KR20230006550A - 비닐 보호된 알코올 중간체의 합성 - Google Patents

비닐 보호된 알코올 중간체의 합성 Download PDF

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KR20230006550A
KR20230006550A KR1020227042139A KR20227042139A KR20230006550A KR 20230006550 A KR20230006550 A KR 20230006550A KR 1020227042139 A KR1020227042139 A KR 1020227042139A KR 20227042139 A KR20227042139 A KR 20227042139A KR 20230006550 A KR20230006550 A KR 20230006550A
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오스틴 지. 스미스
리앙 후앙
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암젠 인크
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Abstract

Mcl-1 저해제를 제조하는 데 유용한 중간체를 합성하는 방법이 본원에 제공된다. 특히, 화합물 D를 합성하는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 OPG 및 R1은 본원에 기재된다. 화합물 D는 화합물 A1, 또는 이의 염 또는 용매화물, 및 화합물 A2, 또는 이의 염 또는 용매화물을 합성하는 데 유용할 수 있다:
[화합물 D]
Figure pct00138

[화합물 A1]
Figure pct00139
및
[화합물 A2]

Description

비닐 보호된 알코올 중간체의 합성
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2020년 5월 6일자로 출원된 미국 가출원 제63/020,862호의 이익을 주장하며, 그 전문은 본원에 완전히 기재된 바와 같이 모든 목적을 위해 본원에 참조로 포함된다.
기술분야
본 개시내용은 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-메톡시-11',12'-디메틸-3,4-디히드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'[20]옥사[13]티아[1,14]디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-디옥사이드(화합물 A1; AMG 176), 이의 염 또는 용매화물, 및 (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-메톡시-11',12'-딘에틸-7'-((9aR)-옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일메틸)-3,4-디히드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]디아자테트라시클로 [14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-디옥사이드(화합물 A2; AMG 397), 이의 염 또는 용매화물의 합성에서 사용되는 중간체를 합성하는 방법에 관한 것이다. 이들 화합물은 골수 세포 백혈병 1 단백질(Mcl-1)의 저해제이다.
화합물, (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-메톡시-11',12'-디메틸-3,4-디히드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'[20]옥사[13]티아[1,14]디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-디옥사이드(화합물 A1)는 골수 세포 백혈병 1(Mcl-1)의 저해제로서 유용하다:
[화합물 A1]
Figure pct00001
.
화합물, (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-메톡시-11',12'-딘에틸-7'-((9aR)-옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일메틸)-3,4-디히드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]디아자테트라시클로 [14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-디옥사이드(화합물 A2)는 골수 세포 백혈병 1(Mcl-1)의 저해제로서 유용하다:
[화합물 A2]
Figure pct00002
.
인간암의 한 가지 흔한 특징은 Mcl-1의 과발현이다. Mcl-1 과발현은 암세포가 세포예정사(세포자멸사)를 겪는 것을 방지하여, 널리 퍼진 유전적 손상에도 불구하고 세포가 생존하게 한다.
Mcl-1은 단백질의 Bcl-2 패밀리의 구성원이다. Bcl-2 패밀리는 세포자멸사 유발(pro-apoptotic) 구성원(예컨대, BAX 및 BAK)을 포함하며, 이들은 활성화 시, 기공 형성 및 미토콘드리아 내용물의 누출, 즉 세포자멸사를 촉발하는 단계를 야기하는 외부 미토콘드리아 막 중의 동종-올리고머를 형성한다. Bcl-2 패밀리(예컨대, Bcl-2, Bcl-XL 및 Mcl-1)의 항세포자멸사 구성원은 BAX 및 BAK의 활성을 차단한다. 다른 단백질(예컨대, BID, BIM, BIK 및 BAD)은 추가적인 조절 기능을 나타낸다. 연구에 의해 Mcl-1 저해제가 암 치료에 유용할 수 있음이 입증되었다. Mcl-1은 수많은 암에서 과발현된다.
그 전문이 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 제9,562,061호에는 Mcl-1 저해제로서 화합물 A1이 개시되어 있고, 이를 제조하는 방법이 제공되어 있다. 그러나, 더 높은 수율 및 순도의 화합물 A1을 생성하는 개선된 합성 방법이, 특히 화합물 A1의 상업적 생산을 위해서 요구된다.
그 전문이 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 제10,300,075호에는 Mcl-1 저해제로서 화합물 A2가 개시되어 있고, 이를 제조하는 방법이 제공되어 있다. 그러나, 더 높은 수율 및 순도의 화합물 A2를 생성하는 개선된 합성 방법이, 특히 화합물 A2의 상업적 생산을 위해서 요구된다.
다음의 단계를 포함하는, 화합물 D를 합성하는 방법이 본원에 제공된다:
[화합물 D]
Figure pct00003
(a) 비극성 방향족 용매, 에테르 용매, 염소화 용매, 알코올 용매, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸카보네이트, 디메틸아세트아미드(DMAc), N-메틸피롤리디논 (NMP), 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 유기 용매에서 화합물 B 또는 이의 염과 화합물 C를 혼합하여 슬러리를 형성하는 단계:
[화합물 B]
Figure pct00004
[화합물 C]
Figure pct00005
및
(b) 상기 단계 (a)의 슬러리와 환원제를 혼합하여 화합물 D를 포함하는 혼합물을 형성하는 단계(식 중, OPG는 에테르, 아세탈 또는 케탈, 아실, 설포닐, 및 실릴 에테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 알코올 보호기이고; R1은 H 또는 C1-6알킬이고; R2는 보호된 알데하이드이다).
여러 실시형태에서, 상기 방법은 단계 (a)에서 유기 용매 중에
Figure pct00006
를 혼합하는 단계를 추가로 포함한다.
여러 실시형태에서, 화합물 B는 염이다. 여러 실시형태에서, R1은 H이다. 여러 실시형태에서, R1은 메틸, 에틸, n-프로필, 또는 tert-부틸이다.
여러 실시형태에서, OPG는
Figure pct00007
(메톡시),
Figure pct00008
(tert-부틸 에테르),
Figure pct00009
(메톡시메틸 아세탈, MOM),
Figure pct00010
(2-메톡시에톡시메틸 에테르, MEM),
Figure pct00011
(에톡시에틸 아세탈, EE),
Figure pct00012
(메톡시프로필 아세탈, MOP),
Figure pct00013
(테트라히드로피란일 아세탈, THP),
Figure pct00014
(벤질옥시메틸 아세탈, BOM),
Figure pct00015
(벤질 에테르, Bn),
Figure pct00016
(4-메톡시벤질 에테르, PMB),
Figure pct00017
(2-나프틸메틸 에테르, Nap),
Figure pct00018
(아세틸, Ac),
Figure pct00019
피발로일(Piv),
Figure pct00020
(벤조일, Bz),
Figure pct00021
(4-브로모벤조일, Br-Bz),
Figure pct00022
(4-플루오로벤조일),
Figure pct00023
(4-클로로벤조일),
Figure pct00024
(4-아이오도벤조일),
Figure pct00025
(4-니트로벤조일),
Figure pct00026
(4-페닐벤조일),
Figure pct00027
(1-나프토일 에스테르),
Figure pct00028
(2-나프토일 에스테르),
Figure pct00029
(4-메톡시벤조일),
Figure pct00030
(이소부티릴), OSiEt3(트리에틸실릴 에테르, TES), OSi( i Pr)3(트리이소프로필실릴 에테르, TIPS), OSiMe3(트리메틸실릴 에테르, TMS), OSiMe2 tBu(tert-부틸디메틸실릴 에테르, TBS), OSiPh2 t Bu(tert-부틸디페닐실릴 에테르, TBDPS), OSO2Me(메실),
Figure pct00031
(4-톨루엔설포닐, 토실),
Figure pct00032
(4-니트로벤젠설포닐, 노실), 및 OSO2CF3(트리플릴)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 경우에, OPG는 4-브로모벤조일이다.
