KR102285493B1 - 다이메틸칼콘 유도체 및 이의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 다이메틸칼콘(DMC) 유도체 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 본 발명의 실시예를 따르는 화합물은 하기 화학식 I로 표시된다:
[화학식 I]
Figure 112019099298887-pat00098

상기 화학식 I에서, R1, R2, 및 R3는 서로 동일하거나 상이하고, R1은 하이드록시기, 또는 메톡시기이고, R2, 및 R3는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 하이드록시기, 싸이올기, 아미노기, 치환 또는 비치환된 (C1-C10 알킬)아미노기, 치환 또는 비치환된 C1 -C10 알콕시기, 치환 또는 비치환된 C1 -C10 알킬기, 치환 또는 비치환된 C2-C10 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2 -C10 알키닐, 치환 또는 비치환된 C6-C20 아릴기로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 '치환 또는 비치환된'은 할로겐기, 니트릴기, 니트로기, 하이드록시기, 카보닐기, 에스테르기, 이미드기, 아미노기, 포스핀옥사이드기, 알콕시기, 아릴옥시기, 알킬티옥시기, 아릴티옥시기, 알킬술폭시기, 아릴술폭시기, 실릴기, 붕소기, 알킬기, 시클로알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 아릴기, 아르알킬기, 아르알케닐기, 알킬아릴기, 알킬아민기. 아랄킬아민기, 헤테로아릴아민기, 아릴아민기, 아릴포스핀기, 및 헤테로고리기로 이루어진 군에서 선택된 1개 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 것이다.

Description

다이메틸칼콘 유도체 및 이의 제조방법{DIMETHYLCHALCONE DERIVATIVES AND PREPARATION METHOD THEREOF}
본 발명은 다이메틸칼콘(Dimethylchalcone, DMC) 유도체 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 다양하게 치환된 칼콘 구조를 가지는 유도체를 저렴한 플로로글루시놀(phloroglucinol)등을 시작물질로 하여 간단한 공정을 통해 높은 수율로 용이하게 제조하는 방법을 포함한다.
천연 식물로부터 추출된 다양한 물질은 인간의 질병 치료에 있어 막대한 영향을 끼쳐왔다. 그러나 자연물 섭취의 경우 수요에 대비하여 양이 제한적이고, 특정 성분 조절을 통한 부작용이나 효능의 변화가 불가능하므로, 전합성 연구를 통한 천연물을 대체할 의약품의 생산은 필수적이다.
2',4'-다이하이드록시-6'-메톡시-3',5'-다이메틸칼콘(2',4'-dihydroxy-6'-methoxy-3',5'-dimethylchalcone, DMC)는 칼콘계 화합물로 방향족 케톤의 골격을 갖고 있다. 대표적으로 Cleistocalyx operculatus 꽃 봉오리에서 추출되고 있으며, 현재까지 항종양제, 항염증제와 같은 다양한 생물학적 활성을 가지고 있는 것으로 밝혀졌다.
이처럼 생물학적 가치가 있는 디엠씨는 많은 관심과 함께 다양한 약리학적 연구가 진행되고 있지만, 현재 디엠씨 물질 자체의 연구만 존재하고 디엠씨 유도체의 특성에 관한 연구들은 아직 제대로 진행된 바 없다.
또한, Cleistocalyx operculatus 의 분포 자체가 드물고, Cleistocalyx operculatus 에서의 디엠씨 추출 함량이 매우 낮기 때문에 생산량이 부족하여 심도 깊은 약리학적 연구를 진행하는 것에 한계가 있다. 또한, 이미 보고되어 있는 디엠씨 합성에 대한 선행연구 사례를 보면 값비싼 아세토페논 계열의 화합물을 시작 물질로 사용해야 할 뿐만 아니라, 총 수율이 7% 미만인 연구들이 대부분이다.
따라서 저렴한 반응 물질을 사용하여 디엠씨 및 디엠씨 유도체의 경제적이고 효율적인 합성 경로를 설계하고, 작용기 변화를 통해 다양한 유도체들을 생산하고, 이를 통해 디엠씨 및 그 유도체가 가지는 효능을 극대화시킬 수 있는 새로운 제조 방법에 대한 연구가 필요하다.
유럽 공개특허공보 EP0328669 A1
본 발명은 산업적으로 유용하지만, 아직 합성이 보고된 적이 없는 다양한 다이메틸칼콘 유도체를 제조하고, 상기 유도체를 저렴한 플로로글루시놀(phloroglucinol) 등을 시작물질로 하여 간단한 공정을 통해 높은 수율로 제조하는 방법을 제공하고자 한다.
본 발명의 실시예를 따르는 화합물은 하기 화학식 I로 표시된다.
[화학식 I]
Figure 112019099298887-pat00001
상기 화학식 I에서,
R1, R2, 및 R3는 서로 동일하거나 상이하고, R1은 하이드록시기, 또는 메톡시기이고, R2, 및 R3는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 하이드록시기, 싸이올기, 아미노기, 치환 또는 비치환된 (C1-C10 알킬)아미노기, 치환 또는 비치환된 C1 -C10 알콕시기, 치환 또는 비치환된 C1 -C10 알킬기, 치환 또는 비치환된 C2-C10 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2 -C10 알키닐, 치환 또는 비치환된 C6-C20 아릴기로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 '치환 또는 비치환된'은 할로겐기, 니트릴기, 니트로기, 하이드록시기, 카보닐기, 에스테르기, 이미드기, 아미노기, 포스핀옥사이드기, 알콕시기, 아릴옥시기, 알킬티옥시기, 아릴티옥시기, 알킬술폭시기, 아릴술폭시기, 실릴기, 붕소기, 알킬기, 시클로알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 아릴기, 아르알킬기, 아르알케닐기, 알킬아릴기, 알킬아민기. 아랄킬아민기, 헤테로아릴아민기, 아릴아민기, 아릴포스핀기, 및 헤테로고리기로 이루어진 군에서 선택된 1개 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 것이다.
본 발명의 실시예를 따르는 화합물은 하기 화학식 II로 표시될 수 있다.
[화학식 II]
Figure 112019099298887-pat00002
상기 화학식 II에서, R2 및 R3는 상기 화학식 I에서 정의한 바와 동일하다.
본 발명의 실시예를 따르는 화합물은 하기 화학식 II-1 내지 화학식 II-7로 표시되는 화합물 중 어느 하나일 수 있다.
[화학식 II-1]
Figure 112019099298887-pat00003
[화학식 II-2]
Figure 112019099298887-pat00004
[화학식 II-3]
Figure 112019099298887-pat00005
[화학식 II-4]
Figure 112019099298887-pat00006
[화학식 II-5]
Figure 112019099298887-pat00007
[화학식 II-6]
Figure 112019099298887-pat00008
[화학식 II-7]
Figure 112019099298887-pat00009
.
본 발명의 실시예를 따르는 화합물은 하기 화학식 III으로 표시될 수 있다.
[화학식 III]
Figure 112019099298887-pat00010
상기 화학식 III에서, R2 및 R3는 상기 화학식 I에서 정의한 바와 동일하다.
본 발명의 실시예를 따르는 화합물은 하기 화학식 III-1 내지 화학식 III-7로 표시되는 화합물 중 어느 하나일 수 있다.
