ES2945714T3 - Sal de dietilamina del ácido 3alfa-tetrahidropiraniloxi-6alfa-etil-7alfa-hidroxi-5ß-colánico - Google Patents

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Abstract

La presente invención se refiere a la sal de dietilamina del ácido 3a-tetrahidropiraniloxi-6a-etil-7a-hidroxi-53-colánico (I), que es un nuevo intermedio en la síntesis del ácido obeticólico, al uso de dicha sal de dietilamina en la síntesis de dicho ácido obeticólico, así como al método de obtención de esta nueva sal. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Sal de dietilamina del ácido 3a-tetrahidropiraniloxi-6a-etil-7a-hidroxi-5p-colánico
Campo de la invención
La presente invención se relaciona con la sal de dietilamina del ácido 3a-tetrahidropiraniloxi-6a-etil-7a-hidroxi-5pcolánico (compuesto de fórmula (I)), que es un nuevo intermedio de la síntesis del ácido obeticólico. La presente invención también se relaciona con el uso de dicha sal en la síntesis del ácido obeticólico, así como con el procedimiento de obtención de esta nueva sal.
Antecedentes de la invención
El ácido obeticólico (OCA) o ácido 3a,7a-dihidroxi-6a-etil-5p-colan-24-oico o compuesto de fórmula (II) en la presente invención, es un derivado 6a-etilado del ácido biliar chenodeoxicólico (CDCA). La estructura química del ácido obeticólico se muestra a continuación.
Figure imgf000002_0001
El ácido obeticólico es un ligando del receptor X farnesoide (FXR), que se utiliza en el tratamiento de la colangitis biliar primaria y está en desarrollo para el tratamiento de otras enfermedades hepáticas.
El ácido obeticólico (compuesto de fórmula (II)) y su procedimiento de síntesis se divulga en el documento WO 02/072598 A1. La ruta sintética comprende: la protección del grupo hidroxilo en posición C3 del ácido 3a-hidroxi-7-ceto-5p-colan-24-oico (IX) con un grupo tetrahidropiranilo para dar ácido 3a-tetrahidroprianiloxi-7-ceto-5p-colan-24-oico (XI), alquilación del carbono en posición C6 y esterificación del grupo carboxílico con bromuro de etilo y desprotección del grupo tetrahidropiranilo para dar 3a-hidroxi-6a-etil-7-ceto-5p-colan-24-oato de etilo (XII), reducción del grupo cetona en posición C7 a hidroxilo con borohidruro sódico para dar 3a,7a-dihidroxi-6a-etil-5p-colan-24-oato de etilo (XIII) y, finalmente, desprotección del grupo éster para rendir el ácido obeticólico (II).
Figure imgf000003_0001
El problema de esta ruta sintética es, por un parte, el bajo rendimiento (3%) y, por otra parte, que implica múltiples etapas de purificación por cromatografía de columna, lo cual dificulta su puesta en práctica a escala industrial.
Zampella et al. [J. Med. Chem., 2012, 55, 84-93] divulgan otra ruta de síntesis del ácido obeticólico que comprende la oxidación de ácido chenodeoxicólico (compuesto de fórmula (X) o CDCA) con una disolución de hipoclorito sódico/NaBr y bromuro de tetrabutilamonio en una mezcla de metanol/ácido acético/agua/acetato de etilo como disolvente, seguido de bencilación del ácido carboxílico en posición C24, para dar el éster bencílico del ácido 7­ cetolitocólico (XIV). A continuación se genera el sililenol éter (XV) seguido de adición aldólica con acetaldehído en presencia de BF3-OEt2 para dar 3a-hidroxi-6a-etilinden-7-ceto-5p-colan-24-oato de bencilo (XVI). Después, llevan a cabo la reducción selectiva de la cetona en posición C7 con NaBH^CeCh en una mezcla de THF/metanol y posteriormente hidrogenación del doble enlace exocíclico junto con la eliminación del grupo protector bencilo para dar el ácido obeticólico (II).
Figure imgf000004_0001
El rendimiento de esta ruta de síntesis es del 32%. Pese a haber mejorado el rendimiento, esta vía sintética todavía implica varias etapas de purificación por cromatografía de columna, por lo que no resulta adecuada para su implementación industrial.
El documento US 8,338,628 B2 divulga un procedimiento de obtención de ácido obeticólico que comprende las etapas de oxidar el hidroxilo en posición C7 del CDCA (compuesto de fórmula (X)) a un grupo cetona con clorocromato de piridinio dando el compuesto (IX), protección del hidroxilo en posición C3 con un grupo tetrahidropiranilo (rindiendo el compuesto (XI)), alquilación del carbono en posición C6 con yoduro de etilo y desprotección del grupo tetrahidropiranilo (rindiendo el compuesto (XVIII)) y, finalmente, reducción del grupo cetona en posición C7 a hidroxilo con borohidruro sódico para dar el ácido obeticólico (II), según se muestra en el esquema a continuación.
Figure imgf000005_0001
No obstante, esta vía sintética también incluye varias etapas de purificación por cromatografía de columna, por lo que no resulta adecuada para su implementación industrial.
El documento CN 107400154 A divulga el procedimiento de síntesis mostrado en el esquema a continuación para la obtención del ácido obeticólico, en donde R es alquilo C1-C6:
Figure imgf000006_0001
De manera similar al procedimiento anterior, CN 106589039 A también divulga un procedimiento de síntesis de ácido obeticólico en donde se utilizan intermedios que tienen un éster metílico como grupo protector del ácido carboxílico y/o un tetrahidropiranilo (THP), como grupo protector del hidroxilo en posición C3.
Figure imgf000007_0001
En los procedimientos sintéticos descritos en CN 107400154 A y CN 106589039 A se aíslan los intermedios obtenidos en cada una de las etapas, lo cual supone una desventaja para llevar a cabo el procedimiento de manera industrial.
El documento CN 107955058 A divulga un procedimiento de síntesis de ácido obeticólico que comprende las etapas mostradas en el esquema a continuación, comprendiendo dicho procedimiento una serie de etapas para la obtención del precursor de fórmula (Ia). La desprotección del grupo tetrahidropiranilo en el precursor de fórmula (Ia) rende el ácido obeticólico.
Figure imgf000008_0001
El procedimiento descrito en CN 107955058 A menciona la posibilidad de purificar el compuesto de fórmula (V) por formación de una sal de amina, en particular, de ciclohexilamina, diisopropilamina o trietilamina. La formación de sales representaría una ventaja en cuanto a la purificación de intermedios en procedimientos a escala industrial. Sin embargo, de forma similar a los procedimientos anteriores, en el procedimiento descrito en CN 107955058 A también se aíslan los intermedios obtenidos en cada una de las etapas, lo cual supone una desventaja para llevar a cabo el procedimiento de manera industrial.
Por tanto, existe en el estado de la técnica una necesidad de procedimientos alternativos para la síntesis de ácido obeticólico que presenten mejoras con respecto a los ya existentes, por ejemplo mejoras en cuanto al rendimiento, la pureza, el número de etapas independientes que impliquen aislar los intermedios obtenidos y/o la pureza del ácido obeticólico.
Sumario de la invención
Los inventores han descubierto una nueva sal de un intermedio de síntesis del ácido obeticólico, la sal de dietilamina del ácido 3a-tetrahidropiraniloxi-6a-etil-7a-hidroxi-5p-colánico, que es obtenible con mayor rendimiento y/o pureza y/o presenta mayor estabilidad en relación a otras sales de ácido 3a-tetrahidropiraniloxi-6a-etil-7a-hidroxi-5pcolánico, relevantes en la fabricación de productos farmacéuticos. Otra característica ventajosa de la sal de dietilamina de ácido 3a-tetrahidropiraniloxi-6a-etil-7a-hidroxi-5p-colánico es que, en caso de desear aumentar aún más el nivel de pureza de la sal de ácido 3a-tetrahidropiraniloxi-6a-etil-7a-hidroxi-5p-colánico, la sal de dietilamina de dicho ácido es fácilmente purificable por recristalización. Además, el uso de la sal de dietilamina de ácido 3atetrahidropiraniloxi-6a-etil-7a-hidroxi-5p-colánico permite obtener el ácido obeticólico con elevados rendimientos y niveles de pureza. Llegar a esta sal intermedia con alta pureza permite obtener el ácido obeticólico con la pureza deseada. Otra ventaja asociada a la nueva sal de dietilamina de ácido 3a-tetrahidropiraniloxi-6a-etil-7a-hidroxi-5pcolánico de la presente invención es que ésta se puede obtener a partir del ácido 3a-hidroxi-6a-etiliden-7-ceto-5pcolánico (el compuesto de fórmula (V)) en un solo recipiente de reacción y sin la necesidad de aislar los intermedios de síntesis. De este modo, los inventores logran reducir el número de etapas independientes que implican aislar los intermedios obtenidos así como las correspondientes etapas de purificación, logrando buenos rendimientos y elevada pureza.
Por ello, en un primer aspecto, la presente invención se relaciona con la sal de dietilamina del ácido 3atetrahidropiraniloxi-6a-etil-7a-hid
Figure imgf000009_0002
roxi-5p-colánico de fórmula (I).
En un segundo aspecto, la presente invención se relaciona con el uso de la sal de dietilamina del ácido 3atetrahidropiraniloxi-6a-etil-7a-hidroxi-5p-colánico de fórmula (I) en un procedimiento de preparación de ácido obeticólico de fórmula (II), en particular en donde el procedimiento de preparación de ácido obeticólico comprende tratar la sal de dietilamina del ácido 3a-tetrahidropiraniloxi-6a-etil-7a-hidroxi-5p-colánico de fórmula (I) con un ácido a un pH de entre 0 y 3 para dar el ácido obeticólico de fórmula II.
Figure imgf000009_0001
En un tercer aspecto, la presente invención se relaciona con un procedimiento de preparación de la sal de dietilamina del ácido 3a-tetrahidropiraniloxi-6a-etil-7a-hidroxi-5p-colánico de fórmula (I) que comprende tratar el ácido 3a-tetrahidropiraniloxi-6a-etil-7a-hidroxi-5 -colánico de fórmula la con dietilamina.
Figure imgf000010_0001
Descripción de los dibujos
La figura 1 muestra el difractograma de rayos X en polvo (XRPD) de la sal de dietilamina de fórmula (I) obtenida en el ejemplo 7.
La figura 2 muestra el diagrama de calorimetría diferencial de barrido (DSC) de la sal de dietilamina de fórmula (I) obtenida en el ejemplo 7.
La figura 3 muestra el difractograma de rayos X en polvo (XRPD) del ácido obeticólico de fórmula (II) obtenido en el ejemplo 8.
La figura 4 muestra el diagrama de calorimetría diferencial de barrido (DSC) del ácido obeticólico de fórmula (II) obtenido en el ejemplo 8.
La figura 5 muestra el diagrama de calorimetría diferencial de barrido (DSC) de la sal de trometamol obtenida en el ejemplo comparativo 9.2.
La figura 6 muestra el diagrama de calorimetría diferencial de barrido (DSC) de la sal de glicina obtenida en el ejemplo comparativo 9.3.
La figura 7 muestra el diagrama de calorimetría diferencial de barrido (DSC) de la sal de taurina obtenida en el ejemplo comparativo 9.4.