여러 실시형태에서, R2는 보호된 알데하이드이다. 일부 경우에, 보호된 알데하이드는
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 경우에, R2는
Figure pct00036
이다.
여러 실시형태에서, 화합물 C는 다음의 구조를 갖는다:
Figure pct00037
여러 실시형태에서, 화합물 D는 다음의 구조를 갖는다:
Figure pct00038
여러 실시형태에서, 환원제는 보로하이드라이드, 보란, 실란, Hantzsch 에스테르, 포름산/아민 염기/금속 촉매, 및 수소/금속 촉매로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 경우에, 환원제는 NaBH(OAc)3, NaBH3CN, NaBH4, 피콜린 보란(pic-BH3), 보란 테트라히드로푸란(BH3-THF), 데카보란(B10H14), 보란 디메틸 설파이드(BH3-S(Me)2), N-헤테로시클릭 카르벤 보란(NHC-보란), 트리에틸실란, 페닐실란, 디페닐실란,
Figure pct00039
,
Figure pct00040
, H2/Pd, H2/Rh, H2/Ir, H2/Ru, 포름산/트리에틸아민/Rh, 포름산/트리에틸아민/Ir, 및 포름산/트리에틸아민/Ru로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 경우에, 환원제는 NaBH(OAc)3이다.
여러 실시형태에서, 유기 용매는 톨루엔, 벤젠, 자일렌, 테트라히드로푸란(THF), 테트라히드로피란, 테트라히드로푸르푸릴 알코올, 디에틸 에테르, 디부틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디메톡시메탄, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산, 디클로로메탄(DCM), 사염화탄소, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 2-메틸테트라히드로푸란(2-MeTHF), 메틸 tert-부틸 에테르(MTBE), 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 경우에, 유기 용매는 톨루엔, THF, DCM, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 경우에, 유기 용매는 톨루엔이다.
여러 실시형태에서, 화합물 B 및 화합물 C는1:1 내지 1:2의 B:C의 몰비로 존재한다. 일부 경우에, B:C의 몰비는1:1.1이다.
여러 실시형태에서, 화합물 B 및 환원제는 1:1 내지 1:2.25의 몰비로 존재한다. 일부 경우에, 화합물 B 대 환원제의 몰비는 1:1.25이다.
여러 실시형태에서, 단계 (a) 및 단계 (b) 각각은 10℃ 내지 40℃의 온도에서 발생한다. 일부 경우에, 단계 (a) 및 단계 (b) 각각은 20℃의 온도에서 발생한다.
여러 실시형태에서, 단계 (a)의 혼합은 1분 내지 1시간 동안 발생한다. 일부 경우에, 단계 (a)의 혼합은 30분 동안 발생한다.
여러 실시형태에서, 환원제는 60분 이내에 슬러리에 첨가된다. 여러 실시형태에서, 환원제는 10분 내지 1시간에 걸쳐 슬러리에 첨가된다. 여러 실시형태에서, 환원제는 둘 이상의 동일한 분량으로 슬러리에 첨가된다. 일부 경우에, 환원제는 4개의 동일한 분량으로 슬러리에 첨가된다. 일부 경우에, 동일한 분량은 15분 간격으로 첨가된다.
여러 실시형태에서, 단계 (b)의 혼합은 5시간 내지 20시간 동안 발생한다. 일부 경우에, 단계 (b)의 혼합은 16시간 동안 발생한다.
여러 실시형태에서, 단계 (a) 및 (b)는 단일 반응 용기에서 순서대로 발생한다.
여러 실시형태에서, 상기 방법은 (c) 단계 (b)의 혼합물로부터 화합물 D를 추출하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 경우에, 추출은 화합물 D의 결정화를 통해 이루어진다. 일부 경우에, 결정화는 톨루엔, 벤젠, 자일렌, 테트라히드로푸란(THF), 테트라히드로피란, 테트라히드로푸르푸릴 알코올, 헵탄, 디에틸 에테르, 디부틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디메톡시메탄, 디메톡시에탄(DME), 1,4-디옥산, 디클로로메탄(DCM), 사염화탄소, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 2-메틸테트라히드로푸란(2-MeTHF), 메틸 tert-부틸 에테르(MTBE), 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 유기 용매를 사용하여 수행된다. 일부 경우에, 결정화는 톨루엔 및 헵탄을 사용하여 수행된다.
여러 실시형태에서, 상기 방법은 화합물 D를 사용하여 화합물 A1, 또는 이의 염 또는 용매화물을 합성하는 단계를 추가로 포함한다:
[화합물 A1]
Figure pct00041
.
여러 실시형태에서, 상기 방법은 화합물 D를 사용하여 화합물 A2, 또는 이의 염 또는 용매화물을 합성하는 단계를 추가로 포함한다:
[화합물 A2]
Figure pct00042
.
이하의 상세한 설명을 검토함으로써 추가 양태 및 이점이 당업자에게는 명백할 것이다. 이하의 설명은 본 개시내용이 예시적이며, 본원에 기재된 특정 실시형태로 본 발명을 제한하고자 의도하지 않는다는 이해 하에 특정 실시형태를 포함한다.
Mcl-1 저해제 및 상응하는 비닐 보호된 알코올 중간체를 합성하는 방법이 본원에 제공된다. 특히, (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-메톡시-11',12'-디메틸-3,4-디히드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'[20]옥사[13]티아[1,14]디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-디옥사이드(화합물 A1), 또는 이의 염 또는 용매화물을 합성하는 방법, 및 (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-메톡시-11',12'-딘에틸-7'-((9aR)-옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일메틸)-3,4-디히드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]디아자테트라시클로 [14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-디옥사이드(화합물 A2) 또는 이의 염 또는 용매화물을 합성하는 방법이 제공된다:
[화합물 A1]
Figure pct00043
[화합물 A2]
Figure pct00044
.
그 전문이 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 제9,562,061호에는 Mcl-1 저해제로서 화합물 A1, 또는 이의 염 또는 용매화물이 개시되어 있고, 이를 제조하는 방법이 제공되어 있다. 미국 특허 제9,562,061호의 화합물 A1 염 및 용매화물에 관한 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 상기 특허에는 또한 화합물 A1의 합성에서 사용되는 하기 나타낸 비닐 알코올 중간체 화합물을 합성하는 방법이 개시되어 있다.
Figure pct00045
그 전문이 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 제10,300,075호에는 Mcl-1 저해제로서 화합물 A2, 또는 이의 염 또는 용매화물이 개시되어 있고, 이를 제조하는 방법이 제공되어 있다. 미국 특허 제10,300,075호의 화합물 A2 염 및 용매화물에 관한 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 상기 특허에는 또한 화합물 A2의 합성에서 사용되는 상기 나타낸 비닐 알코올 중간체 화합물을 합성하는 방법이 개시되어 있다.