[화학식 III-1]
Figure 112019099298887-pat00011
[화학식 III-2]
Figure 112019099298887-pat00012
[화학식 III-3]
Figure 112019099298887-pat00013
[화학식 III-4]
Figure 112019099298887-pat00014
[화학식 III-5]
Figure 112019099298887-pat00015
[화학식 III-6]
Figure 112019099298887-pat00016
[화학식 III-7]
Figure 112019099298887-pat00017
.
본 발명의 실시예를 따르는 화학식 II로 표시되는 화합물을 제조하는 방법은 하기 화학식 C로 표시되는 화합물로부터 하기 화학식 E로 표시되는 화합물을 합성하는 반응 3/4 단계; 및 하기 화학식 E으로 표시되는 화합물로부터 하기 화학식 II로 표시되는 화합물을 합성하는 반응 5-1단계; 를 포함한다.
[화학식 C]
Figure 112019099298887-pat00018
[화학식 E]
Figure 112019099298887-pat00019
[화학식 II]
Figure 112019099298887-pat00020
상기 화학식 II에서, R2 및 R3는 상기 화학식 I에서 정의한 바와 동일하다.
본 발명의 실시예를 따르는 화학식 II로 표시되는 화합물을 제조하는 방법은 상기 반응 3단계 이전에, 하기 화학식 A로 표시되는 화합물로부터 하기 B로 표시되는 화합물을 합성하는 반응 1단계; 및 하기 B로 표시되는 화합물로부터 상기 화학식 C로 표시되는 화합물을 합성하는 반응 2단계를 더 포함할 수 있다.
[화학식 A]
Figure 112019099298887-pat00021
[화학식 B]
Figure 112019099298887-pat00022
.
본 발명의 실시예를 따르는 화학식 II로 표시되는 화합물을 제조하는 방법에서 상기 반응 3/4단계는 상기 화학식 C로 표시되는 화합물로부터 하기 화학식 D로 표시되는 화합물을 합성하는 반응 3단계; 및 하기 화학식 D로 표시되는 화합물로부터 상기 화학식 E으로 표시되는 화합물을 합성하는 반응 4단계; 를 더 포함할 수 있다.
[화학식 D]
Figure 112019099298887-pat00023
본 발명의 실시예를 따르는 화학식 III으로 표시되는 화합물을 제조하는 방법은 하기 화학식 C로 표시되는 화합물로부터 하기 화학식 D로 표시되는 화합물을 합성하는 반응 3단계; 하기 화학식 D로 표시되는 화합물로부터 하기 화학식 F로 표시되는 화합물을 합성하는 반응 4/(5-2)단계; 및 하기 화학식 F로 표시되는 화합물로부터 하기 화학식 III로 표시되는 화합물을 합성하는 반응 6단계;를 포함한다.
[화학식 C]
Figure 112019099298887-pat00024
[화학식 D]
Figure 112019099298887-pat00025
[화학식 F]
Figure 112019099298887-pat00026
[화학식 III]
Figure 112019099298887-pat00027
상기 화학식 III에서, R2 및 R3는 상기 화학식 I에서 정의한 바와 동일하다.
본 발명의 실시예를 따르는 화학식 III으로 표시되는 화합물을 제조하는 방법에서 상기 반응 3단계 이전에, 하기 화학식 A로 표시되는 화합물로부터 하기 화학식 B로 표시되는 화합물을 합성하는 반응 1단계; 및 하기 화학식 B로 표시되는 화합물로부터 상기 화학식 C로 표시되는 화합물을 합성하는 반응 2단계를 더 포함할 수 있다.
[화학식 A]
Figure 112019099298887-pat00028
[화학식 B]
Figure 112019099298887-pat00029
.
본 발명의 실시예를 따르는 화학식 III으로 표시되는 화합물을 제조하는 방법에서 상기 반응 4/(5-2)단계는 상기 화학식 D로 표시되는 화합물로부터 하기 화합물 E로 표시되는 화합물을 합성하는 반응 4단계; 및 하기 화합물 E로 표시되는 화합물로부터 상기 화합물 F로 표시되는 화합물을 합성하는 반응 5-2단계;를 더 포함할 수 있다.
[화학식 E]
Figure 112019099298887-pat00030
.
본 발명의 실시예는 산업적으로 유용하지만, 아직 합성이 보고된 적이 없는 다양한 다이메틸칼콘 유도체를 제조하고, 상기 유도체를 저렴한 플로로글루시놀(phloroglucinol) 등을 시작물질로 하여 간단한 공정을 통해 높은 수율로 제조하는 방법을 제공한다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하기로 한다. 이들 실시예는 단지 본 발명을 예시하기 위한 것이므로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지는 않는다.
본 명세서에서 사용되는 "포함하는"과 같은 표현은, 해당 표현이 포함되는 문구 또는 문장에서 특별히 다르게 언급되지 않는 한, 다른 실시예를 포함할 가능성을 내포하는 개방형 용어(open-ended terms)로 이해되어야 한다.
본 명세서에서 사용되는 "바람직한" 및 "바람직하게"는 소정 환경 하에서 소정의 이점을 제공할 수 있는 본 발명의 실시 형태를 지칭한다. 그러나, 동일한 환경 또는 다른 환경 하에서, 다른 실시 형태가 또한 바람직할 수 있다. 추가로, 하나 이상의 바람직한 실시 형태의 언급은 다른 실시 형태가 유용하지 않다는 것을 의미하지 않으며, 본 발명의 범주로부터 다른 실시 형태를 배제하고자 하는 것은 아니다.
본 발명의 일 실시예는 저렴한 플로로글루시놀(phloroglucinol)을 시작물질로 하여 아세토페논(acetophenone) 물질을 만들고 이 화합물과 다양한 벤즈알데하이드(Benzaldehyde) 간의 클라이젠-슈미트(Claisen-Schmidt) 반응을 이용하여 다이메틸칼콘 및 그 유도체를 합성한다. 이로써 식물 그 자체에서 추출하는 것보다 훨씬 효율적이고 경제적인 합성법을 제공한다. 또한, 전자주개(electron donating group, EDG) 및 전자끌개(electron withdrawing group, EWG)등 다양한 작용기를 갖는 다이메틸칼콘 유도체들을 제조하여 약리적인 효과가 기존 디엠씨보다 좋거나 독성이 적은 화합물을 합성하고 응용할 수 있다. 이하 이를 상세하게 설명한다.
본 발명의 실시예를 따르는 화합물은 하기 화학식 I로 표시된다.
[화학식 I]
Figure 112019099298887-pat00031
상기 화학식 I에서, R1, R2, 및 R3는 서로 동일하거나 상이하고, R1은 하이드록시기, 또는 메톡시기이고, R2, 및 R3는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 하이드록시기, 싸이올기, 아미노기, 치환 또는 비치환된 (C1-C10 알킬)아미노기, 치환 또는 비치환된 C1 -C10 알콕시기, 치환 또는 비치환된 C1 -C10 알킬기, 치환 또는 비치환된 C2-C10 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2 -C10 알키닐, 치환 또는 비치환된 C6-C20 아릴기로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 '치환 또는 비치환된'은 할로겐기, 니트릴기, 니트로기, 하이드록시기, 카보닐기, 에스테르기, 이미드기, 아미노기, 포스핀옥사이드기, 알콕시기, 아릴옥시기, 알킬티옥시기, 아릴티옥시기, 알킬술폭시기, 아릴술폭시기, 실릴기, 붕소기, 알킬기, 시클로알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 아릴기, 아르알킬기, 아르알케닐기, 알킬아릴기, 알킬아민기. 아랄킬아민기, 헤테로아릴아민기, 아릴아민기, 아릴포스핀기, 및 헤테로고리기로 이루어진 군에서 선택된 1개 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 것이다.
