 주황색의 고체 화합물 I-4 (0.3563g, 93.1%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.347.26 (d, J = 16.17 Hz, 1H, C=CH), 7.117.05 (d, J = 16.13 Hz, 1H, C=CH), 7.877.2 (m, 2H, ArH), 7.287.18 (m, 2H, ArH), 3.69 (s, 3H, OCH3), 3.58 (s, 6H, OCH3), and 2.13 (s, 6H, CH3); and 13C NMR (151 MHz, dmso) δ 194.36(1C), 164.72(1C), 163.06(1C), 159.07(1C), 154.24(1C), 144.17(1C), 131.56(1C), 131.50(1C), 131.20(1C), 131.18(1C), 128.75(1C), 125.03(1C), 120.51(2C), 116.49(1C), 116.35(1C), 62.00(1C), 60.17(1C), 9.59(2C).
<실험예 1B>
본 발명의 실시예를 따르는 각 단계별 생성물의 수율은 표 4와 같다.
Compd. Product Yield (%) Product Yield (%)
B2
Figure 112019099298922-pat00081
 98.4 E2
Figure 112019099298922-pat00082
 76.4
C2
Figure 112019099298922-pat00083
 67.4 F2
Figure 112019099298922-pat00084
 96.7
D2
Figure 112019099298922-pat00085
 98.6
<실험예 2B>
본 발명의 실시예를 따르는 생성물인 화합물 I-3, 및 I-4의 수율은 표 5과 같다.
Compd. Product Yield (%)
I-3
Figure 112019099298922-pat00086
 90.2
I-4
Figure 112019099298922-pat00087
 93.1

Claims (20)

  1. 삭제
  2. 하기 화학식 II로 표시되는 화합물:
    [화학식 II]
    Figure 112021024320020-pat00089

    상기 화학식 II에서,
    R1은 하이드록시기, 또는 메톡시메톡시기이고,
    R3 및 R4는 서로 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, 또는 할로겐 원소로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고, R3가 수소이면, R4는 할로겐 원소로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고, R4가 수소이면, R3은 할로겐 원소로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이다.
  3. 하기 화학식 III으로 표시되는 화합물:
    [화학식 III]
    Figure 112021024320020-pat00090

    상기 화학식 III에서,
    R2은 메톡시기이고,
    R3 및 R4는 서로 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, 또는 할로겐 원소로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고, R3가 수소이면, R4는 할로겐 원소로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고, R4가 수소이면, R3은 할로겐 원소로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이다.
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 하기 화학식 B1으로 표시되는 화합물로부터 하기 화학식 C1으로 표시되는 화합물을 합성하는 반응 2a단계;
    하기 화학식 C1으로 표시되는 화합물로부터 하기 화학식 D1으로 표시되는 화합물을 합성하는 반응 3a단계; 및,
    하기 화학식 D1으로 표시되는 화합물로부터 R1이 하이드록시기인 하기 화학식 II로 표시되는 화합물을 합성하는 반응 4a단계;를 포함하는,
    R1이 하이드록시기인 화학식 II로 표시되는 화합물을 제조하는 방법:
    [화학식 B1]
    Figure 112021024320020-pat00098

    [화학식 C1]
    Figure 112021024320020-pat00099

    [화학식 D1]
    Figure 112021024320020-pat00100

    [화학식 II]
    Figure 112021024320020-pat00101

    상기 화학식 II에서,
    R1은 하이드록시기이고,
    R3 및 R4는 서로 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, 또는 할로겐 원소로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고, R3가 수소이면, R4는 할로겐 원소로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고, R4가 수소이면, R3은 할로겐 원소로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이다.
  7. 제 6 항에 있어서,
    상기 반응 2a단계 이전에, 하기 화학식 A1으로 표시되는 화합물로부터 하기 A1-1로 표시되는 화합물을 합성하는 반응 1a-1단계; 및
    하기 A1-1로 표시되는 화합물로부터 상기 화학식 B1으로 표시되는 화합물을 합성하는 반응 1a-2를 더 포함하는,
    R1이 하이드록시기인 화학식 II로 표시되는 화합물을 제조하는 방법:
    [화학식 A1]
    Figure 112019099298922-pat00102
    .
    [화학식 A1-1]
    Figure 112019099298922-pat00103
    .
  8. 제 6 항에 있어서,
    상기 반응 3a단계는 o-아세틸레이션(o-Acetylation), 이동(Migration), 보호기 제거(Deprotection)의 세 단계가 연속적으로 한 단계로 수행되는,
    R1이 하이드록시기인 화학식 II로 표시되는 화합물을 제조하는 방법.
  9. 제 6 항에 있어서,
    상기 반응 3a단계는 o-아세틸레이션(o-Acetylation), 이동(Migration), 보호기 제거(Deprotection)의 세 단계를 중간에 분리과정 없이 연속적으로 한 단계로 수행되는,
    R1이 하이드록시기인 화학식 II로 표시되는 화합물을 제조하는 방법.
  10. 제 6 항에 있어서,
    상기 반응 4a단계는 상기 화학식 D1으로 표시되는 화합물로부터 하기 화학식 D1-1로 표시되는 화합물을 합성하는 반응 4a-1단계;
    하기 화학식 D1-1로 표시되는 화합물로부터 상기 R1이 메톡시메톡시기인 화학식 II로 표시되는 화합물을 합성하는 반응 4a-2단계; 및
    상기 R1이 메톡시메톡시기인 화학식 II로 표시되는 화합물로부터 R1이 하이드록시기인 상기 화학식 II로 표시되는 화합물을 합성하는 반응 4a-3단계;를 더 포함하는,
    R1이 하이드록시기인 화학식 II로 표시되는 화합물을 제조하는 방법:
    [화학식 D1-1]
    Figure 112019099298922-pat00104