La figura 8 muestra el diagrama de calorimetría diferencial de barrido (DSC) de la sal de trietilamina obtenida en el ejemplo comparativo 9.5.
Descripción detallada de la invención
Sal de dietilamina de fórmula (I).
La presente invención se relaciona con sales de amina del ácido 3a-tetrahidropiraniloxi-6a-etil-7a-hidroxi-5pcolánico, en particular con la sal de dietilamina de ácido 3a-tetrahidropiraniloxi-6a-etil-7a-hidroxi-5p-colánico de fórmula (I).
El primer aspecto de la presente invención se relaciona con la sal de dietilamina de ácido 3a-tetrahidropiraniloxi-6aetil-7a-hidroxi-5p-colánico de fórmula (I).
Figure imgf000011_0001
En el contexto de la presente invención, el término “sal” debe entenderse que significa cualquier forma de un ácido que asume una forma iónica o está cargado (un anión), como por ejemplo un anión de ácido carboxílico o carboxilato, y se acopla con un contraión (un catión), como por ejemplo catión de dietilamina (dietilamonio), trietilamina (trietilamonio), amonio (NH4+), sodio (Na+), potasio (K+), entre otros. Las “sales de amina” hacen referencia a sales en donde el catión proviene de una amina primaria (+NH2R), de una amina secundaria (+NHRR') o de una amina terciaria (+NRR'R'').
En una realización preferida, la dietilamina y el ácido 3a-tetrahidropiraniloxi-6a-etil-7a-hidroxi-5p-colánico están en una relación molar aproximada de 1:1, es decir, por cada mol de dietilamina presente en la sal hay un mol de ácido 3a-tetrahidropiraniloxi-6a-etil-7a-hidroxi-5p-colánico.
En una realización preferida, la sal de dietilamina de ácido 3a-tetrahidropiraniloxi-6a-etil-7a-hidroxi-5p-colánico de fórmula (I) está en forma sólida.
En otra realización preferida, la sal de dietilamina de ácido 3a-tetrahidropiraniloxi-6a-etil-7a-hidroxi-5p-colánico de fórmula (I) de la presente invención está caracterizada por presentar un diagrama de calorimetría diferencial de barrido (DSC) que comprende un pico endotérmico que presenta una temperatura de umbral de aproximadamente 202 °C ± 0,3 °C, en particular, la sal de dietilamina de fórmula (I) presenta un diagrama de calorimetría diferencial de barrido sustancialmente como se muestra en la Figura 2. En particular, la sal de dietilamina de fórmula (I) de la presente invención está caracterizada por presentar un diagrama de calorimetría diferencial de barrido que comprende un pico endotérmico entre 170 y 270 °C. En particular, la sal de dietilamina de fórmula (I) de la presente invención está caracterizada por presentar un diagrama de calorimetría diferencial de barrido que comprende un pico endotérmico con una temperatura de pico entre 220 y 230 °C. El diagrama de calorimetría diferencial de barrido se puede obtener tal como se describe en los ejemplos.
La “temperatura de umbral” o “T onset” hace referencia a la temperatura resultante de extrapolar la línea base antes del inicio de la transición y la línea de base durante la absorción de energía (tangente a la curva de absorción de energía (pico) en el punto de inflexión). Se puede calcular según se define en la norma DIN EN ISO 11357-1:2016(E).
La “temperatura de pico” hace referencia a la temperatura en donde hay una mayor distancia entra la curva del pico al que hace referencia y la línea de base resultante de extrapolar la línea base antes del inicio de la transición. En otra realización preferida, la sal de dietilamina de ácido 3a-tetrahidropiraniloxi-6a-etil-7a-hidroxi-5p-colánico de fórmula (I) de la presente invención está caracterizada por estar en una forma cristalina cuyo difractograma de rayos X de polvo presenta picos a 5,5, 7,8, 10,1, 11,1, 12,1, 12,8, 13,2, 14,2, 16,4, 16,7, 17,9, 20,3, 20,5, 22,1 y 23,3 °20 ± 0,2 °20. En particular, la sal de dietilamina de ácido 3a-tetrahidropiraniloxi-6a-etil-7a-hidroxi-5p-colánico de fórmula (I) de la presente invención presenta un difractograma de rayos X en polvo sustancialmente como se muestra en la Figura 1. Los difractogramas de rayos-X se pueden registrar utilizando un sistema de difracción en polvo con un ánodo de cobre que emite radicación CuKa con una longitud de onda de 1,54 A, en particular, siguiendo el método descrito en los ejemplos.
Uso de la sal de dietilamina de fórmula (I) para la obtención de ácido obeticólico
La presente invención también se relaciona con el uso de las sales de amina del ácido 3a-tetrahidropiraniloxi-6a-etil-7a-hidroxi-5p-colánico definidas anteriormente en un procedimiento de preparación de ácido obeticólico, en particular en donde la sal de amina es la sal de dietilamina de fórmula (I).
El segundo aspecto de la presente invención se relaciona con el uso de la sal de dietilamina de fórmula (I) en un procedimiento de preparación de ácido obeticólico, preferiblemente en donde el procedimiento de preparación de ácido obeticólico comprende tratar la sal del dietilamina de fórmula (I) con un ácido a un pH de 0 a 3 para dar el ácido obeticólico de fórmula (II)
Figure imgf000012_0001
Forma parte de la rutina habitual del experto en la materia determinar el valor de pH, por ejemplo mediante el uso de un pH-ímetro.
La obtención de ácido obeticólico (compuesto de fórmula (II)) por desprotección de grupo tetrahidropiranilo en la sal de dietilamina de fórmula (I) comprende tratar la sal de dietilamina de fórmula (I) con un ácido a un pH de 0 a 3. Se puede utilizar cualquier ácido adecuado para la desprotección de grupos hidroxilo protegidos con un grupo tetrahidropiranilo.
Ejemplos de ácidos adecuados son ácido clorhídrico, ácido p-toluensulfónico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y ácido metanosulfónico, entre otros. Preferiblemente el ácido es ácido clorhídrico.
En particular, se utiliza entre 2 y 4 moles de ácido por cada mol de sal de dietilamina de fórmula (I), más preferiblemente entre 2 y 3 moles, más preferiblemente entre 2 y 2,5 moles, aún más preferiblemente aproximadamente 2,25 moles.
En una realización preferida, el tratamiento con ácido se realiza en presencia de un disolvente seleccionado del grupo que consiste en alcoholes C1-C4, cetonas, acetatos de alquilo C1-C4, éteres cíclicos o lineales, acetonitrilo, agua y mezclas de los mismos. Ejemplos de alcoholes C1-C4 son metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, nbutanol, isobutanol, sec-butanol y terc-butanol, preferiblemente metanol. Ejemplos de cetonas son acetona y metil-/so-butilcetona. Ejemplos de acetatos de alquilo C1-C4 son acetato de etilo, acetato de n-butilo y acetato de terc-butilo. Ejemplos de éteres cíclicos o lineales son dietiléter, tetrahidrofurano y dioxano. En una realización más preferida el disolvente es una mezcla de metanol y agua. Preferiblemente, se utilizan entre 5 y 15 ml de metanol por cada gramo de sal de dietilamina de fórmula (I), más preferiblemente entre 8 y 12 ml, aún más preferiblemente aproximadamente 10 ml.
En otra realización preferida, el tratamiento con ácido se realiza a una temperatura de entre 15 °C y 35 °C, más preferiblemente entre 15 °C y 30 °C, más preferiblemente entre 20 °C y 25 °C.
En una realización particular, el tratamiento con ácido tiene una duración de entre 6 y 10 horas, preferiblemente entre 7 y 9 horas, más preferiblemente aproximadamente 8 horas.
Tras el tratamiento con ácido se obtiene el ácido obeticólico de fórmula (II), excepto en el caso de haber utilizado un alcohol C1-C4 como disolvente (como por ejemplo metanol), en cuyo caso se obtiene el éster correspondiente del ácido obeticólico y el alcohol C1-C4 utilizado (por ejemplo el éster metílico del ácido obeticólico). El ácido obeticólico se puede aislar mediante procedimientos habituales conocidos por el experto en la materia.
En una realización particular, para aislar el ácido obeticólico obtenido tras el tratamiento con ácido, se basifica la mezcla resultante, preferiblemente hasta un pH de al menos 11, preferiblemente un pH de aproximadamente 12. Esta etapa es esencial en caso de haber utilizado como disolvente en el tratamiento ácido de la sal de dietilamina (I) un alcohol C1-C4 (por ejemplo metanol), para hidrolizar el éster correspondiente (por ejemplo el éster metílico del ácido obeticólico). Se puede utilizar cualquier base adecuada para lograr tener la dietilamina en forma de base libre, opcionalmente hidrolizar el éster (en caso de haber utilizado un alcohol C1-C4, preferiblemente metanol, como disolvente en el tratamiento de la sal de dietilamina (I) con ácido) y formar una sal entre el catión de la base y el anión del carboxilato. En particular, se puede tratar con una disolución acuosa básica de hidróxido sódico o hidróxido potásico, preferiblemente una disolución acuosa de hidróxido sódico. En particular, este tratamiento con base se realiza a una temperatura de entre 15 °C y 60 °C, más preferiblemente entre 30 °C y 60 °C, más preferiblemente entre 45 °C y 55 °C. En una realización particular, este tratamiento con base tiene una duración de entre 2 y 8 horas, preferiblemente entre 4 y 6 horas, más preferiblemente aproximadamente 5 horas. Tras este tratamiento básico, se puede eliminar al menos el 70% del volumen del disolvente presente en el medio, preferiblemente al menos el 75%, más preferiblemente al menos el 80%, más preferiblemente al menos el 85%, más preferiblemente al menos el 90%, aún más preferiblemente al menos el 95%. Este disolvente incluye la dietilamina libre que se ha formado tras la adición de la base, de modo que la eliminación del disolvente implica también la eliminación de la dietilamina libre de la mezcla obtenida. La eliminación del disolvente (incluyendo la dietilamina libre) se realiza preferiblemente mediante destilación, en particular mediante destilación a temperatura inferior a 40 °C, más preferiblemente de aproximadamente 35 °C. En particular, dicha destilación se realiza a presión reducida, es decir, a una presión inferior a 1 atm y que sea capaz de eliminar el disolvente a la temperatura inferior de 40 °C o 35 °C. Esta presión la determina fácilmente el experto en la materia. Tras la eliminación del disolvente se acidula la mezcla obtenida, que comprende el ácido obeticólico en forma de sal. Se puede utilizar cualquier ácido adecuado para lograr formar el ácido obeticólico libre, como por ejemplo los ácidos descritos anteriormente, tales como ácido clorhídrico, ácido p-toluensulfónico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y ácido metanosulfónico, entre otros, preferiblemente el ácido es ácido clorhídrico. En particular, se puede tratar con un ácido a un pH inferior o igual a 2, más preferiblemente a un pH inferior o igual a 1. En particular, se puede tratar con una disolución acuosa de ácido clorhídrico. El tratamiento se puede realizar a una temperatura de entre 15 °C y 35 °C, más preferiblemente entre 15 °C y 30 °C, más preferiblemente entre 20 °C y 25 °C. Preferiblemente el producto obtenido se aísla mediante filtración.