하기 후술할 제조방법에 따르면, R1이 하이드록시기인 경우로서, 화학식 E로 표시되는 화합물로부터 화학식 II로 표시되는 화합물을 제조하거나, R1이 메톡시기인 경우로서, 화학식 F로 표시되는 화합물로부터 화학식 III으로 표시되는 화합물을 제조할 때에는 클라이젠-슈미트 반응(Claisen-Schmidt Reaction)이 수행될 수 있다. 이때 반응물은 R2 및 R3가 치환 또는 비치환된 벤즈알데하이드가 된다. R2 및 R3은 상기 클라이젠-슈미트 반응이 진행될 수 있다면 특별한 제한이 없다.
본 발명의 실시예를 따르는 각 반응 단계의 반응물 및 생성물은 다음에서 열거된 화합물일 수 있다.
[화학식 A]
Figure 112019099298887-pat00032
[화학식 B]
Figure 112019099298887-pat00033
[화학식 C]
Figure 112019099298887-pat00034
[화학식 D]
Figure 112019099298887-pat00035
[화학식 E]
Figure 112019099298887-pat00036
[화학식 F]
Figure 112019099298887-pat00037
[화학식 II]
Figure 112019099298887-pat00038
[화학식 III]
Figure 112019099298887-pat00039
다만, 필수적인 반응 단계가 아니라면 상기 열거된 반응물 및 생성물이 아닌 다른 반응물 및 생성물이 반응하거나 생성될 수 있다. 필수적인 반응 단계가 아니라면 필수적인 반응 단계의 반응물 및 생성물을 생성할 수 있는 반응물이면 모두 허용된다. 또한 필수적인 반응 단계가 아니라면 필수적인 반응 단계의 반응물 및 생성물로부터 생성될 수 있는 생성물이면 모두 허용된다.
화학식 II로 표시되는 화합물을 제조하는 방법에서 필수적인 반응 단계는 상기 화학식 C로 표시되는 화합물로부터 상기 화학식 E로 표시되는 화합물을 합성하는 반응 3/4단계, 및 상기 화학식 E로 표시되는 화합물로부터 상기 화학식 II로 표시되는 화합물을 합성하는 반응 5-1단계가 된다.
화학식 III으로 표시되는 화합물을 제조하는 방법에서 필수적인 반응 단계는 상기 화학식 C로 표시되는 화합물로부터 상기 화학식 D로 표시되는 화합물을 합성하는 반응 3단계, 상기 화학식 D로 표시되는 화합물로부터 상기 화학식 F로 표시되는 화합물을 합성하는 반응 4/(5-2)단계, 및 상기 화학식 F로 표시되는 화합물로부터 상기 화학식 III으로 표시되는 화합물을 합성하는 반응 6단계가 된다.
본 발명의 실시예를 따르는 화학식 II로 표시되는 화합물을 제조하는 방법에서 필수적인 반응 단계 및 필수적이지 않은 반응 단계를 포함한 반응루트 I를 도시하면 다음과 같다.
<반응루트 I>
Figure 112019099298887-pat00040
본 발명의 실시예를 따르는 화학식 III으로 표시되는 화합물을 제조하는 방법에서 필수적인 반응 단계 및 필수적이지 않은 반응 단계를 포함한 반응루트 II를 도시하면 다음과 같다.
<반응루트 II>
Figure 112019099298887-pat00041
본 발명의 일 실시예로서, 반응 1 단계는 A 화합물로부터 B 화합물을 합성하는 단계로서, 다음과 같이 진행될 수 있다. A 화합물은 비교적 저렴하게 구입할 수 있는 화합물이므로, 이를 이용하여 본 발명의 목적 생성물을 경제적으로 제조할 수 있다.
<반응 1 단계>
Figure 112019099298887-pat00042
일 실시예로서, 반응 1단계는 플로로글루시놀(phloroglucinol)에 dimethyl을 치환하기 위해 먼저 diformylation을 진행할 수 있다. 종래 2',4',6'-trihydroxyacetophenone을 출발 물질로 하여 formylation 반응을 진행하였지만 2',4',6'-trihydroxy-3',5'-diformylacetophenone의 수율이 현저히 낮았다. 이에 값이 더 저렴하고 높은 수율을 얻을 수 있는 phloroglucinol을 출발 물질로 하여 화합물 B를 합성할 수 있다. 이 반응은 먼저 dimethylformamide와 phosphorus(V) oxychloride를 교반하여 chloroiminium ion인 Vilsmeier 반응시약을 만들고 난 후 1,4-다이옥산에 녹인 phloroglucinol에 만든 반응시약 를 넣어 함께 교반함으로써 화합물 B가 합성될 수 있다. 합성 뒤에 물을 이용하여 석출시키고 다른 정제 과정 없이 건조시킬 수 있다. 하지만 다음 과정인 hydroxyl group에 methylation 하는 반응이 수분에 민감하기 때문에 MgSO4를 이용하여 미세수분을 제거한 후 다음 반응을 진행시키는 것이 보다 바람직하다.
본 발명의 일 실시예로서, 반응 2, 및 3단계는 B 화합물로부터 C 화합물을 거쳐 D 화합물을 합성하는 단계로서 다음과 같이 진행될 수 있다.
<반응 2, 및 3단계>
Figure 112019099298887-pat00043
Diformyl compound를 Dimethyl compound으로 변환시키는 Reduction반응은 NaBH3CN을 반응물로 사용한 방법과 HgCl2와 Zinc를 혼합하여 만든 Zinc amalgam을 반응물로 사용한 방법이 수행될 수 있다. 전자인 경우, 반응 최적화 과정을 거친 후의 최종 수율은 최대 45%에 그쳤다. 반응 진행에 있어 많은 열 발생이 생성물의 수율에 영향을 미칠 수 있기 때문이다. 뿐만 아니라 대량 생산을 고려한다면, NaBH3CN을 반응물은 가격이 상대적으로 비싸기 때문에, 경제적인 측면과 반응의 효율성 측면에서 모두 우수한 Zinc amalgam을 사용하는 것이 보다 바람직하다. 다만 상기 반응이 진행될 수 있다면 특별한 제한이 없다.
Reduction 반응의 전환율은 GC, TLC를 통해 최소 90-95%에 달하는 것으로 측정되었으나, Column chromatography를 통한 분리 이후엔 수율이 70%를 넘지 못했다. 수산화기와 Column 충전재로 사용한 silica gel과의 흡착이 원인일 수 있는바, 보다 바람직하게는 다음 반응 3단계인 O-methylation반응를 진행함에 있어 별다른 정제나 분리 과정 없이 Crude 상태로 반응을 진행할 수 있다. 그 결과, reduction진행 후 분리하여 O-methylation반응을 진행했을 때 보다, 별다른 분리 과정 없이 Crude 상태로 O-methylation을 진행하였을 때 수율이 10% 이상 향상되는 결과를 도출할 수 있었다.
본 발명의 일 실시예로서, 반응 4단계는 D 화합물로부터 E 화합물을 합성하는 단계로서 다음과 같이 진행될 수 있다.