미국 특허 제9,562,061호에는 일반적으로 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이 비닐 알코올 중간체를 제조하는 절차가 기재되어 있고, 하기 반응식 1은 미국 특허 제9,562,061호의 컬럼 49의 개시내용으로부터 수정된다. 미국 특허 제9,562,061호에는 시클로부탄 카브알데하이드(중간체 II)를 실온 이하의 온도, 바람직하게는 0℃에서, 용매 중의 옥사제핀(중간체 I)과 조합하는 것으로 기재되어 있다. 나트륨 시아노보로하이드라이드를 첨가하고, 혼합물을 수산화나트륨 용액에 첨가하여, 중간체 III을 제공한다. 유리하게는, 본원에 기재된 방법은 미국 특허 제9,562,061호의 일반적인 절차 1에 비해 개선된 합성 경로를 제공한다. 본원에 기재된 방법은 주변 조건(예를 들어, 실온)에서 온화한 시약을 사용하여 수행될 수 있다. 또한, 본 방법은 결정질 비닐 시클로부틸 중간체를 이용할 수 있으며, 이는 미국 특허 제9,562,061호의 비닐 시클로부틸 중간체에 비해 방법 전반에 걸쳐 개선된 단리, 저장 및 순도를 허용한다.
반응식 1 - 미국 특허 제9,562,061호의 일반 절차 1
Figure pct00046
미국 특허 제9,562,061호에는 비닐 알코올 중간체를 합성하는 방법이 추가로 기재되어 있고, 여기서 비닐 기는 시클로부틸 모이어티를 포함하는 단편이 벤즈옥사제핀 모이어티와 사전에 결합된 후 화합물에 첨가된다. 예를 들어, 하기 나타낸 바와 같고, 미국 특허 제9,562,061호의 컬럼 66 내지 71의 개시내용으로부터 수정된 바와 같은 반응식 2는 미국 특허 제9,562,061호에 기재된 비닐 알코올을 합성하는 일반적인 방법을 나타낸다. 미국 특허 제9,562,061호에는 중간체 화합물 각각을 합성의 다음 단계에서 사용하기 전에 단리하는 것으로 기재되어 있다. 유리하게는, 본원에 기재된 방법은 미국 특허 제9,562,061호의 방법보다 더 적은 단계를 필요로 하며, 임의의 중간체 단리를 필요로 하지 않는다. 또한, 본원에 기재된 방법은 화합물 A1 및 A2의 수렴 단편 조립체를 제공하고, 뛰어난 순도 프로파일을 제공하고, 고도의 결정질 중간체를 제공하여, 안정성을 개선시키며, 미국 특허 제9,562,061호에 비해 전체 수율이 더 높다.
반응식 2 - 미국 특허 제9,562,061호의 비닐 알코올 중간체의 합성
Figure pct00047
다음의 단계를 포함하는, 화합물 D 또는 이의 염 또는 용매화물을 합성하는 방법이 본원에 기재된다:
[화합물 D]
Figure pct00048
.
하기에서 상세하게 논의된 바와 같이, (a) 유기 용매에서 화합물 B, 또는 이의 염과 화합물 C를 혼합하여 슬러리를 형성하는 단계, 및 (b) 단계 (a)의 슬러리와 환원제를 혼합하여 화합물 D를 포함하는 혼합물을 형성하는 단계. 이해되는 바와 같이, 개시된 방법은 화합물 B의 아민과 화합물 C의 알데하이드 또는 보호된 알데하이드를 반응시킨 후, 해당 중간체를 환원시켜 화합물 D의 질소-탄소 결합을 형성함으로써 형성된 중간체 화합물의 형성을 포함한다. 화합물 D를 형성하기 위해 본원에 개시된 방법은 화합물 B와 화합물 C의 단계 (a)에서 형성된 중간체를 단리할 필요 없이 단일 반응 용기에서 순서대로 수행될 수 있다. 선택적으로, 화합물 D는 추출(예를 들어, 결정화)을 통해 단리되어 결정질 화합물 D가 형성될 수 있고, 이는 화합물 A의 제조를 위한 추가 반응에 사용될 수 있다.
단계 A
본 개시내용의 방법은 유기 용매에서 화합물 B, 또는 이의 염과 화합물 C를 혼합하여 슬러리를 형성하는 단계를 포함한다. 단계 (a)에서 화합물 B와 C의 혼합물은 화합물 B의 질소와 화합물 C의 알데하이드 또는 보호된 알데하이드의 커플링으로부터 중간체 화합물을 형성하며, 이는 단리되지 않는 것으로 이해될 것이다.
본원에 제공된 바와 같이, 화합물 B는
Figure pct00049
(B), 또는 이의 염의 구조를 갖고, 여기서 R1은 H 또는 C1-6 알킬이다. 일부 실시 형태에서, R1은 H이다. 다른 실시 형태에서, R1은 C1-6알킬이다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "알킬"은 직쇄형 또는 분지형 포화 탄화수소 기를 지칭한다. 용어 Cn은 기가 "n"개의 탄소 원자를 갖는 것을 의미한다. 예를 들어, C3 알킬은 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 지칭한다. C1-6 알킬은 전체 범위(즉, 1 내지 6개의 탄소 원자)뿐만 아니라 모든 하위 그룹(예를 들어, 2 내지 6개, 1 내지 5개, 1 내지 4개, 3 내지 6개, 3 내지 5개, 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 및 6개의 탄소 원자)을 포함한 다수의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 지칭한다. 알킬 기의 비제한적인 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸(2-메틸프로필), tert-부틸(1,1-디메틸에틸), n-펜틸, 및 n-헥실이 포함된다. 일부 실시형태에서, R1은 메틸, 에틸, n-프로필, 또는 tert-부틸이다.
일부 실시형태에서, 화합물 B는 염이다. 화합물 B의 염은, 예를 들어 유리 염기 형태의 화합물 B(즉, R1이 H일 때)와 적합한 유기 또는 무기 산을 반응시키고, 선택적으로 이렇게 형성된 염을 단리시킴으로써 제조될 수 있다. 적합한 염의 비제한적인 예에는 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 설페이트, 비설페이트, 설포네이트, 캠포르설포네이트, 포스페이트, 니트레이트, 아세테이트, 발레레이트, 올레에이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 라우레이트, 벤조에이트, 락테이트, 포스페이트, 토실레이트, 시트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 석시네이트, 타르트레이트, 나프틸레이트, 메실레이트, 글루코헵토네이트, 락토비오네이트, 라우릴설포네이트 염, 및 아미노산 염 등이 포함된다. 일부 실시형태에서, 화합물 B는 캠포르설포네이트 염이다(즉, 유리 산 형태의 화합물 B는 캠포르설폰산과 반응한다).
본원에 제공된 바와 같이, 화합물 C는
Figure pct00050
(C)의 구조를 갖고, 여기서 R2는 CHO(즉, 알데하이드) 또는 보호된 알데하이드이고, OPG는 알코올 보호기이다. 일부 실시형태에서, R2는 CHO이다. 다른 실시형태에서, R2는 보호된 알데하이드이다.