Procedimiento de preparación de la sal de dietilamina de fórmula (I)
La presente invención también se relaciona con un procedimiento de preparación de las sales de amina del ácido 3a-tetrahidropiraniloxi-6a-etil-7a-hidroxi-5p-colánico definidas anteriormente, en particular de la sal de dietilamina de fórmula (I), que comprende tratar el ácido 3a-tetrahidropiraniloxi-6a-etil-7a-hidroxi-5p-colánico (la) con la amina correspondiente.
En un tercer aspecto, la presente invención se relaciona con un procedimiento de preparación de la sal de dietilamina de fórmula (I) que comprende tratar el ácido 3a-tetrahidropiraniloxi-6a-etil-7a-hidroxi-5p-colánico (la) con dietilamina.
Figure imgf000013_0001
En una realización preferida, el tratamiento del ácido 3a-tetrahidropiraniloxi-6a-etil-7a-hidroxi-5p-colánico (la) con dietilamina se realiza en presencia de un disolvente seleccionado del grupo que consiste en acetatos de alquilo C1-C4, alcoholes C1-C4, cetonas, agua y mezclas de los mismos, preferiblemente acetato de etilo. Ejemplos de dichos disolventes se han definido anteriormente. Forma parte de la práctica habitual del experto en la materia determinar la cantidad de disolvente adecuada para la reacción. En particular, se utiliza un volumen de disolvente en el que el ácido 3a-tetrahidropiraniloxi-6a-etil-7a-hidroxi-5p-colánico (la) esté en disolución. En una realización particular, se utilizan al menos 2 ml de disolvente por cada mmol de ácido 3a-tetrahidropiraniloxi-6a-etil-7a-hidroxi-5p-colánico (la), preferiblemente entre 2 y 3 ml de disolvente por cada mmol de ácido (la).
En una realización particular, el tratamiento del ácido 3a-tetrahidropiraniloxi-6a-etil-7a-hidroxi-5p-colánico (la) con dietilamina se realiza a una temperatura entre 15 °C y 80 °C, más preferiblemente entre 20 °C y 70 °C, más preferiblemente entre 15 °C y 40 °C, más preferiblemente entre 25 °C y 45 °C.
En una realización particular, el tratamiento del ácido 3a-tetrahidropiraniloxi-6a-etil-7a-hidroxi-5p-colánico (la) con dietilamina se mantiene de 0,5 a 20 horas, preferiblemente entre 1 y 10 horas.
En una realización particular, la sal de dietilamina de fórmula (l) obtenida se somete a una etapa de purificación, preferiblemente recristalización. Un disolvente adecuado para la recristalización sería acetato de etilo, preferiblemente 4 ml de acetato de etilo respecto a cada gramo de sal de dietilamina de fórmula (l).
El ácido 3a-tetrahidropiraniloxi-6a-etil-7a-hidroxi-5p-colánico (la) y su procedimiento de obtención se han descrito en el estado de la técnica, como por ejemplo en los documentos CN 107400154 A, CN 106589039 A y CN 107955058 A. En la presente invención, preferiblemente el ácido 3a-tetrahidropiraniloxi-6a-etil-7a-hidroxi-5p-colánico (la) se obtiene mediante un procedimiento que comprende:
(a) tratar un compuesto de fórmula (III) o una sal del mismo con un agente reductor para dar ácido 3atetrahidropiraniloxi-6a-etil-7a-hidroxi-5 -colánico la o una sal del mismo
Figure imgf000014_0001
( ) y
(b) opcionalmente tratar la sal del ácido 3a-tetrahidropiraniloxi-6a-etil-7a-hidroxi-5p-colánico (Ia) con un ácido a un pH de 4 a 6 para dar el ácido 3a-tetrahidropiraniloxi-6a-etil-7a-hidroxi-5p-colánico (Ia);
en donde la sal del compuesto de fórmula (III) y la sal de ácido 3a-tetrahidropiraniloxi-6a-etil-7a-hidroxi-5p-colánico (Ia) no son sales de dietilamina.
Preferiblemente en la etapa (a) se trata una sal del compuesto de fórmula (III). La sal del compuesto de fórmula (III) está formada por el anión del ácido carboxílico (carboxilato) y un catión. En una realización particular, el catión se selecciona del grupo que consiste en Na+, K+ y NH4+, preferiblemente Na+. En este procedimiento, el catión de la sal del compuesto de fórmula (III) no es un catión dietilamonio, es decir, la sal del compuesto de fórmula (III) no es una sal de dietilamina.
La sal del ácido 3a-tetrahidropiraniloxi-6a-etil-7a-hidroxi-5p-colánico (Ia) está formada por el anión del ácido carboxílico del ácido 3a-tetrahidropiraniloxi-6a-etil-7a-hidroxi-5p-colánico (Ia) y un catión. En una realización particular, el catión se selecciona del grupo que consiste en Na+, K+ y NH4+, preferiblemente Na+. En este procedimiento, el catión de la sal del ácido (Ia) no es un catión dietilamonio, es decir, la sal del ácido 3atetrahidropiraniloxi-6a-etil-7a-hidroxi-5p-colánico no es una sal de dietilamina.
En la etapa (a) se reduce el grupo cetona en posición C7 a grupo hidroxilo para dar ácido 3a-tetrahidropiraniloxi-6aetil-7a-hidroxi-5p-colánico (Ia) o una sal del mismo. Agentes reductores adecuados para esta etapa son aquellos capaces de reducir una cetona a hidroxilo, como por ejemplo, borohidruro sódico, hidruro de litio y aluminio, triacetoxiborohidruro sódico, cianoborohidruro sódico, BH3-(CH3)2S y tricloruro de cerio entre otros, preferiblemente borohidruro sódico.
Es particularmente ventajoso y preferido realizar la etapa (a) por tratamiento de una sal del compuesto de fórmula (III) con borohidruro sódico para dar una sal del ácido 3a-tetrahidropiraniloxi-6a-etil-7a-hidroxi-5p-colánico (Ia). En una realización preferida, la etapa (a) se realiza en presencia de un disolvente seleccionado del grupo que consiste en alcohol C1-C3, agua y mezclas de los mismos. Ejemplos de alcoholes C1-C3 son metanol, etanol, npropanol e isopropanol, preferiblemente metanol. En una realización preferida el disolvente es una mezcla de metanol y agua. Preferiblemente, se utiliza entre 2 y 10 ml, más preferiblemente entre 3,5 y 6 ml de metanol por cada mmol de compuesto de fórmula (III) o una sal del mismo. Preferiblemente, se utiliza entre 2 y 10 ml, más preferiblemente entre 3,5 y 6 ml de metanol por cada mmol de compuesto de fórmula (IV) o un isómero geométrico del mismo donde la reacción del compuesto de fórmula (V) o un isómero geométrico del mismo para dar la sal de dietilamina de fórmula (I) se realiza onepot, es decir sin aislar los productos intermedios obtenidos.
En una realización preferida, se utiliza entre 1 y 1,5 moles, preferiblemente entre 1 y 1,2 moles, más preferiblemente entre 1 y 1,1 moles de agente reductor, preferiblemente borohidruro sódico, con respecto a cada mol de compuesto de fórmula (III) o una sal del mismo.
En una realización preferida, la etapa (a) se realiza a una temperatura de entre 20 °C y 60 °C, preferiblemente entre 25 °C y 50 °C, más preferiblemente entre 30 °C y 45°C, aún más preferiblemente entre 35°C y 45 °C, aún más preferiblemente a aproximadamente 40 °C. En una realización particular, se mantiene dicha temperatura entre 2,5 y 4 horas, preferiblemente entre 2,5 y 3,5 horas, más preferiblemente aproximadamente 3 horas.
En una realización particular, cuando el agente reductor en la etapa (a) es borohidruro sódico, también se añade una disolución de hidróxido sódico en agua, preferiblemente se añaden entre 4 y 6 moles, preferiblemente entre 4 y 5 moles de hidróxido sódico con respecto a cada mol de borohidruro sódico.
Tras la etapa (a) se realiza la etapa (b) opcional de tratamiento de la sal del ácido 3a-tetrahidropiraniloxi-6a-etil-7ahidroxi-5p-colánico (la) con un ácido a un pH de 4 a 6 para dar el ácido (libre) 3a-tetrahidropiraniloxi-6a-etil-7ahidroxi-5p-colánico (la). Esta etapa (b) se realiza cuando tras la etapa (a) se ha obtenido una sal del ácido (la). Ejemplos de ácidos adecuados para la etapa (b) son ácido fosfórico, ácido clorhídrico ácido acético, ácido sulfuroso y ácido oxálico. Preferiblemente el ácido utilizado en la etapa (b) es ácido fosfórico, más preferiblemente disolución acuosa del ácido, en particular disolución acuosa de ácido fosfórico.
En una realización particular, el tratamiento con ácido de la etapa (b) se realiza a un pH de 4,5 a 5,5, más preferiblemente de aproximadamente 5. Forma parte de la rutina habitual del experto en la materia determinar el valor de pH, por ejemplo mediante el uso de un pH-ímetro.
El compuesto de fórmula (III) y su procedimiento de obtención se han descrito en el estado de la técnica, como por ejemplo en los documentos CN 107400154 A, CN 106589039 A y CN 107955058 A. En la presente invención, preferiblemente el compuesto de fórmula (III) o una sal del mismo se obtiene mediante un procedimiento que comprende:
(a) tratar un compuesto de fórmula (IV) o un isómero geométrico del mismo con una base e hidrógeno y en presencia de un catalizador para dar una sal del compuesto de fórmula (III)
Figure imgf000015_0001
(b) opcionalmente tratar la sal del compuesto de fórmula (III) con un ácido a un pH de 4 a 6 para dar el compuesto de fórmula (III).
Preferiblemente se obtiene una sal del compuesto de fórmula (III). En este caso, la etapa (b) no se realiza. Tal como se ha descrito anteriormente, la sal del compuesto de fórmula (III) está formada por el anión del ácido carboxílico (carboxilato) y un catión. En una realización particular, el catión se selecciona del grupo que consiste en Na+, K+ y NH4+, preferiblemente Na+. Dicho catión no es un catión dietilamonio, es decir, la sal del compuesto de fórmula (III) no es una sal de dietilamina.
En esta realización preferida, se reduce el doble enlace exocíclico en posición C6 de un compuesto de fórmula (IV) o un isómero geométrico del mismo y se epimeriza dicho carbono en posición C6 a la forma alfa (a), obteniéndose así una sal del compuesto de fórmula (III). Estas transformaciones se logran mediante el tratamiento del compuesto de fórmula (IV) o un isómero geométrico del mismo con una base e hidrógeno y en presencia de un catalizador.
El término “isómero geométrico” hace referencia a esteroisómeros que difieren únicamente en la posición de los sustituyentes ligados a un doble enlace, en el presente caso, el doble enlace exocíclico de los compuestos de fórmula (IV). Los posibles isómeros geométricos son el cis (Z) y el trans (E).
Figure imgf000016_0001
En la presente invención, el compuesto de fórmula (IV) puede ser el isómero Z, el isómero E o una mezcla de dichos isómeros. Preferiblemente es el isómero E.
Ejemplos de bases adecuadas para el tratamiento con hidrógeno son hidróxido sódico, hidróxido potásico, amoníaco, entre otras, preferiblemente hidróxido sódico. Preferiblemente la base está mezclada con agua, más preferiblemente la base es una disolución acuosa, en particular una disolución acuosa de hidróxido sódico.