<반응 4단계>
Figure 112019099298887-pat00044
상기 Acylation 반응에서 촉매는 Friedel-Craft형 촉매인 AlCl3를 사용한 방법과 BF3Et2O 촉매를 사용한 방법이 진행될 수 있다. 반응 양상은 두 촉매가 모두 비슷했지만, AlCl3 촉매의 경우 BF3Et2O 촉매보다 더 강한 반응성을 나타내기 때문에 반응 진행을 감압 상자에서 진행해야 하는 번거로움이 있었고, BF3Et2O촉매를 사용했을 때보다 부산물이 증가함을 확인할 수 있었다. 따라서, 보다 바람직하게는, 반응 조건이 mild하고, conversion 또한 뛰어난 BF3Et2O촉매를 사용할 수 있다. 다만 상기 반응이 진행될 수 있다면, 특별한 제한은 없다.
반응을 진행함에 있어 화합물 E를 합성한 이유는 첫번째로 선택성 문제로 인한 반응 조절이 힘들고, 다음 반응인 Acylation을 진행할 때, 한 개의 methoxy group이 hydroxyl group으로 deprotection 되기 때문이다. BF3Et2O촉매 사용시, 벤젠고리에 합성된 Acyl group, 촉매로 사용된 Boron trifluoride, 및 Acyl group 바로 옆에 존재하는 Methoxy group의 탄소가 삼각형의 ring을 이루며 BF3Et2O촉매가 떨어져 나갈 때 Methoxy의 methyl기도 같이 떨어져 나오기 때문에 deprotection이 될 수 있다.
본 발명의 일 실시예로서, 반응 5-1단계는 E 화합물로부터 II 화합물을 합성하는 단계로 진행될 수 있다.
<반응 5-1단계>
Figure 112019099298887-pat00045
상기 반응 5-1단계에서 Acetophenone과 Benzaldehyde의 Claisen-Schmidt 반응이 진행될 수 있다.
Acetophenone group의 경우, 2개가 methoxy group으로 되어있기 때문에 별다른 protection 없이 반응을 진행할 수 있다. 그 결과, 비교적 적은 공정을 통해 높은 수율로 최종 생성물인 다이메틸칼콘 유도체들을 합성할 수 있다. 그러나, 4-hydroxybenzaldehydem의 경우에는 바로 aldol reaction을 진행할 수 없으므로, 보다 바람직하게는 methoxymethyl chloride를 이용하여 protection 진행 후 Claisen-Schmidt 반응을 진행할 수 있다.
Hydroxyl group의 보호기로는 methyl group, methoxymethyl group 등이 이용될 수 있으나, 상기 반응이 진행될 수 있다면 특별한 제한은 없다. 보다 바람직하게는, deprotection 과정에서도 비교적 mild한 조건으로 반응 진행이 가능한 methoxymethyl group이 이용될 수 있다.
다음으로 보호기를 제거하는 반응을 최적화하기 위하여 반응 온도, 산의 세기에 대한 실험이 실행되었다. 그 결과, HCl수용액과 같은 강한 산을 사용하여 반응을 진행했을 때, 빠른 시간 내에 시작물질이 사라지고 반응이 종결되는 양상을 보였지만, Chalcone구조의 이중결합이 깨지면서 retro-aldol 반응이 일어나는 것을 확인할 수 있다. 따라서, 보다 바람직하게는 생성물인 chalcone 구조에 영향을 미치지 않는 약한 산인 p-TsOH를 사용할 수 있고, 그 결과 가장 우수한 수율인 94.8%의 결과를 얻을 수 있었다. 각 반응의 조건에 따른 결과는 아래 표 1과 같다. 다만, 상기 반응이 진행될 수 있다면 특별한 제한은 없다.
Entry II, III (g) 반응시약 Solvent Temp Time II, III yield (%)
1 1 36% HCl (5mL) MeOH reflux 20min 50.8
2 1 36% HCl (5mL) MeOH 50 °C 2h 51.2
3 1 36% HCl (5mL) MeOH r.t. 3h 52.6
4 1 1% HCl (10mL) MeOH 50 °C overnight 53.4
5 1 1% HCl (10mL) MeOH r.t. overnight 55.9
6 1 p-TsOH(2eq) MeOH reflux overnight 78.6
7 1 p-TsOH(2eq) MeOH 50 °C overnight 80.4
8 1 p-TsOH(2eq) MeOH r.t. 36h 92.6
9 1 p-TsOH(1.1eq) MeOH r.t. 36h 94.8
본 발명의 일 실시예로서, 반응 5-2단계는 E 화합물로부터 F 화합물을 합성하는 단계로 진행될 수 있다.
<반응 5-2단계>
Figure 112019099298887-pat00046
상기 반응 5-2 단계는 E 화합물에 potassium carbonate 를 넣어 반응을 진행시킨 후, Dimethyl sulfate를 환류시켜 진행될 수 있다. 그러나, 상기 화합물 F를 합성할 수 있다면, 특별한 제한은 없다.
본 발명의 일 실시예로서, 반응 6단계는 F 화합물로부터 III 화합물을 합성하는 단계로 진행될 수 있다.
<반응 6단계>
Figure 112019099298887-pat00047
상기 반응 6단계는 Acetophenone과 Benzaldehyde의 Claisen-Schmidt 반응으로 진행될 수 있다. 다만, 화합물 III이 합성될 수 있다면, 그 반응에 특별한 제한은 없다.
이처럼, 본 발명의 실시예에 따르면, 플로로글루시놀을 시작물질로 하여 다양한 다이메틸칼콘 유도체를 합성하는 경우, 총 5 내지 6단계를 거쳐 제조될 수 있다. 이는 기존의 제조 방법보다 적은 단계이며 훨씬 경제적이다. 또한, 하기 후술하는 바와 같이, 합성된 최종 합성물들은 분리 정제를 통해 구조 분석까지 완료하였다.
하기 후술할 각 실시예에서 각 반응 단계의 분석 방법은 다음과 같다.
<박층 크로마토그래피(Thin Layer Chromatography, TLC)>
TLC 분석에 있어 사용된 기판은 두께 250μm, pore size 60Å(입자 크기 5에서 20 μm)인 Merck 사의 F254 제품을 사용하였다. 각 시료의 분석은 254nm, 365nm의 UV lamp를 이용하여 위치를 확인하였고, 각 조건에 부합하는 전개용매를 사용하고 Iodine TLC Chamber안에 기판을 세워 측정하였다.
<기체 크로마토그래피(Gas Chromatography, GC)>
Hewlett packard의 HP 6890 gas chromatography (30m * 0.25 mm cross-linked methyl silicone column, a flame ionization detector)를 이용하여 반응이 진행중인 시료의 반응 진행 정도 및 생성물의 순도를 확인하였다. 생성된 샘플은 용매에 녹여 micro syringe를 이용하여 2-3㎛ GC로 주입하였다. 수소, 공기, 질소가 이동상으로 사용되었고 측정 온도 조건은 60℃를 시작 온도로 설정하여 분당 10℃씩 상승시켜 280℃까지 증가시켰다.
<핵자기 공명법(Nuclear Magnetic Resonance, NMR)>
NMR분석은 Verian VNS (1H-NMR 600 MHz, 13C-NMR 150 MHz), Verian Germini 2000 spectrometer (1H-NMR 300MHz) 을 통해 측정하였다. 생성물은 Hydroxyl group의 측정을 위해 dmso-d 6 를 용매로 선정하여 사용하였고, 이는 2.50ppm에 나타난다. chemical shift 는 ppm (δ), coupling constant (J)는 hertz (Hz) 로 나타냈다.
<녹는점 게이지(Melting Point Gauge)>
Bamstead Electrothermal Corporation’s 9100 (15V, 45W, 1AMP). 을 이용하여 측정하였다.