용어 "보호된 알데하이드" 또는 "알데하이드 보호기"는 알데하이드 작용기를 마스킹하기 위해 사용되는 임의의 보호기를 지칭한다. 알데하이드 보호기에는 아세탈 및 헤미아세탈이 포함된다. 아세탈 및 헤미아세탈은 C1-8 알코올 또는 C2-8 디올로부터 제조될 수 있다. 일부 경우에, 보호된 알데하이드는 알데하이드와 에틸렌 또는 프로필렌 글리콜의 축합으로부터 형성된 5 또는 6원 환형 아세탈이다. 일부 경우에, 보호된 알데하이드는 이민 또는 히드록시이민이다. 일부 경우에, 보호된 알데하이드는 비설파이트 또는 벤조트리아졸을 포함한다. 일부 실시형태에서, 보호된 알데하이드는
Figure pct00051
Figure pct00052
로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 보호된 알데하이드는
Figure pct00053
이다. 일부 실시형태에서, 보호된 알데하이드는
Figure pct00054
이고, 상대이온은, 예를 들어 나트륨 이온이다.
알코올 보호기는 히드록실 작용기를 마스킹하는 기이고, 당업계에 널리 알려져 있다. 화합물의 제조는 다양한 히드록실 기의 보호 및 탈보호를 포함할 수 있다. 보호 및 탈보호에 대한 필요성, 및 적절한 보호기의 선택은 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 보호기의 화학은, 예를 들어 문헌[Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4d. Ed., Wiley & Sons, 2007]에서 발견될 수 있고, 이의 전문은 본원에 참조로 포함된다. 본원에 기재된 알코올 보호기 및 형성 및 절단 방법에 대한 조정은 다양한 치환기를 고려하여 필요한 경우 조정될 수 있다. 일부 경우에, 알코올 보호기, OPG는 에테르, 아세탈 또는 케탈, 아실, 설포닐, 및 실릴 에테르로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, OPG는 에테르이다. 에테르 보호기는 보호되는 히드록실 기로부터의 산소에 부착된, 치환 또는 비치환된 알킬 모이어티를 포함한다(예를 들어, 에테르로서 마스킹됨). 적합한 에테르의 예에는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 메톡시메틸 아세탈(MOM), 2-메톡시에톡시메틸 에스테르(MEM), 에톡시에틸 아세탈(EE), 및 메톡시프로필 에테르(MOP)가 포함되지만, 이로 한정되지 않는다. 고려되는 에테르의 다른 예에는 벤질옥시메틸 아세탈(BOM), 벤질 에테르(Bn), 4-메톡시벤질 에테르(PMB), 및 2-나프틸메틸 에테르(Nap)가 포함되지만, 이로 한정되지 않는다.
일부 실시형태에서, OPG는 아세탈 또는 케탈이다. 보호기로서 아세탈은
Figure pct00055
의 일반 구조를 갖고, 이는 아세탈로서(OR' 선택사항으로서, 여기서 R'는, 예를 들어 알킬 기임) 또는 헤미아세탈로서(OH 선택사항으로서) 존재할 수 있고, 여기서 R-O는 보호되는 히드록실 기로부터 유래하고, PG'는 (헤미)아세탈 보호기의 나머지이다. 보호기로서 케탈은
Figure pct00056
의 일반 구조를 갖고, 여기서 R-O는 보호되는 히드록실 기로부터 유래하고, 이는 케탈로서(OR' 선택사항으로서, 여기서 R'는, 예를 들어 알킬 기임) 또는 헤미케탈로서(OH 선택사항으로서) 존재할 수 있고, PG' 각각은 히드록실 기를 마스킹하는(즉, R-OH) (헤미)케탈 보호기의 나머지로부터 유래하고, 치환 또는 비치환될 수 있다. 적합한 아세탈의 예에는 테트라히드로피란일 아세탈(THP)이 포함되지만, 이로 한정되지 않는다.
일부 실시형태에서, OPG는 아실이다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "아실"은 알코올 원자의 산소 원자가 아실 기에 결합된 알코올 보호기를 지칭하며 -
Figure pct00057
, 여기서 R-O는 보호되는 히드록실 기로부터 유래하고, PG'는 아실 보호기의 나머지로부터 유래한다. 적합한 아실의 예에는 아세틸(Ac), 피발로일(Piv), 벤조일(Bz), 4-브로모벤조일(Br-Bz), 4-플루오로벤조일, 4-클로로벤조일, 4-아이오도벤조일, 4-니트로벤조일, 4-페닐벤조일, 1-나프토일 에스테르, 2-나프토일 에스테르, 4-메톡시벤조일, 및 이소부티릴이 포함되지만, 이로 한정되지 않는다.
일부 실시형태에서, OPG는 실릴 에테르이다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "실릴 에테르"는 알코올 원자의 산소 원자가 실릴 에테르 기에 결합된 알코올 보호기를 지칭하며 -
Figure pct00058
, 여기서 R-O는 보호되는 히드록실 기로부터 유래하고, 각각의 PG'는 실릴 에테르 보호기의 나머지로부터 유래한다. 적합한 실릴 에테르의 예에는 트리에틸실릴 에테르(TES), 트리이소프로필실릴 에테르(TIPS), 트리메틸실릴 에테르(TMS), tert-부틸디메틸실릴 에테르(TBS), 및 tert-부틸디페닐실릴 에테르(TBDPS)가 포함되지만, 이로 한정되지 않는다.
일부 실시형태에서, OPG는 설포닐 보호기이다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "설포닐 보호기"는 알코올 원자의 산소 원자가 설포닐 기에 결합된 알코올 보호기를 지칭하며 -
Figure pct00059
, 여기서 R-O는 보호되는 히드록실 기로부터 유래하고, PG'는 설포닐 보호기의 나머지로부터 유래한다. 일부 실시형태에서, 설포닐 보호기는 메실, 토실, 노실 및 트리플릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, OPG는 OPG는
Figure pct00060
(메톡시),
Figure pct00061
(tert-부틸 에테르),
Figure pct00062
(메톡시메틸 아세탈, MOM),
Figure pct00063
(2-메톡시에톡시메틸 에테르, MEM),
Figure pct00064
(에톡시에틸 아세탈, EE),
Figure pct00065
(메톡시프로필 아세탈, MOP),
Figure pct00066
(테트라히드로피란일 아세탈, THP),
Figure pct00067
(벤질옥시메틸 아세탈, BOM),
Figure pct00068
(벤질 에테르, Bn),
Figure pct00069
(4-메톡시벤질 에테르, PMB),
Figure pct00070
(2-나프틸메틸 에테르, Nap),
Figure pct00071
(아세틸, Ac),
Figure pct00072
피발로일(Piv),
Figure pct00073
(벤조일, Bz),
Figure pct00074
(4-브로모벤조일, Br-Bz),
Figure pct00075
(4-플루오로벤조일),
Figure pct00076
(4-클로로벤조일),
Figure pct00077
(4-아이오도벤조일),
Figure pct00078
(4-니트로벤조일),
Figure pct00079
(4-페닐벤조일),
Figure pct00080
(1-나프토일 에스테르),
Figure pct00081
(2-나프토일 에스테르),
Figure pct00082
(4-메톡시벤조일),
Figure pct00083
(이소부티릴), OSiEt3(트리에틸실릴 에테르, TES), OSi( i Pr)3(트리이소프로필실릴 에테르, TIPS), OSiMe3(트리메틸실릴 에테르, TMS), OSiMe2 tBu(tert-부틸디메틸실릴 에테르, TBS), OSiPh2 t Bu(tert-부틸디페닐실릴 에테르, TBDPS), OSO2Me(메실),
Figure pct00084
(4-톨루엔설포닐, 토실),
Figure pct00085
(4-니트로벤젠설포닐, 노실), 및 OSO2CF3(트리플릴)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, OPG는 4-브로모벤조일이다.