  11. 하기 화학식 B1로 표시되는 화합물로부터 하기 화학식 C1으로 표시되는 화합물을 합성하는 반응 2a단계;
    하기 화학식 C1으로 표시되는 화합물로부터 하기 화학식 D1으로 표시되는 화합물을 합성하는 반응 3a단계;
    하기 화학식 D1으로 표시되는 화합물로부터 하기 화학식 D1-1으로 표시되는 화합물을 합성하는 반응 4a-1단계; 및
    하기 화학식 D1-1으로 표시되는 화합물로부터 R1이 메톡시메톡시기인 하기 화학식 II로 표시되는 화합물을 합성하는 반응 4a-2단계;을 포함하는,
    R1이 메톡시메톡시기인 화학식 II로 표시되는 화합물을 제조하는 방법:
    [화학식 B1]
    Figure 112021024320020-pat00105

    [화학식 C1]
    Figure 112021024320020-pat00106

    [화학식 D1]
    Figure 112021024320020-pat00107

    [화학식 D1-1]
    Figure 112021024320020-pat00108

    [화학식 II]
    Figure 112021024320020-pat00109
    .
    상기 화학식 II에서,
    R1은 메톡시메톡시기이고,
    R3, 및 R4는 서로 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, 또는 할로겐 원소로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고, R3가 수소이면, R4는 할로겐 원소로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고, R4가 수소이면, R3은 할로겐 원소로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이다.
  12. 제 11 항에 있어서,
    상기 반응 2a단계 이전에, 하기 화학식 A1으로 표시되는 화합물로부터 하기 화학식 A1-1로 표시되는 화합물을 합성하는 반응 1a-1단계; 및
    하기 화학식 A1-1로 표시되는 화합물로부터 상기 화학식 B1로 표시되는 화합물을 합성하는 반응 1a-2를 더 포함하는,
    R1이 메톡시메톡시기인 화학식 II로 표시되는 화합물을 제조하는 방법:
    [화학식 A1]
    Figure 112019099298922-pat00110
    .
    [화학식 A1-1]
    Figure 112019099298922-pat00111
    .
  13. 제 11 항에 있어서,
    상기 반응 3a단계는 o-아세틸레이션(o-Acetylation), 이동(Migration), 보호기 제거(Deprotection)의 세 단계가 연속적으로 한 단계로 수행되는,
    R1이 메톡시메톡시기인 화학식 II로 표시되는 화합물을 제조하는 방법.
  14. 제 11 항에 있어서,
    상기 반응 3a단계는 o-아세틸레이션(o-Acetylation), 이동(Migration), 보호기 제거(Deprotection)의 세 단계가 중간에 분리과정 없이 연속적으로 한 단계로 수행되는,
    R1이 메톡시메톡시기인 화학식 II로 표시되는 화합물을 제조하는 방법.
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 하기 화학식 C2로 표시되는 화합물로부터 하기 화학식 D2로 표시되는 화합물을 합성하는 반응 3b단계;
    하기 화학식 D2로 표시되는 화합물로부터 하기 화학식 F2로 표시되는 화합물을 합성하는 반응 4b/(5b-2)단계; 및
    하기 화학식 F2로 표시되는 화합물로부터 R2가 메톡시기인 하기 화학식 III으로 표시되는 화합물을 합성하는 반응 6b단계;를 포함하는,
    R2가 메톡시기인 화학식 III으로 표시되는 화합물을 제조하는 방법:
    [화학식 C2]
    Figure 112021024320020-pat00118

    [화학식 D2]
    Figure 112021024320020-pat00119

    [화학식 F2]
    Figure 112021024320020-pat00120

    [화학식 III]
    Figure 112021024320020-pat00121

    상기 화학식 III에서,
    R2는 메톡시기이고,
    R3, 및 R4는 서로 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, 또는 할로겐 원소로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고, R3가 수소이면, R4는 할로겐 원소로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고, R4가 수소이면, R3은 할로겐 원소로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이다.
  19. 제 18 항에 있어서,
    상기 반응 3b단계 이전에, 하기 화학식 A2로 표시되는 화합물로부터 하기 화학식 B2로 표시되는 화합물을 합성하는 반응 1b단계; 및
    하기 화학식 B2로 표시되는 화합물로부터 상기 화학식 C2로 표시되는 화합물을 합성하는 반응 2b단계를 더 포함하는,
    R2가 메톡시기인 화학식 III으로 표시되는 화합물을 제조하는 방법:
    [화학식 A2]
    Figure 112019099298922-pat00122

    [화학식 B2]
    Figure 112019099298922-pat00123
    .
  20. 제 18 항에 있어서,
    상기 반응 4b/(5b-2)단계는 상기 화학식 D2로 표시되는 화합물로부터 하기 화합물 E2로 표시되는 화합물을 합성하는 반응 4b단계; 및
    하기 화합물 E2로 표시되는 화합물로부터 상기 화합물 F2로 표시되는 화합물을 합성하는 반응 5b-2단계;를 더 포함하는,
    R2가 메톡시기인 화학식 III으로 표시되는 화합물을 제조하는 방법:
    [화학식 E2]
    Figure 112019099298922-pat00124
    .

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101906029A (zh) * 2010-08-16 2010-12-08 山西医科大学 一种类黄酮衍生物及其制备方法和用途

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Chinese Chemical Letters, 2017, Vol. 28, No. 5, pp. 1114-1118*
Medicinal Chemistry Research, 2018, Vol. 27, No. 6, pp. 1690-1704*

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