<실시예 1> 반응 1단계
2구 둥근 바닥 플라스크에 dimethylformamide 59.30 ml (6.34 mol)를 넣고, phosphorus(V) oxychloride 49.12 ml (6.34 mol)를 dropping funnel을 사용하여 0 ℃에서 점적투입하며 30분간 강하게 교반하였다. 반응이 끝난 뒤 노란색 점성 액체(Vilsmeyer 반응시약)가 생성되었다. 또 다른 둥근 바닥 플라스크에 1,4-dioxane (200 ml)와 화합물 A인 anhydrous phloroglucinol (40 g, 3.17 mol)를 넣어 강하게 교반하여 완전히 녹인 뒤, 앞서 만든 Vilsmeyer 반응시약을 dropping funnel을 사용하여 0 ℃에서 점적투입하여 강하게 교반하였다. 상온에서 4시간 이상 교반하고 노란색 고체를 얻었다. 이 화합물을 2L 둥근 바닥 플라스크로 옮기고, DI water (1.5 L)를 넣어 3시간 동안 격렬하게 교반하였다. 교반 후, 침전된 노란색 고체를 여과하여 진공 오븐에서 30 ℃에서 12 시간 동안 건조시켜 연한 주황색의 화합물 B(56.84 g, 98.4 %)을 얻었다.
mp = 221-224 °C; TLC R f = 0.208 (n-hexane: acetone = 1:2); IR νmax (cm-1) 2887.88, 1598.70, 1503.24, 1438.64, 1393.32, 1253.50, and 1186.97; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.52 (br s, 2H, -OH), 10.01 (s, 2H, CHO), 5.90 (s, 1H, ArH); and 13C NMR (150 MHz, DMSO-d 6 ) δ 191.37 (2C), 169.42 (2C), 169.02 (1C), 103.77 (2C) and 94.07 (1C).
<실시예 2> 반응 2단계
1000mL 비커에 1% HCl 수용액 300mL 과 Zn 30g을 넣고 교반하여 Zn을 활성화시킨 후, 활성화된 Zn을 3% HCl 450ml를 넣은 비커에 옮겨 담아 mercury(II) chloride (HgCl2 0.9g)와 함께 넣어 상온에서 강하게 교반하였다. 혼합물이 Fluffy해질 때까지 교반하여 Zinc amalgam을 제조하였고, 이를 물과 1,4-dioxane을 사용하여 씻은 후, 여과지를 사용하여 여과시켰다. 둥근 바닥 플라스크에 앞서 합성한 화합물 B (3 g, 19.46 mmol)와 용매 1,4-dioxane(300mL)을 넣어 상온에서 녹인 후, 반응시약인 Zinc amalgam을 넣어 20분간 교반하고, 0℃로 냉각시켜 36% HCl 수용액(12mL)을 천천히 넣어 교반하였다. 반응물질인 화합물 B가 완전히 사라진 것을 확인한 후, 혼합물을 여과지를 사용하여 200mL의 물과 함께 여과시켰다. 혼합물은 300mL의 ethyl acetate로 희석하였고, 생성물이 녹아있는 유기 용매 층을 물과 포화 NaCl 수용액을 이용하여 염을 제거하여 씻은 후, MgSO4를 이용하여 수분을 제거하였다. 혼합물이 든 유기 용매 층은 감압 증류하여 용매를 제거하였고, 생성물은 column chromatography(n-hexane: acetone = 8: 1)를 이용하여 분리하여 적갈색의 화합물 C (1.717g, 67.4 %)을 얻었다.
mp = 139-140 °C; TLC R f = 0.647 (n-hexane: acetone = 3:2); IR νmax (cm-1) 2897.52, 1614.13, 1593.88, 1188.90, and 1080.90; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 13.64 (s, 1H, -OH), 13.09 (s, 1H, -OH), 10.18 (s, 1H, CHO), 10.05 (s, 1H, CHO), 5.92 (s, 1H, ArH), 3.95 (s, 3H, OCH3); and 13C NMR (150 MHz, DMSO-d 6 ) δ 191.85 (1C), 191.48 (1C), 171.21 (1C), 168.89 (1C), 168.87 (1C), 104.60 (1C), 104.53 (1C) 91.96 (1C), and 57.46 (1C).
<실시예 3> 반응 3단계
2구 둥근 바닥 플라스크에 생성된 화합물 C (1.717g, 11.14mmol) 와 potassium carbonate (K2CO3 6.1573g, 44.55mmol)를 넣은 후 감압하여 완전히 건조시키고 공기를 제거한 후, 질소 분위기에서 반응이 진행될 수 있도록 하였다. 이후 dry actone를 넣어 혼합물을 녹인 후 Dimethyl sulfate (DMS 4.2154ml, 44.55mmol)을 실린지를 이용하여 주입한 다음 다음날까지 환류시켰다. 반응물질인 화합물 C가 완전히 사라진 것을 확인한 후, 혼합물은 상온에서 식힌 다음, 300mL의 ethyl acetate로 희석하여 1% HCl수용액을 통해 남아 있는 염기인 potassium carbonate를 제거하였다. 생성물이 녹아있는 유기 용매 층을 물과 포화 NaCl 수용액을 이용하여 염을 제거하여 씻고, MgSO4를 이용하여 수분을 제거하였다. 혼합물이 든 유기 용매 층은 감압 증류하여 용매를 제거하였고, 생성물은 column chromatography(n-hexane: acetone = 300: 1)를 이용하여 분리하여 흰색의 고체 화합물 D (2.1550g, 98.6%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.45 (s, 1H, ArH), 3.81 (s, 6H, -OCH3), 3.61 (s, 3H, -OCH3), 2.02 (s, 6H, -CH3)
<실시예 4> 반응 4단계
2구 둥근 바닥 플라스크에 생성된 화합물 D(2.1550g, 10.98mmol)을 넣어 1시간 이상 감압하여 건조시킨 후, 질소 분위기에서 반응이 진행될 수 있도록 하였다. 이후 acetic anhydride (2.07ml, 21.96mmol)를 실린지를 이용하여 주입한 후, 아이스바스(ice-bath)를 이용하여 반응기의 온도를 0℃로 낮추었다. 이후 촉매인 Boron-trifluoride diethyl etherate (BF3Et2O 2.7582ml, 21.96mmol)를 실린지를 이용하여 첨가하였다. 반응기를 오일바스(oil-bath)로 옮겨 온도를 90℃로 맞춘 후, 2-3시간 후 시작물질이 전부 사라진 것을 GC로 확인한 다음, 반응을 종결하였다. 반응물을 상온에서 식힌 후, 300mL의 ethyl acetate로 희석하여 생성물이 녹아있는 유기 용매 층을 1% HCl수용액, 물과 포화 NaCl 수용액을 이용하여 염을 제거하여 씻고, MgSO4를 이용하여 수분을 제거하였다. 혼합물이 든 유기 용매 층은 감압 증류하여 용매를 제거하였고, 생성물은 column chromatography(only n-hexane)를 이용하여 분리하여 노란색 고체인 화합물 E (1.8812g, 76.4%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.81 (s, 1H, -OH), 3.70 (s, 3H, -OCH3), 3.68 (s, 3H, -OCH3), 2.65 (s, 3H, -COCH3), 2.09 (s, 3H, -CH3), 2.03 (s, 3H, CH3)
<실시예 5> 반응 5-1 단계
<실시예 5-1> 화합물 II-1의 합성
둥근 바닥 플라스크 (50mL)에 생성된 화합물 E (0.5g, 2.2296mmol)을 넣은 후, 상온에서 Methanol 20mL와 함께 교반하여 용해시킨 다음, benzaldehyde (0.273mL, 2.6756mmol)을 실린지를 사용하여 첨가하였다. 다른 비커에 10mL Methanol을 넣은 후, potassium hydroxide (KOH 0.3753g, 6.6889mmol)를 넣었다. 이를 sonication을 통해 용해시켜 화합물 E가 들어있는 둥근 바닥 플라스크에 넣은 후, 48시간동안 반응을 진행시켰다. 화합물 E가 완전히 사라진 것을 TLC Check를 통해 확인한 후, 반응을 종결하여 반응물을 150mL의 ethyl acetate로 희석하였다. NH4Cl 수용액 100mL로 반응물에 남아있는 potassium hydroxide를 중화시킨 후, 생성물이 녹아있는 유기 용매 층을 물과 포화 NaCl 수용액을 이용하여 염을 제거하였다. 염이 제거된 반응물은MgSO4를 이용하여 수분을 제거하였다. 혼합물이 든 유기 용매 층은 감압 증류하여 용매를 제거하였고, 생성물은 column chromatography(only n-hexane, n-hexane: acetone = 300: 1으로 진행)를 이용하여 분리하여 주황색의 고체 화합물 II-1 (0.65g, 93.4%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.05 (s, 1H, OH), 7.777.64 (t, J = 18.18 Hz, J = 18.21 Hz, 1H, C=CH), 7.767.70 (m, 2H, ArH), 7.507.40 (m, 3H, ArH), 3.70 (s, 3H, OCH3), 3.62 (s, 3H, OCH3), 2.11 (s, 3H, CH3), and 2.07 (s, 3H, CH3); and 13C NMR (151 MHz, dmso) δ 194.23(1C), 162.64(1C), 158.83(1C), 157.86(1C), 143.96(1C), 135.02(1C), 131.13(1C), 129.55(2C), 129.00(2C), 127.26(1C), 115.92(1C), 115.13(1C), 113.86(1C), 62.43(1C), 60.36(1C), 9.28(1C), 9.21(1C).