일부 실시형태에서, OPG는 4-브로모벤조일이고, R1은
Figure pct00086
이고, 즉, 화합물 C는
Figure pct00087
의 구조를 갖는다.
화합물 B와 C를 혼합하는 단계 (a)는 유기 용매의 존재 하에 수행된다. 화합물 B 및 화합물 C는1:1 내지 1:2, 예를 들어 적어도 1:1, 1:1.1, 1:1.2, 1:1.3, 1:1.4, 또는 1:1.5의 몰비, 및/또는 최대 1:2, 1:1.9, 1:1.7, 1:1.6, 1:1.5, 또는 1:1.4의 몰비, 예컨대 1:1 내지 1:1.5, 1:1 내지 1:1.4, 또는 1:1.1 내지 1:1.3의 B:C의 몰비로 유기 용매에 존재할 수 있다. 일부 실시형태에서, 화합물 B 대 화합물 C의 몰비는 1:1.1이다.
단계 (a)의 유기 용매는 비극성 방향족 용매, 에테르 용매, 염소화된 용매, 알코올 용매, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸아세트아미드(DMAc), N-메틸피롤리디논(NMP), 디메틸카보네이트, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 비극성 방향족 용매의 비제한적인 예에는 톨루엔, 벤젠, 자일렌, 클로로벤젠, 플루오로벤젠, 나프탈렌, 및 벤조트리플루오라이드가 포함된다. 에테르 용매의 비제한적인 예에는 테트라히드로푸란(THF), 테트라히드로피란, 테트라히드로푸르푸릴 알코올, 디에틸 에테르, 디부틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르(MTBE), 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산, 2-메틸테트라히드로푸란(2-MeTHF), 및 시클로펜틸메틸 에테르가 포함된다. 염소화된 용매의 비제한적인 예에는 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 사염화탄소, 및 디클로로메탄이 포함된다. 알코올 용매의 비제한적인 예에는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 2-프로판올 및 tert-부탄올이 포함된다.
일부 실시형태에서, 유기 용매는 톨루엔, 벤젠, 자일렌, 테트라히드로푸란(THF), 테트라히드로피란, 테트라히드로푸르푸릴 알코올, 디에틸 에테르, 디부틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디메톡시메탄, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산, 디클로로메탄(DCM), 사염화탄소, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 2-메틸테트라히드로푸란(2-MeTHF), 메틸 tert-부틸 에테르(MTBE), 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 유기 용매는 톨루엔, THF, DCM, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 유기 용매는 톨루엔이다.
용매는 5 L/화합물 B kg 내지 25 L/화합물 B kg, 예를 들어 적어도 약 5, 10, 15, 또는 20 L/화합물 B kg 및/또는 최대 약 25, 20, 25, 또는 10 L/화합물 B kg, 예컨대 5 L/kg 내지 20 L/kg, 5 L/kg 내지 15 L/kg, 또는 5 L/kg 내지 10 L/kg의 양으로 포함될 수 있다. 일부 실시형태에서, 용매는 10 L/화합물 B kg의 양으로 존재한다.
일부 실시형태에서, 단계 (a)는 유기 용매에서
Figure pct00088
(캠포르설폰산)을 화합물 B 및 C와 혼합하는 단계를 추가로 포함한다. 본원에 기재된 바와 같이, 캠포르설폰산은 화합물 B의 염 형태를 제조하는 데 사용될 수 있다. 유리하게는, 화합물 B의 염 형태는 동일계에서 형성될 수 있고, 본원에 기재된 방법의 단계 (a)에서 사용하기 전에 단리할 필요는 없다.
단계 (a)는 10℃ 내지 40℃, 예를 들어 적어도 10, 12, 15, 17, 20, 22, 25, 27, 또는 30℃, 및/또는 최대 40, 37, 35, 32, 30, 27, 25, 22, 또는 20℃, 예컨대 10℃ 내지 30℃, 12℃ 내지 27℃, 15℃ 내지 25℃, 또는 17℃ 내지 22℃의 온도에서 발생할 수 있다. 일부 실시형태에서, 단계 (a)는 20℃의 온도에서 발생한다.
단계 (a)의 혼합은 1분 내지 1시간, 예를 들어, 적어도 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 또는 40분 및/또는 최대 60, 55, 50, 45, 40, 35, 30, 25, 또는 20분, 예컨대 5 내지 45분, 10 내지 40분, 15 내지 40분, 20 내지 45분, 또는 25 내지 35분 동안 발생할 수 있다. 일부 실시형태에서, 단계 (a)의 혼합은 30분 동안 발생한다.
단계 B
본 개시내용의 방법은 단계 (a)의 슬러리와 환원제를 혼합하여 화합물 D를 포함하는 혼합물을 형성하는 단계를 포함한다. 단계 (b)는 단계 (a)와 동일하거나 상이한 반응 용기에서 수행될 수 있다. 일부 실시형태에서, 단계 (b)는 단계 (a)와 동일한 반응 용기에서 발생한다.
본원에서 제공되는 바와 같이, 화합물 D는
Figure pct00089
이고, 여기서 R1 및 OPG 각각은 본원에 기재된 바와 같다. 일부 실시형태에서, R1은 H이고, OPG는 4-브로모벤조일이고, 즉, 화합물 D는 구조
Figure pct00090
를 갖는다.
환원제는 단계 (a)에서 화합물 B와 C 사이에 형성된 질소 - 탄소 이중 결합을 환원시키는 임의의 제제이다. 환원제는, 예를 들어 금속 수소화물, 수소/금속 촉매, 유기금속 시약, 또는 전자 공여체일 수 있고, 이들은 양성자와 조합하여 사용되며, 여기서 전자는 캐소드 또는 Li, Na, K, Mg, Zn, Fe 및 Al로부터 선택되는 금속에 의해 공여된다. 금속 수소화물에는 수소화붕소 및 수소화알루미늄이 포함된다. 수소화붕소 또는 수소화알루미늄의 예에는 NaBH4, NaB(CN)H3, NaBH(OAc)3, LiAlH4, LiAlH(Otert-Bu)4, LiBH4, LiBHEt3, 및 LiBH(sec-Bu)3이 포함된다. 일부 경우에, 환원제는 보로하이드라이드, 보란, 실란, Hantzsch 에스테르, 포름산/아민 염기/금속 촉매, 및 수소/금속 촉매로 이루어진 군으로부터 선택된다. Hantzsch 에스테르, 1,4-디히드로벤졸, 이소프로판올, 포름산, 및 포름산암모늄은 전이 수소화 시약이며, 이는 이들이 하이드라이드 이온 및 양성자를 전이시킬 수 있으므로 수소 공급원이다. 이러한 전이 수소화 시약과의 반응은 금속-부재, 즉, 금속 촉매의 부재 하에 수행될 수 있다.
일부 실시형태에서, 환원제는 보로하이드라이드이다. 적합한 보로하이드라이드의 예에는 NaBH(OAc)3, NaBH3CN, NaBH4가 포함되지만, 이로 한정되지 않는다. 일부 실시형태에서, 환원제는 NaBH(OAc)3이다.