En una realización preferida, se utilizan entre 1,5 y 2,5 moles, preferiblemente entre 1,5 y 2,1 moles, más preferiblemente entre 1,8 y 2,1 moles, más preferiblemente entre 1,9 y 2,1 moles, lo más preferido aproximadamente 2 moles de base (preferiblemente de hidróxido sódico) con respecto a cada mol de compuesto de fórmula (IV) o un isómero geométrico del mismo.
En otra realización preferida, el catalizador se selecciona del grupo que consiste en paladio sobre carbono, paladio en carbonato cálcico y óxido de platino, preferiblemente el catalizador es paladio sobre carbono.
En una realización preferida, el tratamiento con hidrógeno de la etapa (a) se realiza a una temperatura entre 15 °C y 50 °C, más preferiblemente entre 15 °C y 45 °C, más preferiblemente entre 20 °C y 45 °C, más preferiblemente entre 25 °C y 45 °C, más preferiblemente entre 30 °C y 45 °C, más preferiblemente entre 35 °C y 45 °C, preferiblemente entre 38 °C y 42 °C, más preferiblemente aproximadamente 40 °C.
En otra realización preferida, el tratamiento con hidrógeno de la etapa (a) se realiza a una presión de entre 4,5 y 5,5 bares, preferiblemente entre 4,5 y 5,2 bares, más preferiblemente entre 4,8 y 5,2 bares, aún más preferiblemente entre 4,8 y 5,0 bares, lo más preferido aproximadamente 5 bares.
En una realización particular, el tratamiento con hidrógeno de la etapa (a) se mantiene entre 4 y 10 horas, preferiblemente entre 4 y 8 horas, más preferiblemente entre 4 y 6 horas, lo más preferido aproximadamente 5 horas.
En una realización preferida, el tratamiento con hidrógeno de la etapa (a) se realiza en presencia de un disolvente seleccionado de un alcohol C1-C3. Dicho disolvente también puede contener mezclas con agua, en particular cuando la base utilizada está en forma de disolución acuosa. Ejemplos de alcoholes C1-C3 son metanol, etanol, n-propanol e isopropanol, preferiblemente metanol. En una realización preferida, se utilizan entre 2 y 10 ml, más preferiblemente entre 2 y 5 ml, aún más preferiblemente entre 3 y 4 ml de alcohol C1-C3 por cada mmol de compuesto de fórmula (IV) o un isómero geométrico del mismo.
En particular, esta etapa de tratamiento con hidrógeno de la etapa (a) se realiza añadiendo primero la base y el disolvente al compuesto de fórmula (IV) o un isómero geométrico del mismo, se trata la mezcla resultante con carbón activo y posteriormente se filtra la mezcla resultante mediante cualquier método convencional conocido por el experto en la materia, por ejemplo, mediante un filtro con tierras diatomeas, y después se añade el hidrógeno.
En una realización particular, tras la hidrogenación se filtra la mezcla resultante para eliminar el catalizador. Dicho filtrado se puede realizar mediante cualquier método convencional conocido por el experto en la materia, por ejemplo, mediante un filtro con tierras diatomeas.
Tras este procedimiento se obtiene el compuesto de fórmula (III) en forma de sal. En caso de necesitar el compuesto de fórmula (III) en forma de ácido libre, se puede tratar la sal obtenida del compuesto de fórmula (III) con un ácido a pH de 4 a 6, es decir, se lleva a cabo la etapa (b).
Ejemplos de ácidos adecuados para este tratamiento de la etapa (b) son ácido fosfórico, ácido clorhídrico ácido acético, ácido sulfuroso y ácido oxálico. Preferiblemente el ácido utilizado en la etapa (b) es ácido fosfórico, más preferiblemente disolución acuosa del ácido, en particular disolución acuosa de ácido fosfórico.
En una realización particular, este tratamiento con ácido de la etapa (b) se realiza a un pH de 4,5 a 5,5, más preferiblemente de aproximadamente 5. Forma parte de la rutina habitual del experto en la materia determinar el valor de pH, por ejemplo mediante el uso de un pH-ímetro.
El compuesto de fórmula (IV) y su procedimiento de obtención se han descrito en el estado de la técnica, como por ejemplo en los documentos Cn 107400154 A y CN 107955058 A. En la presente invención, preferiblemente el compuesto de fórmula (IV) o un isómero geométrico del mismo se obtiene por tratamiento de un compuesto de fórmula (V) o un isómero geométrico del mismo con 3,4-dihidro-2H-pirano en presencia de un ácido.
Figure imgf000017_0001
Tal como se ha definido respecto al compuesto de fórmula (IV), los isómeros geométricos hacen referencia a esteroisómeros que difieren únicamente en la posición de los sustituyentes ligados a un doble enlace, en el presente caso, el doble enlace exocíclico del compuesto de fórmula (V). Los posibles isómeros geométricos son el cis (Z) y el trans (E).
Figure imgf000017_0002
En la presente invención, el compuesto de fórmula (V) puede ser el isómero Z, el isómero E o una mezcla de dichos isómeros. Preferiblemente es el isómero E.
Se puede utilizar cualquier ácido adecuado para la protección de grupos hidroxilo por formación del éter de tetrahidropiranilo, como por ejemplo ácido camforsulfónico y ácido p-toluensulfónico, entre otros. Preferiblemente el ácido es el ácido camforsulfónico, más preferiblemente el ácido (1S)-(+)-10-camforsulfónico.
En una realización preferida, se utilizan entre 0,04 y 0,06 moles, preferiblemente entre 0,05 y 0,06 moles, más preferiblemente aproximadamente 0,05 moles de ácido con respecto a cada mol de compuesto de fórmula (V) o un isómero geométrico del mismo.
En otra realización preferida, se utilizan se utilizan entre 1 y 2 moles, preferiblemente aproximadamente 1,5 moles de 3,4-dihidro-2H-pirano con respecto a cada mol de compuesto de fórmula (V) o un isómero geométrico del mismo. En otra realización preferida, el tratamiento del compuesto de fórmula (V) o un isómero geométrico del mismo con 3.4- dihidro-2H-pirano se realiza en presencia de un disolvente seleccionado del grupo que consiste en diclorometano, tetrahidrofurano y mezclas de los mismos, preferiblemente diclorometano. Preferiblemente, se utiliza entre 5 y 15 ml, más preferiblemente aproximadamente 10 ml de disolvente con respecto a cada gramo de compuesto de fórmula (V) o un isómero geométrico del mismo.
En otra realización preferida, el tratamiento del compuesto de fórmula (V) o un isómero geométrico del mismo con 3.4- dihidro-2H-pirano se realiza a una temperatura de entre 15 °C y 35 °C, preferiblemente entre 20 °C y 25 °C. En una realización particular, el tratamiento del compuesto de fórmula (V) o un isómero geométrico del mismo con 3.4- dihidro-2H-pirano tiene una duración de entre 1,5 y 10 horas, preferiblemente entre 1,5 y 3 horas, más preferiblemente aproximadamente 2 horas.
En otra realización particular, dicho tratamiento se realiza en atmósfera inerte, por ejemplo en atmósfera de nitrógeno o de argón.
En otra realización particular, tras el tratamiento del compuesto de fórmula (V) o un isómero geométrico del mismo con 3,4-dihidro-2H-pirano se ajusta el pH a aproximadamente 9,5, por ejemplo mediante la adición de una base adecuada, como la trietilamina. Preferiblemente, tras el ajuste del pH se elimina al menos el 70% del volumen del disolvente, preferiblemente al menos el 75%, más preferiblemente al menos el 80%, más preferiblemente al menos el 85%, más preferiblemente al menos el 90%, aún más preferiblemente al menos el 95%. La eliminación del disolvente se realiza preferiblemente mediante destilación, en particular mediante destilación a presión reducida, es decir, a una presión inferior a 1 atm y que sea capaz de eliminar el disolvente a la temperatura utilizada (esta presión la determina fácilmente el experto en la materia), y preferiblemente a una temperatura inferior a 40 °C.
En una realización preferida de la invención, el tratamiento del compuesto de del compuesto de fórmula (V) o un isómero geométrico del mismo para dar la sal de amina de fórmula (I) se realiza one pot, es decir, todas las etapas de reacción (es decir, el tratamiento del compuesto de fórmula (V) o un isómero geométrico del mismo con 3,4-dihidro-2H-pirano para dar el compuesto de fórmula (IV) o un isómero geométrico del mismo, la hidrogenación de dicho compuesto de fórmula (IV) o un isómero geométrico del mismo para dar la sal del compuesto de fórmula (111), el tratamiento de dicha sal de fórmula (III) con borohidruro sódico para dar la sal del ácido 3a-tetrahidropiraniloxi-6aetil-7a-hidroxi-5p-colánico (Ia) y su posterior tratamiento con ácido para dar el ácido 3a-tetrahidropiraniloxi-6a-etil-7ahidroxi-5p-colánico (Ia) y, finalmente, el tratamiento de dicho ácido (Ia) con dietilamina para dar la sal de dietilamina de fórmula (I)) se realizan en un mismo recipiente de reacción sin necesidad de aislar los productos intermedios obtenidos. Esta realización es particularmente ventajosa para su implementación a escala industrial y además puede reducir el contenido en impurezas de la sal de amina de fórmula (I).
El compuesto de fórmula (V) se ha descrito en el estado de la técnica, como por ejemplo en los documentos CN 107400154 A y CN 107955058 A. En una realización preferida de la presente invención, el compuesto de fórmula (V) o un isómero geométrico del mismo se obtiene por tratamiento de un compuesto de fórmula (VI) o un isómero geométrico del mismo en presencia de una base y un disolvente seleccionado del grupo que consiste en agua, alcohol C1-C3 y mezcla de los mismos.
Figure imgf000018_0001
Tal como se ha definido respecto al compuesto de fórmula (IV), los isómeros geométricos hacen referencia a esteroisómeros que difieren únicamente en la posición de los sustituyentes ligados a un doble enlace, en el presente caso, el doble enlace exocíclico del compuesto de fórmula (VI). Los posibles isómeros geométricos son el cis (Z) y el trans (E).
Figure imgf000019_0001
En la presente invención, el compuesto de fórmula (VI) puede ser el isómero Z, el isómero E o una mezcla de dichos isómeros. Preferiblemente es el isómero E.
Esta etapa de reacción corresponde a la desprotección del éster metílico (o saponificación) del compuesto de fórmula (VI) o un isómero geométrico del mismo. Esta reacción es ampliamente conocida por el experto en la materia.
La base utilizada en esta etapa es cualquier base adecuada para llevar a cabo la desprotección del éster metílico, como por ejemplo hidróxido sódico o hidróxido potásico, entre otras, preferiblemente hidróxido sódico. Preferiblemente la base está mezclada con agua, más preferiblemente la base es una disolución acuosa, en particular una disolución acuosa de hidróxido sódico.
En una realización preferida, se utilizan entre 0,5 y 2,5 moles, preferiblemente entre 1 y 1,5 moles, más preferiblemente entre 1 y 1,1 moles de base (preferiblemente de hidróxido sódico) con respecto a cada mol de compuesto de fórmula (VI) o un isómero geométrico del mismo.