<실시예 5-2> 화합물 II-2의 합성
둥근 바닥 플라스크 (50mL)에 생성된 화합물 E (0.5g, 2.2296mmol)을 넣은 뒤, 상온에서 Methanol 20mL와 함께 교반하여 용해시킨 다음, p-tolubenzaldehyde (0.3155mL, 2.6756mmol)을 실린지를 사용하여 첨가하였다. 다른 비커에 10mL Methanol을 넣은 후, potassium hydroxide (KOH 0.3753g, 6.6889mmol)를 넣었다. 이를 sonication을 통해 용해시켜 반응물에 넣은 후 48시간동안 반응을 진행시켰다. 화합물 E가 완전히 사라진 것을 확인한 후, 반응을 종결하여 반응물을 150mL의 ethyl acetate로 희석하였다. NH4Cl 수용액 100mL로 반응물에 남아있는 KOH를 중화시킨 후, 생성물이 녹아있는 유기 용매 층을 물과 포화 NaCl 수용액을 이용하여 염을 제거한 다음, MgSO4를 이용하여 수분을 제거하였다. 혼합물이 든 유기 용매 층은 감압 증류하여 용매를 제거하였고, 생성물은 column chromatography(only n-hexane을 이용하여 aldehyde를 분리한 후, n-hexane: acetone = 300: 1으로 진행)를 이용하여 분리하 다음, 주황색의 고체 화합물 II-2 (0.6513g, 89.5%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.12 (s, 1H, OH), 7.737.61 (t, J = 16.97 Hz, J = 16.94 Hz, 1H, C=CH), 7.657.60 (d, J = 7.90 Hz, 2H, ArH), 7.30-7.20(d, J = 7.89 Hz, 2H, ArH), 3.70 (s, 3H, OCH3), 3.61 (s, 3H, OCH3), 2.35 (s, 3H, CH3), 2.11 (s, 3H, CH3), and 2.07 (s, 3H, CH3); and 13C NMR (151 MHz, dmso) δ 194.18(1C), 162.56(1C), 158.90(1C), 157.84(1C), 144.18(1C), 141.28(1C), 132.30(1C), 130.18(1C), 129.53(1C), 129.05(1C), 126.65(1C), 126.18(1C), 115.85(1C), 115.10(1C), 113.81(1C), 62.39(1C), 60.35(1C), 21.53(1C), 9.28(1C), 9.20(1C).
<실시예 5-3> 화합물 II-3의 합성
둥근 바닥 플라스크 (50mL)에 생성된 화합물 E (0.5g, 2.2296mmol)을 넣은 뒤, 상온에서 Methanol 20mL와 함께 교반하여 용해시킨 다음, 4-isopropylbenzaldehyde (0.405mL, 2.6756mmol)을 실린지를 사용하여 첨가하였다. 다른 비커에 10mL Methanol을 넣은 후, potassium hydroxide (KOH 0.3753g, 6.6889mmol)를 넣었다. 이를 sonication을 통해 용해시켜 반응물에 넣은 후 48시간동안 반응을 진행시켰다. 화합물 E가 완전히 사라진 것을 확인한 다음, 반응을 종결하여 반응물을 150mL의 ethyl acetate로 희석하였다. NH4Cl 수용액 100mL로 반응물을 중화시킨 후, 생성물이 녹아있는 유기 용매 층을 물과 포화 NaCl 수용액을 이용하여 염을 제거하고, MgSO4를 이용하여 수분을 제거하였다. 혼합물이 든 유기 용매 층은 감압 증류하여 용매를 제거하였고, 생성물은 column chromatography(only n-hexane을 이용하여 aldehyde를 분리한 후, n-hexane: acetone = 300: 1으로 진행)를 이용하여 분리한 다음, 주황색의 고체 화합물 II-3 (0.73g, 92.4%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ δ 12.14 (s, 1H, OH), 7.757.62 (t, J = 18.32 Hz, J = 18.49 Hz, 1H, C=CH), 7.687.63 (d, J = 8.17 Hz, 2H, ArH), 7.36-7.30(d, J = 8.24 Hz, 2H, ArH), 3.70 (s, 3H, OCH3), 3.61 (s, 3H, OCH3), 2.992.87 (septet, J = 6.90 Hz, 1H, CH), 2.11 (s, 3H, CH3), 2.06 (s, 3H, CH3), 1.23 (s, 3H, CH3), and 1.21 (s, 3H, CH3); and 13C NMR (151 MHz, dmso) δ 194.16(1C), 163.00(1C), 152.02(1C), 144.14(1C), 132.71(1C), 129.18(2C), 127.55(2C), 126.91(1C), 126.72(1C), 126.22(1C), 115.10(1C), 113.76(1C), 62.41(1C), 60.35(1C), 33.86(1C), 24.04(2C), 9.28(1C), 9.20(1C).