일부 실시형태에서, 환원제는 보란이다. 적합한 보란의 예에는 피콜린 보란(pic-BH3), 보란 테트라히드로푸란(BH3-THF), 데카보란(B10H14), 보란 디메틸 설파이드(BH3-S(Me)2), 및 N-헤테로시클릭 카르벤 보란(NHC-보란)이 포함되지만, 이로 한정되지 않는다. NHC-보란의 한 가지 예는 1,3-디메틸이미다졸-2-일리덴 보란(diMe-Imd-BH3)이다.
일부 실시형태에서, 환원제는 실란이다. 적합한 실란의 예에는 트리에틸실란, 페닐실란, 디페닐실란, 트리클로로실란, 트리페닐실란, (트리스)트리메틸실란, 및 페닐메틸실란이 포함되지만, 이로 한정되지 않는다.
일부 실시형태에서, 환원제는 Hantzsch 에스테르이다. 적합한 Hantzsch 에스테르의 예에는
Figure pct00091
Figure pct00092
이 포함되지만, 이로 한정되지 않는다.
일부 실시형태에서, 환원제는 포름산/아민 염기/금속 촉매이다. 적합한 아민 염기의 예에는 3급 아민 염기, 예컨대 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸 아민이 포함된다. 적합한 금속 촉매의 예에는 팔라듐(Pd), 이리듐(Ir), 루테늄(Ru), 및 로듐(Rh)이 포함되지만, 이로 한정되지 않는다. 적합한 포름산/아민 염기/금속 촉매의 예에는 포름산/트리에틸아민/Ir, 포름산/트리에틸아민/Ru, 및 포름산/트리에틸아민/Rh가 포함되지만, 이로 한정되지 않는다.
일부 실시형태에서, 환원제에는 H2/Pd, H2/Rh, H2/Ir, 및 H2/Ru가 포함하지만, 이로 한정되지 않는 수소/금속 촉매이다.
일부 실시형태에서, 환원제는 NaBH(OAc)3, NaBH3CN, NaBH4, 피콜린 보란(pic-BH3), 보란 테트라히드로푸란(BH3-THF), 데카보란(B10H14), 보란 디메틸 설파이드(BH3-S(Me)2), N-헤테로시클릭 카르벤 보란(NHC-보란), 트리에틸실란, 페닐실란, 디페닐실란,
Figure pct00093
Figure pct00094
, H2/Pd, H2/Rh, 및 H2/Ru, 포름산/트리에틸아민/Rh, 포름산/트리에틸아민/Ir, 및 포름산/트리에틸아민/Ru로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화합물 B 및 환원제는 1:1 내지 1:2.25, 예를 들어, 적어도 1:1, 1:1.25, 1:1.5, 1:1.75 또는 1:2 및/또는 최대 1:2.25, 1:1.2, 1:1.75, 1:1.5, 또는 1:1.25, 예컨대 1:1 내지 1:2, 1:1 내지 1:1.75, 또는 1:1 내지 1:1.5의 몰비로 존재할 수 있다. 일부 실시형태에서, 화합물 B 대 환원제의 몰비는 1:1.25이다.
환원제는 단일 첨가로(즉, 모두 한 번에 첨가) 또는 시간이 경과함에 따라 증분으로(즉, 조금씩 첨가) 단계 (a)의 슬러리에 첨가될 수 있다. 환원제를 "모두 한 번에" 슬러리에 첨가할 실질적 측면은 대규모의 반응을 취급할 때(예를 들어, 킬로그램 규모의 재료), 예를 들어 1초보다 더 걸릴 수 있는 것으로 이해될 것이다. 이와 같이, 일부 실시형태에서, 환원제는 60초 이내에, 일부 경우에, 30초 이내 또는 10초 이내에 슬러리에 첨가되고, 모두 한 번에 슬러리에 첨가되는 것으로 고려된다. 환원제가 모두 한 번에 첨가되지 않는 경우, 이는 장기간에 걸쳐 조금씩 또는 연속적으로 첨가될 수 있다. 일부 실시형태에서, 환원제는 10분 내지 1시간에 걸쳐서, 예를 들어 적어도 10, 15, 20, 25, 30, 35, 또는 40분 및/또는 최대 60, 55, 50, 45, 40, 35, 30, 또는 25분, 예컨대 10 내지 45분, 15 내지 30분, 또는 20 내지 30분에 걸쳐서 슬러리에 첨가된다. 일부 실시형태에서, 환원제는 둘 이상의 동일한 분량으로 슬러리에 첨가된다. 일부 실시형태에서, 환원제는 4개의 동일한 분량으로 슬러리에 첨가된다. 일부 실시형태에서, 둘 이상(예를 들어, 넷)의 동일한 분량 각각은 15분 간격으로 첨가된다.
단계 (b)는 10℃ 내지 40℃, 예를 들어 적어도 10, 12, 15, 17, 20, 22, 25, 27, 또는 30℃, 및/또는 최대 40, 37, 35, 32, 30, 27, 25, 22, 또는 20℃, 예컨대 12℃ 내지 35℃, 15℃ 내지 30℃, 17℃ 내지 25℃, 또는 20℃ 내지 25℃의 온도에서 발생할 수 있다. 일부 실시형태에서, 단계 (b)는 20℃의 온도에서 발생한다.
단계 (b)의 혼합은 5시간 내지 20시간, 예를 들어 적어도 5, 7, 10, 12, 16, 또는 15시간 및/또는 최대 20, 17, 16, 15, 12, 10, 또는 7시간, 예컨대 10 내지 20시간, 12 내지 20시간, 12 내지 17시간, 또는 15 내지 17시간 동안 발생할 수 있다. 일부 실시형태에서, 혼합은 16시간 동안 발생한다.
단계 C
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 방법은 단계 (b)의 혼합물로부터 화합물 D를 추출하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 추출은 혼합물로부터 화합물 D를 결정화시킴으로써 발생한다. 결정화는 톨루엔, 벤젠, 자일렌, 테트라히드로푸란(THF), 테트라히드로피란, 테트라히드로푸르푸릴 알코올, 헵탄, 디에틸 에테르, 디부틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디메톡시메탄, 디메톡시에탄(DME), 1,4-디옥산, 디클로로메탄(DCM), 사염화탄소, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 2-메틸테트라히드로푸란(2-MeTHF), 메틸 tert-부틸 에테르(MTBE), 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 유기 용매를 사용하여 수행될 수 있다. 일부 실시형태에서, 화합물 D는 톨루엔 및 헵탄을 사용하여 혼합물로부터 결정화된다. 일부 경우에, 화합물 D의 시드 결정이 결정화 동안에 첨가되어 화합물 D 결정을 형성하는 것을 돕는다. 일부 경우에, 화합물 D의 결정은 여과되고 건조된다.
화합물 D를 합성하는 방법은 화합물 A1 및 A2를 합성하는 데 사용될 수 있다. 하기 반응식 3에 나타낸 바와 같이, 화합물 D는 화합물 A1, 또는 이의 염 또는 용매화물을 합성하는 데 사용될 수 있다. 하기 반응식 4에 나타낸 바와 같이, 화합물 D는 화합물 A2, 또는 이의 염 또는 용매화물을 합성하는 데 사용될 수 있다.
반응식 3 - 화합물 D의 화합물 A1로의 전환
Figure pct00095
반응식 3에 나타나 있고, 미국 특허 제9,562,061호에 기재된 바와 같이, 화합물 D는 화합물 A1 및 이의 염 및 용매화물을 합성하는 데 사용될 수 있다. 설폰아미드 EE22의 합성은 미국 특허 제9,562,061호에 개시되어 있다. 화합물 EE22 및 D가 반응하여 화합물 E를 형성할 수 있다. 화합물 E의 환형화 및 탈보호는 화합물 F를 제공하고, 이는 이어서 미국 특허 제9,562,061호에 기재된 바와 같이 메틸화되어 화합물 A1을 제공할 수 있다.