En una realización preferida, el disolvente utilizado en esta desprotección es una mezcla de agua y alcohol C1-C3. Ejemplos de alcoholes C1-C3 son metanol, etanol, n-propanol e isopropanol, preferiblemente metanol. En una realización preferida, el disolvente utilizado en la desprotección es una mezcla de agua y metanol, preferiblemente una mezcla de agua y metanol en una proporción volumétrica de 1:1 a 1:10. Cuando la base utilizada está en forma de disolución acuosa, parte o toda el agua del disolvente descrito aquí puede provenir de dicha disolución acuosa de base.
En una realización dicho tratamiento del compuesto de fórmula (VI) o un isómero geométrico del mismo se realiza a una temperatura entre 40 °C y 60 °C, más preferiblemente entre 45 °C y 55 °C, más preferiblemente aproximadamente 50 °C.
En una realización particular, tras el tratamiento con base se puede aislar el compuesto de fórmula (V) o un isómero geométrico del mismo eliminando el disolvente de la mezcla de reacción, en particular eliminando al menos el 70% del volumen del disolvente, preferiblemente al menos el 75%, más preferiblemente al menos el 80%, más preferiblemente al menos el 85%, más preferiblemente al menos el 90%, aún más preferiblemente al menos el 95%. La eliminación del disolvente se realiza preferiblemente mediante destilación, en particular mediante destilación a temperatura inferior a 40 °C y a presión reducida (a una presión inferior a 1 atm y que sea capaz de eliminar el disolvente a la temperatura inferior a 40 °C, esta presión la determina fácilmente el experto en la materia). El residuo obtenido se puede tratar con ácido, en particular con ácido clorhídrico acuoso, preferiblemente ajustando el pH de la mezcla resultante a aproximadamente 3. En particular, tras el tratamiento ácido se pueden realizar uno o más lavados con un disolvente orgánico, como por ejemplo un éster de alquilo C1-C4, preferiblemente acetato de etilo. Preferiblemente, tras los lavados se elimina al menos el 70% del volumen del disolvente, preferiblemente al menos el 75%, más preferiblemente al menos el 80%, más preferiblemente al menos el 85%, más preferiblemente al menos el 90%, aún más preferiblemente al menos el 95%. La eliminación del disolvente se realiza preferiblemente mediante destilación, en particular mediante destilación a presión reducida, es decir, a una presión inferior a 1 atm y que sea capaz de eliminar el disolvente a la temperatura utilizada (esta presión la determina fácilmente el experto en la materia) y preferiblemente a una temperatura inferior a 40 °C.
En una realización preferida, el compuesto de formula (VI) o un isómero geométrico del mismo se obtiene por tratamiento de un compuesto de fórmula (VII) con acetaldehído en presencia de trifluoruro de boro-dietiléter.
Figure imgf000020_0001
En una realización particular, se utilizan entre 1,5 y 5 moles, preferiblemente entre 2 y 4 moles, más preferiblemente entre 2,5 y 3,5 moles, aún más preferiblemente aproximadamente 3 moles de acetaldehído con respecto a cada mol de compuesto de fórmula (VII).
En otra realización particular, se utilizan se utilizan entre 1,5 y 5 moles, preferiblemente entre 2 y 4 moles, más preferiblemente entre 2,5 y 3,5 moles, aún más preferiblemente aproximadamente 3 moles de trifluoruro de borodietiléter con respecto a cada mol de compuesto de fórmula (VII).
En otra realización particular, el tratamiento del compuesto de fórmula (VII) con acetaldehído en presencia de trifluoruro de boro-dietiléter se realiza en diclorometano. Preferiblemente, se utiliza entre 2 y 15 ml, más preferiblemente entre 7 y 15 ml de disolvente con respecto a cada gramo de compuesto de fórmula (VII).
En otra realización particular, el tratamiento del compuesto de fórmula (VII) con acetaldehído en presencia de trifluoruro de boro-dietiléter se realiza a una temperatura de entre -60 °C y -65 °C, en particular durante 1,5 a 3 horas, preferiblemente durante aproximadamente 2 horas, seguido de una temperatura de entre 20 °C y 25 °C, en particular durante 2 a 5 horas, preferiblemente durante aproximadamente 3 horas.
En otra realización particular, tras el tratamiento del compuesto de fórmula (VII) con acetaldehído en presencia de trifluoruro de boro-dietiléter se realizan uno o más lavados con una disolución acuosa de bicarbonato sódico. Preferiblemente, tras los lavados se elimina al menos el 70% del volumen del disolvente, preferiblemente al menos el 75%, más preferiblemente al menos el 80%, más preferiblemente al menos el 85%, más preferiblemente al menos el 90%, aún más preferiblemente al menos el 95%. La eliminación del disolvente se realiza preferiblemente mediante destilación, en particular mediante destilación a presión reducida, es decir, a una presión inferior a 1 atm y que sea capaz de eliminar el disolvente a la temperatura utilizada (esta presión la determina fácilmente el experto en la materia) y preferiblemente a una temperatura inferior a 40 °C.
En una realización preferida, el compuesto de formula (VII) se obtiene por tratamiento de un compuesto de fórmula (VIII) con clorotrimetilsilano o trifluorometanosulfonato de trimetilsililo en presencia de una base.
Figure imgf000020_0002
Bases adecuadas para este tratamiento son por ejemplo diisopropilamiduro de litio o mezclas de hexil-litio o n-butillitio con diisopropilamina. Preferiblemente, el compuesto de formula (VII) se obtiene por tratamiento de un compuesto de fórmula (VIII) con clorotrimetilsilano y diisopropilamiduro de litio. Preferiblemente se utilizan entre 4 y 5 moles, más preferiblemente aproximadamente 4,5 moles de clorotrimetilsilano por cada mol de compuesto de fórmula (VIII). En particular, se realiza el tratamiento en un disolvente adecuado, como por ejemplo tetrahidrofurano, hexano y mezclas de los mismos, preferiblemente en una mezcla de tetrahidrofurano y hexano. Preferiblemente se utilizan entre 5 y 25 ml, más preferiblemente entre 15 y 25 ml de disolvente por cada gramo de compuesto de fórmula (VIII). En particular este tratamiento se realiza en atmósfera inerte (por ejemplo, de nitrógeno o de argón) y preferiblemente a una temperatura de entre -70 °C y -80 °C. En una realización particular, tras el tratamiento del compuesto de fórmula (VIII) con clorotrimetilsilano o trifluorometanosulfonato de trimetilsililo en presencia de una base y un disolvente se realizan uno o más lavados con disolución acuosa de ácido cítrico. Preferiblemente, tras los lavados se elimina al menos el 70% del volumen del disolvente, preferiblemente al menos el 75%, más preferiblemente al menos el 80%, más preferiblemente al menos el 85%, más preferiblemente al menos el 90%, aún más preferiblemente al menos el 95%. La eliminación del disolvente se realiza preferiblemente mediante destilación, en particular mediante destilación a presión reducida, es decir, a una presión inferior a 1 atm y que sea capaz de eliminar el disolvente a la temperatura utilizada (esta presión la determina fácilmente el experto en la materia) y preferiblemente a una temperatura inferior a 40 °C.
En una realización preferida, el compuesto formula (VIII) se obtiene por tratamiento de un compuesto de fórmula (IX) con metanol en presencia de un ácido.
Figure imgf000021_0001
Esta etapa corresponde a la protección del grupo ácido carboxílico del compuesto de fórmula (IX) en forma de éster metílico. Esta reacción de protección es ampliamente conocida por el experto en la materia.
Ácidos adecuados para este tratamiento son cualquier ácido adecuado para la protección de ácidos carboxílicos por formación del éster metílico correspondiente. Preferiblemente el ácido es ácido clorhídrico. Preferiblemente se utilizan entre 0,5 y 3 moles, más preferiblemente entre 1 y 2,5 moles, aún más preferiblemente entre 2 y 2,5 moles de ácido (preferiblemente ácido clorhídrico) por cada mol de compuesto de fórmula (IX).
En una realización particular se utilizan entre 5 y 15 ml, más preferiblemente aproximadamente 10 ml de metanol por cada gramo de compuesto de fórmula (IX).
En particular este tratamiento se realiza durante 1 a 5 horas, preferiblemente durante aproximadamente 2 horas. En particular, el tratamiento se realiza a una temperatura de entre 20 °C y 25 °C. En una realización particular, tras el tratamiento del compuesto de fórmula (IX) con metanol en presencia de un ácido, se ajusta el pH a aproximadamente 7, por ejemplo, mediante la adición de una base adecuada, como por ejemplo hidróxido sódico, en particular disolución acuosa de hidróxido sódico. Preferiblemente, el compuesto de formula (VIII) se aísla por filtración.
El compuesto de fórmula (IX) y su procedimiento de obtención se han descrito en el estado de la técnica, como por ejemplo en los documentos WO 02/072598 A1, US 83386258 B2 y CN 107955058 A. En la presente invención, preferiblemente el compuesto de formula (IX) se obtiene por tratamiento de un compuesto de fórmula (X) con bromuro sódico e hipoclorito sódico.
Figure imgf000021_0002
Preferiblemente se utilizan entre 0,05 y 0,15 moles, más preferiblemente aproximadamente 0,1 moles de bromuro sódico por cada mol de compuesto de fórmula (X). Preferiblemente se utilizan de 1 a 2 moles, más preferiblemente de 1,3 a 1,4 moles de hipoclorito sódico por cada mol de compuesto de fórmula (X). En particular el tratamiento del compuesto de fórmula (X) con bromuro sódico e hipoclorito sódico se realiza en presencia de ácido acético. En particular este tratamiento se realiza durante 10 a 20 horas, preferiblemente durante aproximadamente 15 horas. En particular, el tratamiento se realiza a una temperatura de entre -5 °C y 5 °C. En una realización particular, tras este tratamiento del compuesto de fórmula (X) se añade agua y bisulfito sódico. Preferiblemente, se aísla compuesto de fórmula (IX) mediante filtración.
El compuesto de fórmula (X) y su procedimiento de obtención se han descrito en el estado de la técnica, como por ejemplo en los documentos Zampella et al. [J. Med. Chem., 2012, 55, 84-93], WO 02/072598 A1, US 83386258 B2 y CN 107955058 A.
En el contexto de la presente invención, los términos “aproximado”, “aproximada” y “aproximadamente” hace referencia al valor que caracteriza ±5% de dicho valor.
En el contexto de la presente invención, el término “ácido” hace referencia a una sustancia capaz de donar un protón (a una base).
En el contexto de la presente invención, el término “base” hace referencia a una sustancia capaz de aceptar un protón (de un ácido).
Con el fin de facilitar la comprensión de las ideas precedentes, se describen a continuación algunos ejemplos de los procedimientos experimentales y ejemplos de realización de la presente invención. Dichos ejemplos son de carácter meramente ilustrativo.
Ejemplos
Materiales y métodos
El análisis de XRPD se realizó en un difractómetro de polvo de rayos X de modelo Siemens D-500 equipado con un ánodo de Cobre. Parámetros de escaneado: 4-50 grados 20, escaneo continuo, ratio: 1,235 grados/minuto.