<실시예 5-4> 화합물 II-4의 합성
둥근 바닥 플라스크 (50mL)에 생성된 화합물 E(0.5g, 2.2296mmol)을 넣은 뒤, 상온에서 Methanol 20mL와 교반하여 용해시킨 후, 4- methoxymethoxy benzaldehyde (0.4445g, 2.6756mmol)을 실린지를 사용하여 첨가하였다. 다른 비커에 10mL Methanol을 넣은 후, potassium hydroxide (KOH 0.3753g, 6.6889mmol)를 넣었다. 이를 sonication을 통해 용해시켜 반응물에 넣은 후 48시간 동안 반응을 진행시켰다. 화합물 E가 완전히 사라진 것을 확인한 다음, 반응을 종결하여 반응물을 150mL의 ethyl acetate로 희석하였다. NH4Cl 수용액 100mL로 반응물을 중화시킨 후, 생성물이 녹아있는 유기 용매 층을 물과 포화 NaCl 수용액을 이용하여 염을 제거한 다음, MgSO4를 이용하여 수분을 제거하였다. 혼합물이 든 유기 용매 층은 감압 증류하여 용매를 제거하였고, 생성물은 column chromatography(only n-hexane, n-hexane: acetone = 300: 1으로 진행)를 이용하여 분리하여 주황색의 고체 화합물 II-4 (0.7705g, 92.8%)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12.17 (s, 1H, OH), 7.687.58 (t, J = 15.88 Hz, J = 15.75 Hz, 1H, C=CH), 7.737.66 (d, J = 8.7 Hz, 2H, ArH), 7.117.06 (d, J = 8.75 Hz, 2H, ArH), 5.26 (s, 2H, -CH2-O-), 3.70 (s, 3H, OCH3), 3.61 (s, 3H, OCH3), 3.38 (s, 3H, OCH3), 2.11 (s, 3H, CH3), and 2.06 (s, 3H, CH3); and 13C NMR (151 MHz, dmso) δ 194.04(1C), 162.49(1C), 159.32(1C), 158.93(1C), 157.82(1C), 144.06(1C), 130.83(1C), 128.57(1C), 128.19(1C), 125.12(1C), 116.98(1C), 116.58(1C), 115.81(1C), 115.07(1C), 113.78(1C), 94.14(1C), 62.38(1C), 60.34(1C), 56.19(1C), 9.28(1C), 9.20(1C).
<실시예 5-5> 화합물 II-5의 합성
둥근 바닥 플라스크 (50mL)에 생성된 화합물 E (0.5g, 2.2296mmol)을 넣은 후, 상온에서 Methanol 20mL와 함께 교반하여 용해시킨 다음, 4- methoxybenzaldehyde (0.3244mL, 2.6756mmol)을 실린지를 사용하여 첨가하였다. 다른 비커에 10mL Methanol을 넣은 후, potassium hydroxide (KOH 0.3753g, 6.6889mmol)를 넣었다. 이를 sonication을 통해 용해시켜 화합물 E가 들어있는 둥근 바닥 플라스크에 넣은 후 48시간동안 반응을 진행시켰다. 화합물 E가 완전히 사라진 것을 확인하고, 반응을 종결하여 반응물을 150mL의 ethyl acetate로 희석하였다. NH4Cl 수용액 100mL로 반응물에 남아있는 potassium hydroxide를 중화시킨 후, 생성물이 녹아있는 유기 용매 층을 물과 포화 NaCl 수용액을 이용하여 염을 제거하였다. 염이 제거된 반응물은 MgSO4를 이용하여 수분을 제거하였다. 혼합물이 든 유기 용매 층은 감압 증류하여 용매를 제거하였고, 생성물은 column chromatography(only n-hexane, n-hexane: acetone = 300: 1으로 진행)를 이용하여 분리하여 주황색의 고체 화합물 II-5 (0.694g, 90.9%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.19 (s, 1H, OH), 7.747.67 (d, J = 15.77 Hz, 1H, C=CH), 7.627.56 (d, J = 15.73 Hz, 1H, C=CH), 7.737.68 (d, J = 8.82 Hz, 2H, ArH), 7.056.97 (d, J = 8.79 Hz, 2H, ArH), 3.82 (3H, -OCH3), 3.69 (s, 3H, OCH3), 3.61 (s, 3H, OCH3), 2.11 (s, 3H, CH3), and 2.06 (s, 3H, CH3); and 13C NMR (151 MHz, dmso) δ 194.01(1C), 162.43(1C), 161.93(1C), 158.93(1C), 157.80(1C), 144.33(1C), 130.96(2C), 128.24(1C), 127.61(1C), 124.62(1C), 115.08(2C), 115.06(1C), 113.80(1C), 62.37(1C), 60.34(1C), 55.86(1C), 9.28(1C), 9.21(1C).
<실시예 5-6> 화합물 II-6의 합성
둥근 바닥 플라스크 (50mL)에 생성된 화합물 II-4 (1g, 2.6852mmol)을 넣은 뒤, 상온에서 Methanol 300mL와 함께 교반하여 용해시킨 후 p-toluenesulfonic acid (0.5619g, 2.9537mmol)을 첨가하여 36시간 동안 반응을 진행시켰다. 화합물 II-4가 완전히 사라진 것을 TLC Check를 통해 확인한 후, 반응을 종결하여 반응물을 150mL의 ethyl acetate로 희석하였다 생성물이 녹아있는 유기 용매 층을 물과 포화 NaCl 수용액을 이용하여 염을 제거하였다. 염이 제거된 반응물은 MgSO4를 이용하여 수분을 제거하였다. 혼합물이 든 유기 용매 층은 감압 증류하여 용매를 제거하였고, 생성물은 column chromatography(n-hexane: acetone = 30: 1으로 진행)를 이용하여 분리하여 주황색의 고체 화합물 II-6 (0.8359g, 94.8%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.31 (s, 1H, OH), 10.16 (s, 1H, OH), 7.727.64 (d, J = 15.64 Hz, 1H, C=CH), 7.607.52 (d, J = 15.60 Hz, 1H, C=CH), 7.877.79 (d, J = 8.61 Hz, 2H, ArH), 7.627.55 (d, J = 8.65 Hz, 2H, ArH), 3.69 (s, 3H, OCH3), 3.61 (s, 3H, OCH3), 2.10 (s, 3H, CH3), and 2.06(s, 3H, CH3); and 13C NMR (151 MHz, dmso) δ 193.91(1C), 162.39(1C), 160.79(1C), 159.05(1C), 157.82(1C), 145.04(1C), 131.23(2C), 126.05(1C), 123.41(1C), 116.49(2C), 115.75(1C), 115.02(1C), 113.65(1C), 62.35(1C), 60.33(1C), 9.27(1C), 9.19(1C).