반응식 4 - 화합물 D의 화합물 A2로의 전환
Figure pct00096
반응식 4에 나타나 있고, 미국 특허 제10,300,075호에 기재된 바와 같이, 화합물 D는 화합물 A2 및 이의 염 및 용매화물을 합성하는 데 사용될 수 있다. 반응식 3에 대해서 상기 기재된 바와 같이, 설폰아미드 EE22의 합성은 미국 특허 제9,562,061호에 개시되어 있다. 화합물 EE22 및 D가 반응하여 화합물 E를 형성할 수 있고, 이는 환형화되어 화합물 F를 제공할 수 있다. 화합물 F는 이어서 미국 특허 제10,300,075호에 개시된 바와 같이 산화되어 화합물 G를 제공할 수 있다. 대안적으로, 화합물 E는 산화되어 화합물 F의 비환형 버젼을 제공할 수 있고, 이어서 이는 환형화되어 화합물 G를 제공할 수 있다. 이어서, 화합물 G는 미국 특허 제10,300,075호에 개시된 절차를 사용하여 화합물 H로 에폭시화될 수 있다. 이어서, 화합물 H가 이환형 화합물 I와 반응하여 화합물 J가 제공될 수 있다. 마지막으로, 화합물 J의 메틸화는 미국 특허 제10,300,075호에 개시된 바와 같이 화합물 A2를 제공한다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 화합물 D를 사용하여 화합물 A1, 또는 이의 염 또는 용매화물을 합성하는 단계를 추가로 포함한다:
[화합물 A1]
Figure pct00097
.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 화합물 D를 사용하여 화합물 A2, 또는 이의 염 또는 용매화물을 합성하는 단계를 추가로 포함한다:
[화합물 A2]
Figure pct00098
.
본 개시내용이 그 상세한 설명과 관련하여 이해될 때, 상기 설명 및 하기 실시예는 첨부된 청구범위의 범주로 정의되는 본 개시내용의 범위를 예시하기 위한 것이지 이를 제한하기 위한 것이 아님을 이해해야 한다. 다른 양태, 이점 및 변형은 하기 청구범위의 범주 내에 있다.
실시예
다음 실시예는 예시를 위하여 제공된 것으로, 본 발명의 범주를 제한하고자 하는 것이 아니다.
실시예 1.
Figure pct00099
500 ml의 유리 라이닝된 자켓식 반응기에 25.0 g의 화합물 B(1.0 당량, 43.4 mmol)에 이어서 21.9 g의 화합물 C(1.1 당량, 47.7 mmol, 70.4 중량%) 및 250 ml의 톨루엔(10 L/kg)을 충전하였다. 생성된 슬러리 혼합물을 30분 동안 20℃에서 교반하였다. 이어서, 반응기에 NaBH(OAc)3(11.5 g, 1.25 당량)을 0.25 당량의 분량들로 20℃에서 충전하였는데, 각각의 분량은 적어도 15분 간격으로 충전되었다. LC 분석에 의해 화합물 B의 완전 소비가 확인될 때까지 반응을 5시간 이상 동안 20℃에서 교반하였다. 관찰된 가스 발생을 제어하도록, 반응 혼합물에 NaCl 및 NaHCO3의 수용액을 서서히 충전하였다. 배치를 30분 초과 동안 20℃에서 교반시켰다. 상 분리 후 수성 상을 제거하였다. 유기 상을 함유하는 반응기에 수성 H3PO4를 충전하고, 생성된 혼합물을 15분 초과 동안 20℃에서 교반하였다. 상 분리 후 수성 상을 제거하였다. 이러한 수성 H3PO4 세척 순서를 2회 이상 반복할 수 있다. 유기 상을 함유하는 반응기에 수성 NaCl을 충전하고, 혼합물을 15분 초과 동안 20℃에서 교반하였다. 상 분리 후 수성 상을 제거하였다. 이어서, 배치를 55℃ 이하에서 감압 하에 농축시킨 후, 배치를 20℃로 냉각시켰다. 반응기에 화합물 D 시드를 충전하여 결정화를 유도하고, 슬러리를 1시간 초과 동안 20℃에서 유지하였다. 이어서, 반응기에 헵탄을 충전하였다. 첨가 후, 현탁액을 1시간 초과 동안 20℃에서 교반하였다. 여과한 후, 2/1 헵탄/톨루엔으로 세척하고 진공 하에 40℃에서 건조하여 화합물 D를 수득하였다. 화합물 D는 2 단계에 걸쳐서 85.5 중량%, 85.0% 단리 수율로 수득되었다.
화합물 D: 1 H NMR (600 MHz, CDCl 3 ) δ 7.86 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.47 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.84 (ddd, J = 17.1, 10.6, 6.4 Hz, 1H), 5.49 (bt, J = 6.4 Hz, 1H), 5.36 (dt, J = 17.1, 1.2 Hz, 1H), 5.22 (dt, J = 10.6, 1.2 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 14.8, 4.1 Hz, 1H), 3.52 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.35 (dd, J = 14.8, 9.0 Hz, 2H), 3.32 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.78 - 2.75 (m, 1H), 2.75 - 2.71 (m, 2H), 2.47 (qui, J = 8.5 Hz, 1H), 2.12 - 2.02 (m, 1H), 2.00 - 1.92 (m, 1H), 1.93 - 1.85 (m, 2H), 1.85 - 1.77 (m, 1H), 1.78 - 1.69 (m, 2H), 1.56 (bt, J = 11.0 Hz, 1H); 13 C NMR (151 MHz, CDCl 3 ) δ 171.8, 165.1, 153.7, 141.0, 139.0, 138.8, 134.3, 132.1, 131.7, 131.0, 129.5, 129.1, 128.6, 128.1, 126.6, 123.7, 121.7, 120.8, 117.5, 117.0, 79.4, 78.0, 60.9, 58.8, 43.0, 41.8, 36.2, 30.2, 29.0, 25.9, 21.2, 19.0. LRMS (ESI): 계산치: 650; 실측치: 650.1.

Claims (40)

  1. 화합물 D를 합성하는 방법으로서,
    [화합물 D]
    Figure pct00100

    (a) 비극성 방향족 용매, 에테르 용매, 염소화 용매, 알코올 용매, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸카보네이트, 디메틸아세트아미드(DMAc), N-메틸피롤리디논 (NMP), 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 유기 용매에서 화합물 B 또는 이의 염과 화합물 C를 혼합하여 슬러리를 형성하는 단계:
    [화합물 B]
    Figure pct00101

    [화합물 C]
    Figure pct00102
    및
    (b) 상기 단계 (a)의 슬러리와 환원제를 혼합하여 화합물 D를 포함하는 혼합물을 형성하는 단계
    를 포함하는 방법:
    (식 중,
    OPG는 에테르, 아세탈 또는 케탈, 아실, 설포닐, 및 실릴 에테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 알코올 보호기이고;
    R1은 H 또는 C1-6 알킬이고;
    R2는 보호된 알데하이드이다).