El análisis de DSC se realizó en un aparato Mettler Toledo 822e con software STARe SW15.00. Parámetros: rango de calentamiento de 25 a 300 °C, excepto para el ácido obeticólico en donde se aplica un rango de calentamiento de 25 a 200 °C, con una rampa de 5 °C/min y flujo de N2 de 50 ml/min. La medida se hace con una cápsula cerrada perforada.
La pureza de los productos obtenidos se ha analizado mediante la técnica de Cromatografía Líquida de Alta Resolución en un aparato Waters Alliance, provisto de detector de índice de refracción y horno termostatizado para la columna. Las condiciones experimentales para la obtención de un cromatograma fueron: columna Kinetex C l82,6 |jm (150 mm x 4,6 mm); fase móvil solución acuosa 0,1% de ácido fosfórico:metanol:acetonitrilo (30:30:40); flujo: 1,2 ml/min en modo isocrático; temperatura de la columna: 40 °C; volumen de inyección 10 μL; disolvente para las muestras a analizar: agua/metanol/acetonitrilo (12:60:28); concentración: 1 mg/mL. Tiempo de adquisición: 45 min Los espectros de RMN 13C y 1H se adquirieron en un espectrómetro Bruker 400 equipado con criosonda Prodigy. Ejemplo 1. Obtención de ácido 3a-hidroxi-7-ceto-5p-colánico (compuesto de fórmula (IX))
250 g (636,8 mmol) de ácido quenodeoxicólico (CDCA) y 6,55 g (63,7 mmol, 0,1 eq. molares) de NaBr se mezclaron con 1750 mL de metanol bajo agitación fuerte para homogeneizar la mezcla. Posteriormente se adicionaron 34 mL (534,9 mmol, 1,05 eq. molares) de ácido acético 90% y la mezcla resultante se enfrió a la temperatura de entre -5 y 5 °C. Manteniendo dicha temperatura, se adicionaron lentamente 371 mL de una solución de NaClO4 15% (de valoración 164,55 g C^/L, 1,35 eq. molares). La mezcla de reacción resultante se mantuvo agitando durante aproximadamente 15 h a la temperatura de entre -5 y 5 °C. Terminado el mantenimiento se calentó la mezcla resultante a la temperatura aproximada de 25 °C y se cargaron lentamente 60 mL de una solución acuosa de bisulfito sódico 5%. La mezcla obtenida se agitó durante 30 minutos a la temperatura indicada. Se adicionaron 250 mL de agua a la temperatura indicada y la mezcla obtenida se agitó durante 30 minutos. La masa de reacción se filtró y lavó con 125 mL de metanol y dos fracciones de 250 mL cada una de agua y el sólido así obtenido se secó en estufa de aire peso hasta constante rindiendo 191,4 g (Rdto. 76,9%) de ácido 3a-hidroxi-7-ceto-5p-colánico (IX). Ejemplo 2. Obtención de 3a-hidroxi-7-ceto-5p-colanato de metilo (compuesto de fórmula (VIII))
80 g (0.205 mmoles) de ácido 3a-hidroxi-7-ceto-5p-colánico (IX) se mezclaron con 800 mL de metanol. Se adicionaron posteriormente a la mezcla resultante 38 mL (0.471 moles, 2.33 eq molares) de una solución acuosa de HCl al 37% manteniendo la temperatura entre 20 y 25 °C. Se mantuvo la mezcla de reacción durante 2 horas a la temperatura citada.
Terminado el mantenimiento se adicionó lentamente una solución acuosa de hidróxido sódico 2N hasta un valor de pH de aproximadamente 7. Se adicionaron 1000 mL de agua a la temperatura de entre 10 y 15 °C, se mantuvo la mezcla obtenida durante 30 minutos a la temperatura citada y posteriormente se filtra el sólido precipitado para obtener 83,2 g (Rdto. 99.7%) de un sólido blanco correspondiente a 3a-hidroxi-7-ceto-5p-colanato de metilo (VIII). La pureza del producto obtenida analizada mediante HPLC es de 99,0 %.
Ejemplo 3. Obtención de 3a,7-bis(trimetilsililoxi)-5p-colan-6-enato de metilo (compuesto de fórmula (VII)) 600 mL de tetrahidrofurano se enfriaron a aproximadamente -65 °C bajo atmosfera de nitrógeno y se adicionaron lentamente 556 mL de una solución en hexano 2 M de isopropilamiduro de litio (1,112 mol, 6 eq molares) manteniendo la temperatura indicada. Se enfrío la mezcla obtenida a la temperatura de aproximadamente -72 °C y se adicionaron lentamente 106 mL (0,834 mol, 4,5 eq molares) de TMSCI (clorotrimetilsilano). Sobre la mezcla obtenida, se adicionó posteriormente una solución previamente preparada de 75 g (0,185 mol) de 3a-hidroxi-7-ceto-5p-colanato de metilo (VIII) en 375 mL de tetrahidrofurano. La mezcla se mantuvo en agitación bajo atmósfera de nitrógeno a la temperatura de aproximadamente -72 °C. Finalizado el mantenimiento se adicionó lentamente 100 mL de una solución previamente preparada de 42,739 g (390 mmol) de ácido cítrico en 375 mL de agua sin que la temperatura sobrepasara los 5 °C. Terminada la adición, se dejó que la temperatura de la mezcla alcanzara los 20 °C y se separó la fase orgánica. Se destiló el disolvente mediante vacío hasta la obtención de un residuo aceite correspondiente a 3a,7-bis(trimetilsililoxi)-5p-colan-6-enato de metilo (VII), el cual se utilizó en el siguiente paso de síntesis sin más purificación.
Ejemplo 4. Obtención de 3o-hidroxi-6-etiliden-7-ceto-5p-colanato de metilo (compuesto de fórmula (VI)) 101.5 g (185 mmol) de 3a,7-trimetilsililoxi-5p-colan-6-enato de metilo (VII) se disolvieron en 914 mL de diclorometano y la solución resultante se enfrió a la temperatura de entre -60 y -65 °C. Se adicionaron 24,45 g (555 mmol, 3 eq molares) de acetaldehído y posteriormente 78,77 g (555 mmol, 3 eq molares) de trifluoruro de borodietiléter. Se mantuvo bajo agitación la mezcla de reacción durante 2 horas a la temperatura de entre -60 y -65 °C y posteriormente durante 3 horas a la temperatura de entre 20 y 25 °C. Finalizado el mantenimiento se adicionó la mezcla de reacción resultante sobre 1320 mL de una solución acuosa al 8% en peso de NaHCO3 y se mantuvo bajo agitación la mezcla resultante durante 30 minutos a una temperatura de entre 25 y 30 °C. Se separó la fase orgánica y se destiló mediante vacío el disolvente para obtener un aceite denso conteniendo 3a-hidroxi-6-etiliden-7-ceto-5pcolanato de metilo (VI), el cual se utilizó en el siguiente paso de síntesis sin más purificación.
Ejemplo 5. Obtención de ácido 3a-hidroxi-6-etiliden-7-ceto-5p-colánico (compuesto de fórmula (V))
37.5 g (87 mmol) de 3a-hidroxi-6-etiliden-7-ceto-5p-colanato de metilo (VI) se disolvieron en 53 mL de MeOH y 7,5 mL de H2O y se adicionaron posteriormente 7,5 mL de hidróxido sódico 50%. La mezcla así obtenida se calentó a la temperatura de aproximadamente 50°C y se mantuvo bajo agitación a dicha temperatura durante 2h.
Una vez terminado el mantenimiento se destiló mediante vació el disolvente de la reacción y se adicionaron 150 mL de agua sobre el residuo resultante. La solución así obtenida se lavó 3 veces con 50 mL de t-Butilmetiléter descartándose las fases orgánicas obtenidas en cada lavado. Se adicionó una solución acuosa 2N de HCl hasta pH aproximadamente 3. Se lavó la fase acuosa 3 veces con 50 mL de acetato de etilo. Las fases orgánicas de lavado así obtenidas se juntaron y el disolvente se destiló mediante vacío. Se hicieron dos series sucesivas de carga de 100 mL de acetato de etilo y destilación mediante vacío. Finalmente se adicionaron 35 ml de acetato de etilo sobre el residuo obtenido y la suspensión obtenida se filtra para rendir después de ser secados en estufa de aire 16,53 g de ácido 3a-hidroxi-6-etiliden-7-ceto-5p-colánico (V) con una pureza analizada mediante HPLC de 95,52%.
Ejemplo 6. Obtención de ácido 3a-tetrahidropiraniloxi-6-etiliden-7-ceto-5p-colánico (compuesto de fórmula (IV))
16,0 g (38,4 mmol) de ácido 3a-hidroxi-6-etiliden-7-ceto-5p-colánico (V) y 0,45 g (1,9 mmol, 0,05 eq molares) de ácido (1S)-(+)-10-camforsulfónico se mezclaron con 160 mL de diclorometano bajo atmosfera de nitrógeno para obtener una solución a la temperatura de entre 20 y 25 °C. Manteniendo dicha temperatura, se adicionaron 5,3 mL (57,6 mmol, 1,5 eq molares) de 3,4-dihidro-2H-pirano y la mezcla de reacción resultante se mantuvo bajo agitación a la misma temperatura 2 horas. Terminado el mantenimiento, se ajustó el pH de la mezcla de reacción hasta un valor aproximado de 9,5 mediante la adición de trietilamina a la temperatura de entre 20 y 25 °C. Se concentró la mezcla de reacción resultante destilando el disolvente con vacío y se obtuvo un aceite muy denso prácticamente incoloro correspondiente a ácido 3a-tetrahidropiraniloxi-6-etiliden-7-ceto-5p-colánico (IV). La pureza del producto obtenida analizada HPLC es del 98,76 %.
Ejemplo 7. Obtención de la sal de dietilamina de ácido 3a-tetrahidropiraniloxi-6a-etil-7a-hidroxi-5p-colánico (compuesto de fórmula (I))
El aceite obtenido en el ejemplo anterior correspondiente a ácido 3a-tetrahidropiraniloxi-6-etiliden-7-ceto-5p-colánico (IV) (38,4 mmol) se disolvió en 100 mL de metanol y 10,5 mL de una solución acuosa al 30% (p/v) de hidróxido sódico (78,75 mmol, 2 eq molares). Se cargaron 0,95 g de carbón activo tipo 4S y se calentó la mezcla resultante hasta la temperatura de aproximadamente 40 °C, manteniendo la agitación de la mezcla durante 30 minutos a dicha temperatura. Posteriormente se enfrió la mezcla a la temperatura de aproximadamente 25 °C. Se filtró la mezcla a través de un filtro de tierras diatomeas y el filtró se lavó con dos fracciones de 15 mL de metanol cada una. El conjunto de filtrado y lavado se introdujo en un reactor a presión y se adicionaron 1,73 mg de Pd/C 5%. Se presurizó el reactor con hidrógeno hasta una presión interna de 5 bares y se mantuvo la mezcla de reacción resultante a la temperatura de aproximadamente 40 °C durante 5 horas. Terminado dicho mantenimiento, la masa de reacción se enfrió a la temperatura de aproximadamente 20°C y se filtró el Pd/C mediante un filtro con tierras diatomeas, lavándose el filtro con dos fracciones de 25 mL de metanol cada una de ellas. Se destiló mediante presión reducida la masa de reacción sin sobrepasar la temperatura de 40 °C hasta obtener un volumen de destilado de aproximadamente 35 mL.
Se adicionaron lentamente sobre la masa de reacción obtenida 13,3 mL de una disolución básica 14 M de hidróxido sódico y 12% de NaBH4 (42,2 mmol de NaBH4, 1,1 eq molares) a una temperatura de aproximadamente 40 °C. La mezcla de reacción resultante se mantuvo bajo agitación a la temperatura de reflujo durante 3 horas (el control mediante HPLC de la masa de reacción desvela la conversión total del producto ácido 3a-tetrahidropiraniloxi-6a-etil-7-ceto- 5p-colánico).
Terminado el mantenimiento, se destiló mediante vacío y sin sobrepasar la temperatura de 45 °C el disolvente de la reacción. Se adicionaron 40 mL de agua y 40 mL de n-heptano mL sobre la masa obtenida y la mezcla resultante se calentó bajo agitación a la temperatura de aproximadamente 45 °C. Se detuvo la agitación, se mantuvo en reposo la mezcla obtenida y se separaron las fases resultantes. Se adicionaron 40 mL de acetato de etilo sobre la fase acuosa obtenida y se adicionó una solución acuosa al 85% de ácido fosfórico hasta un pH final de la mezcla de aproximadamente 5. Se dejó reposar la mezcla y se separaron la fases así obtenidas. Se adicionaron 40 mL de acetato de etilo sobre la fase acuosa y se separaron las fases resultantes. Las dos fases orgánicas así obtenidas se reunieron y se mezclaron con un volumen de dietilamina hasta conseguir un pH final de la mezcla de aproximadamente 8.5. Se destiló mediante vacío y sin sobrepasar la temperatura de 45 °C un volumen de aproximadamente 75 mL de acetato de etilo y se hicieron dos series sucesivas de carga de 15 mL de acetato de etilo y destilación mediante vacío de aproximadamente 15 mL de acetato de etilo. Finalmente se adicionaron 15 mL de acetato de etilo y la mezcla resultante se enfrío lentamente hasta la temperatura de aproximadamente 0 °C. La mezcla resultante se mantuvo a dicha temperatura durante 2 horas y el sólido presente se filtró y lavó 2 veces con 10 mL de acetato de etilo. El sólido blanco así obtenido rindió tras ser secado 17,8 g (80,2 %) correspondientes a la sal de dietilamina de ácido 3a-tetrahidropiraniloxi-6a-etil-7a-hidroxi-5p-colánico (I). La pureza del producto fue analizada mediante HPLC para obtenerse un 99,77 %. La Figura 1 muestra el XRPD del producto obtenido y la Figura 2 muestra su DSC.
Si se desea, la sal de dietilamina de ácido 3a-tetrahidropiraniloxi-6a-etil-7a-hidroxi-5p-colánico (I) puede ser recristalizada en acetato de etilo (4 volúmenes de disolvente respecto a la masa total de sal a recristalizar). Un ejemplo típico de purificación mediante recristalización permite obtener el producto con un rendimiento de recristalización de aproximadamente 95% y una pureza del producto analizada mediante HPLC del 99,97%.
La tabla 1 muestra los datos relacionados con la sal de dietilamina de ácido 3a-tetrahidropiraniloxi-6a-etil-7a-hidroxi-5p-colánico (I) obtenidos de los experimentos de 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) y de 13C-RMN (DMSO-d6, 100 MHz). Los desplazamientos químicos fueron referenciados a la señal de DMSO-d6 (2,49 ppm para protón y 39,5 ppm para carbono).
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Tabla 1
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Ejemplo 8. Obtención de forma amorfa de ácido obeticólico (compuesto de fórmula (II)) a partir de la sal de dietilamina de ácido 3a-tetrahidropiraniloxi-6a-etil-7a-hidroxi-5p-colámco (compuesto de fórmula (I)) 46,2 g (79,9 mmol) de la sal de dietilamina de ácido 3a-tetrahidropiraniloxi-6a-etil-7a-hidroxi-5p-colánico (I) se mezclaron con 462 mL de metanol. Se adicionaron 90 mL (180 mmoles, 2,25 eq molares) de una solución acuosa 2N de HCl manteniendo la temperatura de entre 20 y 25 °C y la mezcla así obtenida se mantuvo en agitación a una temperatura de entre 20 y 25 °C durante 8 horas.
Terminado el mantenimiento, se ajustó el pH de la mezcla de reacción hasta un valor aproximado de 12 mediante la adición de 100 mL de una solución acuosa al 30% de hidróxido sódico. La mezcla obtenida se calentó a la temperatura de aproximadamente 50 °C y se mantuvo a dicha temperatura durante 5 horas.
Terminado el mantenimiento, se eliminó el disolvente mediante destilación a presión reducida y se adicionó agua hasta un volumen total aproximado de 1 L. Se filtró la mezcla obtenida y la solución filtrada obtenida se adicionó lentamente sobre una disolución acuosa 12 N de HCl manteniendo la temperatura entre 20 y 25 °C. El pH final resultante de la mezcla fue de aproximadamente 1.
La mezcla obtenida se dejó agitando a temperatura de entre 20 y 25 °C durante 15 minutos una vez finalizada la adición. El sólido resultante se filtró y secó en estufa de aire a la temperatura de 50 °C. Se obtuvieron de esta forma 28,64 g (Rdto. 85,2%) de un sólido de color blanco correspondientes a ácido obeticólico (II). La pureza del producto fue analizada mediante HPLC para obtenerse un 99,86%. La Figura 3 muestra el XRPD del producto obtenido y la Figura 4 muestra su DSC.
Ejemplo 9. Obtención de la sal de aminas diferentes de ácido 3a-tetrahidropiraniloxi-6a-etil-7a-hidroxi-5pcolánico
El ácido 3a-tetrahidropiraniloxi-6a-etil-7a-hidroxi-5p-colánico (la) utilizado en los experimentos descritos a continuación puede obtenerse siguiendo la metodología descrita en el ejemplo 7 hasta el punto del proceso en el que se obtiene una solución de ácido 3a-tetrahidropiraniloxi-6a-etil-7a-hidroxi-5p-colánico (la) en acetato de etilo. Sobre la solución resultante, se adiciona n-heptano y se enfría lentamente hasta la temperatura de aproximadamente 20 °C, observándose la presencia de un sólido blanco. El sólido puede ser filtrado para aislar de esta manera el producto deseado con una pureza analizada mediante HPLC de 95,48%.
La recristalización del producto realizada en 4 volúmenes de acetato de etilo permite obtener un producto con una pureza analizada mediante HPLC de 97,04% y un rendimiento de 63,0%.
Ejemplo 9.1. Obtención de la sal de dietilamina de ácido 3a-tetrahidropiraniloxi-6a-etil-7a-hidroxi-5l3-colánico (compuesto de fórmula (I))
5 g de ácido 3a-tetrahidropiraniloxi-6a-etil-7a-hidroxi-5p-colánico (la) (9,9 mmol) y 1,2 ml de dietilamina (11,88 mmol) se mezclaron con 25 ml de acetato de etilo a la temperatura de entre 20 y 25 °C. La mezcla se calentó a temperatura de reflujo y se mantuvo durante 30 minutos a dicha temperatura.
La solución resultante se enfrió lentamente a la temperatura de 20 y 25 °C y la mezcla obtenida se mantuvo durante 16 horas a dicha temperatura. El sólido resultante se filtró y secó en estufa de aire a la temperatura de 50 °C. Se obtuvieron de esta forma 4,82 g (Rdto. 84,2%) de un sólido de color blanco correspondientes a la sal de dietilamina de ácido 3a-tetrahidropiraniloxi-6a-etil-7a-hidroxi-5p-colánico (I). La pureza del producto fue analizada mediante HPLC para obtenerse un 98,98%.
La sal de dietilamina (I) está caracterizada por presentar un diagrama de calorimetría diferencial de barrido (DSC) con pico endotérmico a temperatura de umbral (“T onset") de aproximadamente 202 °C, tal como se muestra en la Figura 2.
Ejemplo comparativo 9.2. Obtención de la sal de trometamol de ácido 3a-tetrahidropiraniloxi-6a-etil-7a-hidroxi-5B-colánico
5 g de ácido 3a-tetrahidropiraniloxi-6a-etil-7a-hidroxi-5p-colánico (la) (9,9 mmol) y 1,2 g de trometamol (2-amino-2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol) (9,9 mmol) se mezclaron con 25 ml de metanol a la temperatura de entre 20-25 °C. La mezcla se calentó a temperatura de reflujo y se mantuvo durante 30 minutos a dicha temperatura.
Se destiló mediante vació el disolvente y se adicionaron 25 ml de acetato de etilo sobre el residuo resultante. La mezcla se calentó a temperatura de reflujo y se mantuvo durante 30 minutos a dicha temperatura. Se enfrío lentamente a la temperatura de 20 y 25 °C y la mezcla obtenida se mantuvo durante 16 horas a dicha temperatura. El sólido resultante se filtró y secó en estufa de aire a la temperatura de 50 °C. Se obtuvieron de esta forma 3,8 g (Rdto. 61,3%) de un sólido de color blanco correspondientes a la sal de trometamol de ácido 3a-tetrahidropiraniloxi-6a-etil-7a-hidroxi-5p-colánico. La pureza del producto fue analizada mediante HPLC para obtenerse un 96,95%. La sal de trometamol está caracterizada por presentar un diagrama de calorimetría diferencial de barrido (DSC) con pico endotérmico a temperatura de umbral (“T onset") de aproximadamente 174 °C, tal como se muestra en la Figura 5.
Ejemplo comparativo 9.3. Obtención de la sal de glicina de ácido 3a-tetrahidropiraniloxi-6a-etil-7a-hidroxi-5B-colánico 5 g de ácido 3a-tetrahidropiraniloxi-6a-etil-7a-hidroxi-5p-colánico (la) (9,9 mmol) y 0,743 g de glicina (9,9 mmol) se mezclaron con 25 ml de metanol y 25 ml de agua a la temperatura de entre 20 y 25 °C. La mezcla se calentó a temperatura de reflujo y se mantuvo durante 30 minutos a dicha temperatura.
La solución ligeramente turbia resultante se enfrío lentamente a la temperatura de 20 y 25 °C y la mezcla obtenida se mantuvo durante 16 horas a dicha temperatura. El sólido resultante se filtró y secó en estufa de aire a la temperatura de 50 °C. Se obtuvieron de esta forma 4.4 g (Rdto. 76,7%) de un sólido de color blanco correspondientes a la sal de glicina de ácido 3a-tetrahidropiraniloxi-6a-etil-7a-hidroxi-5p-colánico. La pureza del producto fue analizada mediante HPLC para obtenerse un 98,97%.
La sal de glicina está caracterizada por presentar un diagrama de calorimetría diferencial de barrido (DSC) con pico endotérmico a temperatura de umbral (“T onset") de aproximadamente 158 °C, tal como se muestra en la Figura 6. Ejemplo comparativo 9.4. Obtención de la sal de taurina de ácido 3a-tetrahidropiraniloxi-6a-etil-7a-hidroxi-5B-colánico
5 g de ácido 3a-tetrahidropiraniloxi-6a-etil-7a-hidroxi-5p-colánico (la) (9,9 mmol) y 1,24 g de taurina (9,9 mmol) se mezclaron con 25 ml de metanol y 25 ml de agua a la temperatura de entre 20 y 25 °C. La mezcla se calentó a temperatura de reflujo y se mantuvo durante 30 minutos a dicha temperatura.