  2. 제1항에 있어서,
    단계 (a)에서 상기 유기 용매 중에
    Figure pct00103
    를 혼합하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  3. 제2항에 있어서,
    화합물 B는 염인, 방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1은 H인, 방법.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1은 메틸, 에틸, n-프로필 또는 tert-부틸인, 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    OPG는
    Figure pct00104
    (메톡시),
    Figure pct00105
    (tert-부틸 에테르),
    Figure pct00106
    (메톡시메틸 아세탈, MOM),
    Figure pct00107
    (2-메톡시에톡시메틸 에테르, MEM),
    Figure pct00108
    (에톡시에틸 아세탈, EE),
    Figure pct00109
    (메톡시프로필 아세탈, MOP),
    Figure pct00110
    (테트라히드로피란일 아세탈, THP),
    Figure pct00111
    (벤질옥시메틸 아세탈, BOM),
    Figure pct00112
    (벤질 에테르, Bn),
    Figure pct00113
    (4-메톡시벤질 에테르, PMB),
    Figure pct00114
    (2-나프틸메틸 에테르, Nap),
    Figure pct00115
    (아세틸, Ac),
    Figure pct00116
    피발로일(Piv),
    Figure pct00117
    (벤조일, Bz),
    Figure pct00118
    (4-브로모벤조일, Br-Bz),
    Figure pct00119
    (4-플루오로벤조일),
    Figure pct00120
    (4-클로로벤조일),
    Figure pct00121
    (4-아이오도벤조일),
    Figure pct00122
    (4-니트로벤조일),
    Figure pct00123
    (4-페닐벤조일),
    Figure pct00124
    (1-나프토일 에스테르),
    Figure pct00125
    (2-나프토일 에스테르),
    Figure pct00126
    (4-메톡시벤조일),
    Figure pct00127
    (이소부티릴), OSiEt3(트리에틸실릴 에테르, TES), OSi( i Pr)3(트리이소프로필실릴 에테르, TIPS), OSiMe3(트리메틸실릴 에테르, TMS), OSiMe2 tBu(tert-부틸디메틸실릴 에테르, TBS), OSiPh2 t Bu(tert-부틸디페닐실릴 에테르, TBDPS), OSO2Me(메실),
    Figure pct00128
    (토실),
    Figure pct00129
    (노실), 및 OSO2CF3(트리플릴)로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  7. 제6항에 있어서,
    OPG는 4-브로모벤조일인, 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2는 보호된 알데하이드인, 방법.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 보호된 알데하이드는
    Figure pct00130
    로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서,
    R2는
    Figure pct00131
    인 방법.
  11. 제10항에 있어서,
    화합물 C는 다음의 구조를 갖는, 방법:
    Figure pct00132
  12. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    화합물 D는 다음의 구조를 갖는, 방법:
    Figure pct00133
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 환원제는 보로하이드라이드, 보란, 실란, Hantzsch 에스테르, 포름산/아민 염기/금속 촉매, 및 수소/금속 촉매로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 환원제는 NaBH(OAc)3, NaBH3CN, NaBH4, 피콜린 보란(pic-BH3), 보란 테트라히드로푸란(BH3-THF), 데카보란(B10H14), 보란 디메틸 설파이드(BH3-S(Me)2), N-헤테로시클릭 카르벤 보란(NHC-보란), 트리에틸실란, 페닐실란, 디페닐실란,
    Figure pct00134
    Figure pct00135
    , H2/Pd, H2/Rh, H2/Ir, H2/Ru, 포름산/트리에틸아민/Rh, 포름산/트리에틸아민/Ir, 및 포름산/트리에틸아민/Ru로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 환원제는 NaBH(OAc)3인, 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 유기 용매는 톨루엔, 벤젠, 자일렌, 테트라히드로푸란(THF), 테트라히드로피란, 테트라히드로푸르푸릴 알코올, 디에틸 에테르, 디부틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디메톡시메탄, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산, 디클로로메탄(DCM), 사염화탄소, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 2-메틸테트라히드로푸란(2-MeTHF), 메틸 tert-부틸 에테르(MTBE), 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  17. 제16항에 있어서,
    상기 유기 용매는 톨루엔, THF, DCM, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  18. 제17항에 있어서,
    상기 유기 용매는 톨루엔인, 방법.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    화합물 B 및 화합물 C는1:1 내지 1:2의 B:C의 몰비로 존재하는, 방법.
  20. 제19항에 있어서,
    상기 B:C의 몰비는1:1.1인, 방법.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
    화합물 B 및 환원제는 1:1 내지 1:2.25의 몰비로 존재하는, 방법.
  22. 제21항에 있어서,
    상기 화합물 B 대 환원제의 몰비는 1:1.25인, 방법.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
    단계 (a) 및 단계 (b) 각각은 10℃ 내지 40℃의 온도에서 발생하는, 방법.
  24. 제23항에 있어서,
    단계 (a) 및 단계 (b) 각각은 20℃의 온도에서 발생하는, 방법.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 단계 (a)의 혼합은 1분 내지 1시간 동안 발생하는, 방법.
  26. 제25항에 있어서,
    상기 단계 (a)의 혼합은 30분 동안 발생하는, 방법.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 환원제를 60초 이내에 상기 슬러리에 첨가하는, 방법.
  28. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 환원제를 10분 내지 1시간에 걸쳐서 상기 슬러리에 첨가하는, 방법.
  29. 제28항에 있어서,
    상기 환원제를 둘 이상의 동일한 분량으로 상기 슬러리에 첨가하는, 방법.
  30. 제29항에 있어서,
    상기 환원제를 4개의 동일한 분량으로 상기 슬러리에 첨가하는, 방법.
  31. 제29항 또는 제30항에 있어서,
    상기 동일한 분량을 15분 간격으로 첨가하는, 방법.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 단계 (b)의 혼합은 5시간 내지 20시간 동안 발생하는, 방법.
  33. 제32항에 있어서,
    상기 단계 (b)의 혼합은 16시간 동안 발생하는, 방법.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,
    단계 (a) 및 단계 (b)는 단일 반응 용기에서 순서대로 발생하는, 방법.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서,
    (c) 상기 단계 (b)의 혼합물로부터 화합물 D를 추출하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  36. 제35항에 있어서,
    상기 추출은 화합물 D의 결정화를 통해 이루어지는, 방법.
  37. 제36항에 있어서,
    상기 결정화를, 톨루엔, 벤젠, 자일렌, 테트라히드로푸란(THF), 테트라히드로피란, 테트라히드로푸르푸릴 알코올, 헵탄, 디에틸 에테르, 디부틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디메톡시메탄, 디메톡시에탄(DME), 1,4-디옥산, 디클로로메탄(DCM), 사염화탄소, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 메틸 tert-부틸 에테르(MTBE), 2-메틸테트라히드로푸란(2-MeTHF), 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 유기 용매를 사용하여 수행하는, 방법.
  38. 제37항에 있어서,
    상기 결정화를 톨루엔 및 헵탄을 사용하여 수행하는, 방법.
  39. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서,
    화합물 D를 사용하여, 화합물 A1, 또는 이의 염 또는 용매화물을 합성하는 단계를 추가로 포함하는, 방법:
    [화합물 A1]
    Figure pct00136
    .
  40. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서,
    화합물 D를 사용하여, 화합물 A2, 또는 이의 염 또는 용매화물을 합성하는 단계를 추가로 포함하는, 방법:
    [화합물 A2]
    Figure pct00137
    .
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