La solución ligeramente turbia resultante se enfrío lentamente a la temperatura de 20 y 25 °C y la mezcla obtenida se mantuvo durante 16 horas a dicha temperatura. El sólido resultante se filtró y secó en estufa de aire a la temperatura de 50 °C. Se obtuvieron de esta forma 5,2 g (Rdto. 83,9%) de un sólido de color blanco correspondientes a la sal de taurina de ácido 3a-tetrahidropiraniloxi-6a-etil-7a-hidroxi-5p-colánico. La pureza del producto fue analizada mediante HPLC para obtenerse un 97,54%.
La sal de taurina está caracterizada por presentar un diagrama de calorimetría diferencial de barrido (DSC) con pico endotérmico a temperatura de umbral (“T onset") de aproximadamente 159 °C, tal como se muestra en la Figura 7.
Ejemplo comparativo 9.5. Obtención de la sal de trietilamina de ácido 3a-tetrahidropiraniloxi-6a-etil-7a-hidroxi-5B-colánico
5 g de ácido 3a-tetrahidropiraniloxi-6a-etil-7a-hidroxi-5p-colánico (la) (9,9 mmol) y 1,7 g de trietilamina (11,88 mmol) se mezclaron con 25 ml de acetona y 25 ml de agua a la temperatura de entre 20 y 25 °C. La mezcla se calentó a temperatura de reflujo y se mantuvo durante 30 minutos a dicha temperatura.
La solución ligeramente turbia resultante se enfrío lentamente a la temperatura de 20 y 25 °C y la mezcla obtenida se mantuvo durante 16 horas a dicha temperatura. El sólido resultante se filtró y secó en estufa de aire a la temperatura de 50 °C. Se obtuvieron de esta forma 4,2 g (Rdto. 70,0%) de un sólido de color blanco correspondientes a la sal de trietilamina de ácido 3a-tetrahidropiraniloxi-6a-etil-7a-hidroxi-5p-colánico. La pureza del producto fue analizada mediante HPLC para obtenerse un 99,36%.
La sal de trietilamina está caracterizada por presentar un diagrama de calorimetría diferencial de barrido (DSC) con pico endotérmico a temperatura de umbral (“T onset") de aproximadamente 179 °C, tal como se muestra en la Figura 8.

Claims (18)

REIVINDICACIONES
1. Una sal de dietilamina del á
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cido 3a-tetrahidropiraniloxi-6a-etil-7a-hidroxi-5p-colánico de fórmula (I)
2. La sal de dietilamina de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizada porque la dietilamina y el ácido 3atetrahidropiraniloxi-6a-etil-7a-hidroxi-5p-colánico están en una relación molar aproximada de 1:1.
3. La sal de dietilamina de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque está en forma sólida.
4. La sal de dietilamina de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque presenta un difractograma de rayos X de polvo que presenta picos a 5,5, 7,8, 10,1, 11,1, 12,1, 12,8, 13,2, 14,2, 16,4, 16,7, 17,9, 20,3, 20,5, 22,1 y 23,3 °20 ± 0,2 °20.
5. Uso de la sal de dietilamina de fórmula (I) tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en un procedimiento de preparación de ácido obeticólico de fórmula (II)
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6. El uso según la reivindicación 5, en donde el procedimiento de preparación de ácido obeticólico de fórmula (II) comprende tratar la sal del dietilamina de fórmula (I) con un ácido, preferiblemente un ácido clorhídrico a un pH de 0 a 3
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en el que el tratamiento se realiza en presencia de un disolvente seleccionado preferiblemente del grupo que consiste en alcoholes C1-C4, cetonas, acetatos de alquilo C1-C4, éteres cíclicos o lineales, acetonitrilo, agua y mezclas de los mismos, preferiblemente una mezcla de metanol y agua.
7. Un procedimiento de preparación de la sal de dietilamina de fórmula (I) tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende tratar el ácido 3a-tetrahidropiraniloxi-6a-etil-7a-hidroxi-5p-colánico (Ia) con dietilamina
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8. El procedimiento según la reivindicación 7, en donde el tratamiento del ácido 3a-tetrahidropiraniloxi-6a-etil-7ahidroxi-5p-colánico (la) con dietilamina se realiza en presencia de un disolvente seleccionado del grupo que consiste en acetatos de alquilo C1-C4, alcoholes C1-C4, cetonas, agua y mezclas de los mismos, preferiblemente acetato de etilo.
9. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 8, en donde el ácido 3a-tetrahidropiraniloxi-6aetil-7a-hidroxi-5p-colánico (la) se obtiene mediante un procedimiento que comprende:
(a) tratar un compuesto de fórmula (III) o una sal del mismo, preferiblemente la sal sódica del compuesto de fórmula (III) con un agente reductor, preferiblemente en una cantidad comprendida entre 1 y 1,5 moles de agente reductor con respecto a cada mol de compuesto de fórmula (III) o la sal del mismo, para dar ácido 3a-tetrahidro iraniloxi-6a-etil-7a-hidroxi-5 -colánico Ia o una sal del mismo
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(
preferiblemente en presencia de un disolvente seleccionado del grupo que consiste en alcohol C1-C3, agua y mezclas de los mismos, preferiblemente una mezcla de metanol y agua, preferiblemente a una temperatura de entre 20 °C y 60 °C y;
(b) opcionalmente tratar la sal del ácido 3a-tetrahidropiraniloxi-6a-etil-7a-hidroxi-5p-colánico (Ia) con un ácido, preferiblemente un ácido fosfórico, a un pH de 4 a 6 para dar el ácido 3a-tetrahidropiraniloxi-6a-etil-7ahidroxi-5p-colánico (Ia);
en donde la sal del compuesto de fórmula (III) y la sal de ácido 3a-tetrahidropiraniloxi-6a-etil-7a-hidroxi-5pcolánico (Ia) no son sales de dietilamina.
10. El procedimiento según la reivindicación 9, en el que la etapa (a) comprende tratar una sal de un compuesto de fórmula (III) con borohidruro sódico como agente reductor para dar una sal del ácido 3a-tetrahidropiraniloxi-6aetil-7a-hidroxi-5p-colánico (Ia), y en el que se realiza la etapa (b).
11. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 10, en donde el compuesto de fórmula (III) o una sal del mismo se obtiene mediante un procedimiento que comprende:
(a) tratar, preferiblemente a una temperatura de entre 35 °C y 45 °C, un compuesto de fórmula (IV) o un isómero geométrico del mismo con una base, preferiblemente hidróxido sódico, preferiblemente en una cantidad comprendida entre 1,5 y 2,5 moles, más preferiblemente entre 1,9 y 2,1 moles, de base con respecto a cada mol del compuesto de fórmula (IV) o un isómero geométrico del mismo e hidrógeno, preferiblemente a una presión de hidrógeno de entre 4,5 y 5,5 bares, y en presencia de un catalizador, preferiblemente seleccionado del grupo que consiste en paladio sobre carbono, paladio en carbonato cálcico y óxido de platino, más preferiblemente paladio sobre carbono, y preferiblemente en presencia de un disolvente seleccionado de un alcohol C1-C3, preferiblemente metanol para dar una sal del compuesto de fórmula (III)
Figure imgf000030_0002
(b) opcionalmente tratar la sal del compuesto de fórmula (III) con un ácido a un pH de 4 a 6 para dar el compuesto de fórmula (III).
12. El procedimiento según la reivindicación 11, en donde el compuesto de fórmula (III) está en forma de sal y la etapa (b) no se realiza.
13. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 12, en donde el compuesto de fórmula (IV) o un isómero geométrico del mismo se obtiene por tratamiento, preferiblemente a una temperatura de entre 15 °C y 35 °C, de un compuesto de fórmula (V) o un isómero geométrico del mismo con 3,4-dihidro-2H-pirano, preferiblemente en una cantidad comprendida entre 1 y 2 moles de 3,4-dihidro-2H-pirano se utilizan con respecto a cada mol del compuesto de fórmula (V) o un isómero geométrico del mismo, en presencia de un ácido, preferiblemente ácido camforsulfónico, más preferiblemente ácido (1S)-(+)-10-camforsulfónico, preferiblemente en una cantidad comprendida entre 0,04 y 0,06 moles de ácido se utilizan con respecto a cada mol del compuesto de fórmula (V) o un isómero geométrico del mismo, preferiblemente en presencia de un disolvente seleccionado del grupo que consiste en diclorometano, tetrahidrofurano y mezclas de los mismos, más preferiblemente diclorometano, en donde el disolvente se utiliza preferiblemente en una cantidad comprendida entre 5 y 15 ml de disolvente con respecto a cada gramo del compuesto de fórmula (V) o un isómero geométrico del mismo
Figure imgf000030_0001
14. El procedimiento según la reivindicación 13, en donde el compuesto de fórmula (V) o un isómero geométrico del mismo se obtiene por tratamiento, preferiblemente a una temperatura de entre 40 °C y 60 °C de un compuesto de fórmula (VI) o un isómero geométrico del mismo en presencia de una base, preferiblemente hidróxido sódico y un disolvente seleccionado del grupo que consiste en agua, alcohol C1-C3 y mezcla de los mismos, preferiblemente una mezcla de agua y alcohol C1-C3, más preferiblemente una mezcla de agua y metanol
Figure imgf000031_0001
15. El procedimiento según la reivindicación 14, en donde el compuesto de formula (VI) o un isómero geométrico del mismo se obtiene por tratamiento de un compuesto de fórmula (VII) con acetaldehído en presencia de trifluoruro de boro-dietiléter
Figure imgf000031_0002
16. El procedimiento según la reivindicación 15, en donde el compuesto de formula (VII) se obtiene por tratamiento de un compuesto de fórmula (VIII) con clorotrimetilsilano o trifluorometanosulfonato de trimetilsililo en presencia de una base
Figure imgf000031_0003
17. El procedimiento según la reivindicación 16, en donde el compuesto de formula (VIII) se obtiene por tratamiento de un compuesto de fórmula IX con metanol en resencia de un ácido
Figure imgf000031_0004
18. El procedimiento según la reivindicación 17, en donde el compuesto de formula (IX) se obtiene por tratamiento de un compuesto de fórmula (X) con bromuro sódico e hipoclorito sódico
Figure imgf000032_0001
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AU2002308295B2 (en) 2001-03-12 2007-08-23 Intercept Pharmaceuticals, Inc. Steroids as agonists for FXR
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CN106589039B (zh) 2015-10-15 2019-12-17 苏州朗科生物技术股份有限公司 一种奥贝胆酸的制备方法及相关化合物
ES2909907T3 (es) * 2016-02-10 2022-05-10 Dr Reddys Laboratories Ltd Proceso de purificación que implica la sal de amina del ácido obeticólico
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EP3305799A3 (en) * 2016-10-07 2018-06-20 Lupin Limited Salts of obeticholic acid
CN107955058A (zh) * 2018-01-08 2018-04-24 常州制药厂有限公司 一种用于制备奥贝胆酸的中间体、其制备方法以及奥贝胆酸的制备
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