<실시예 6> 반응 5-2단계
2구 둥근 바닥 플라스크에 생성된 화합물 E (1.8812g, 8.389mmol) 와 potassium carbonate (K2CO3 1.3913g, 10.06mmol)를 넣은 후 감압하여 완전히 건조시키고 공기를 제거한 다음, 질소 분위기에서 반응이 진행될 수 있도록 하였다. 이후 dry actone를 넣어 혼합물을 녹인 후 Dimethyl sulfate (DMS 0.9519ml, 10.06mmol)을 실린지를 이용하여 주입한 후 다음날까지 환류시켰다. 반응물질인 화합물 E가 완전히 사라진 것을 확인한 후, 혼합물은 상온에서 식혀준 다음, 300mL의 ethyl acetate로 희석하여 1% HCl수용액을 통해 남아 있는 염기인 potassium carbonate를 제거하였다. 생성물이 녹아있는 유기 용매 층을 물과 포화 NaCl 수용액을 이용하여 염을 제거하여 씻고, MgSO4를 이용하여 수분을 제거하였다. 혼합물이 든 유기 용매 층은 감압 증류하여 용매를 제거하였고, 생성물은 column chromatography(n-hexane: acetone = 300: 1)를 이용하여 분리하여 흰색의 고체 화합물 F (1.933g, 96.7%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.71 (s, 3H, -OCH3), 3.69 (s, 6H, -OCH3), 2.66 (s, 3H, -COCH3), 2.10 (s, 3H, -CH3), 2.04 (s, 3H, CH3)
<실시예 7> 반응 6단계
<실시예 7-1> 화합물 III-1의 합성
둥근 바닥 플라스크 (50mL)에 생성된 화합물 F (0.5g, 2.0984mmol)을 넣은 후, 상온에서 Methanol 20mL와 함께 교반하여 용해시킨 다음, benzaldehyde (0.1284mL, 2.518mmol)을 실린지를 사용하여 첨가하였다. 다른 비커에 10mL Methanol을 넣은 후, potassium hydroxide (KOH 0.1761g, 3.1471mmol)를 넣었다. 이를 sonication을 통해 용해시켜 반응물에 넣은 후 48시간동안 반응을 진행시켰다. 화합물 F가 완전히 사라진 것을 확인한 후, 반응을 종결하여 반응물을 150mL의 ethyl acetate로 희석하였다. NH4Cl 수용액 100mL로 반응물에 남아있는 potassium hydroxide를 중화시킨 후, 생성물이 녹아있는 유기 용매 층을 물과 포화 NaCl 수용액을 이용하여 염을 제거하였다. 염이 제거된 반응물은 MgSO4를 이용하여 수분을 제거하였다. 혼합물이 든 유기 용매 층은 감압 증류하여 용매를 제거하였고, 생성물은 column chromatography(only n-hexane, n-hexane: acetone = 300: 1으로 진행)를 이용하여 분리하여 주황색의 고체 화합물 III-1 (0.6595g, 96.3%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.327.24 (d, J = 16.17 Hz, 1H, C=CH), 7.147.05 (d, J = 16.11 Hz, 1H, C=CH), 7.747.67 (m, 2H, ArH), 7.467.35 (m, 3H, ArH), 3.70 (s, 3H, OCH3), 3.58 (s, 6H, OCH3), and 2.13 (s, 6H, CH3); and 13C NMR (151 MHz, dmso) δ 194.45(1C), 159.08(1C), 154.25(1C), 145.46(1C), 134.50(1C), 131.20(1C), 129.42(2C), 129.14(2C), 128.85(1C), 125.02(1C), 120.52(2C), 70.22(1C), 62.02(2C), 60.20(1C), 9.61(2C).
<실시예 7-2> 화합물 III-2의 합성
둥근 바닥 플라스크 (50mL)에 생성된 화합물 F (0.25g, 1.0492mmol)을 넣은 뒤, 상온에서 Methanol 20mL와 함께 교반하여 용해시킨 후 p-tolubenzaldehyde (0.2969mL, 1.259mmol)을 실린지를 사용하여 첨가하였다. 다른 비커에 10mL Methanol을 넣은 후, potassium hydroxide (KOH 0.3532g, 6.2952mmol)를 넣었다. 이를 sonication을 통해 용해시켜 반응물에 넣은 후 48시간동안 반응을 진행시켰다. 화합물 F가 완전히 사라진 것을 TLC Check를 통해 확인한 후, 반응을 종결하여 반응물을 150mL의 ethyl acetate로 희석하였다. NH4Cl 수용액 100mL로 반응물에 남아있는 potassium hydroxide를 중화시킨 후, 생성물이 녹아있는 유기 용매 층을 물과 포화 NaCl 수용액을 이용하여 염을 제거하였다. 염이 제거된 반응물은 MgSO4를 이용하여 수분을 제거하였다. 혼합물이 든 유기 용매 층은 감압 증류하여 용매를 제거하였고, 생성물은 column chromatography(only n-hexane, n-hexane: acetone = 300: 1으로 진행)를 이용하여 분리하여 주황색의 고체 화합물 III-2 (0.3289g, 92.1%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.287.21 (d, J = 16.19 Hz, 1H, C=CH), 7.077.00 (d, J = 16.12 Hz, 1H, C=CH), 7.617.55 (d, J = 8.23 Hz, 2H, ArH), 7.247.17 (d, J = 8.00 Hz, 2H, ArH), 3.70 (s, 3H, OCH3), 3.58 (s, 6H, OCH3), 2.32 (s, 3H, CH3), and 2.13 (s, 6H, CH3); and 13C NMR (151 MHz, dmso) δ 194.45(1C), 159.00(1C), 154.19(2C), 145.62(1C), 141.31(1C), 131.77(1C) 130.05(2C), 129.15(2C), 127.95(1C), 125.11(1C), 120.49(2C), 61.99(2C), 60.18(1C), 21.48(1C), 9.6(2C).
<실시예 7-3> 화합물 III-3의 합성
둥근 바닥 플라스크 (50mL)에 생성된 화합물 F (0.5g, 2.0984mmol)을 넣은 뒤, 상온에서 Methanol 20mL와 함께 교반하여 용해시킨 후 4-isopropylbenzaldehyde (0.3812mL, 2.518mmol)을 실린지를 사용하여 첨가하였다. 다른 비커에 10mL Methanol을 넣은 후, potassium hydroxide (KOH 0.3532g, 6.2952mmol)를 넣었다. 이를 sonication을 통해 용해시켜 반응물에 넣은 후 48시간동안 반응을 진행시켰다. 화합물 F가 완전히 사라진 것을 TLC Check를 통해 확인한 후, 반응을 종결하여 반응물을 150mL의 ethyl acetate로 희석하였다. NH4Cl 수용액 100mL로 반응물에 남아있는 potassium hydroxide를 중화시킨 후, 생성물이 녹아있는 유기 용매 층을 물과 포화 NaCl 수용액을 이용하여 염을 제거하였다. 염이 제거된 반응물은 MgSO4를 이용하여 수분을 제거하였다. 혼합물이 든 유기 용매 층은 감압 증류하여 용매를 제거하였고, 생성물은 column chromatography(only n-hexane, n-hexane: acetone = 300: 1으로 진행)를 이용하여 분리하여 주황색의 고체 화합물 III-3 (0.7291g, 94.3%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.297.22 (d, J = 16.17 Hz, 1H, C=CH), 7.106.95 (d, J = 16.12 Hz, 1H, C=CH), 7.657.58 (d, J = 8.20 Hz, 2H, ArH), 7.297.25 (d, J = 8.10 Hz, 2H, ArH), 3.70 (s, 3H, OCH3), 3.58 (s, 6H, OCH3), 3.002.80 (septet, J = 6.96 Hz, 1H, CH), 2.13 (s, 3H, CH3), 1.20 (s, 3H, CH3), and 1.18 (s, 3H, CH3); and 13C NMR (151 MHz, dmso) δ 194.40(1C), 159.01(1C), 154.22(2C), 152.04(1C), 145.53(1C), 132.19(1C), 129.28(2C), 128.04(1C), 127.41(2C), 125.10(1C), 120.48(2C), 61.98(2C), 60.19(1C), 33.82(1C), 24.00(2C), 9.61(2C).
<실시예 7-4> 화합물 III-4의 합성
둥근 바닥 플라스크 (50mL)에 생성된 화합물 F (0.5g, 2.0984mmol)을 넣은 뒤, 상온에서 Methanol 20mL와 함께 교반하여 용해시킨 후 4-methoxymethoxy benzaldehyde (0.4183g, 2.518mmol)을 첨가하였다. 다른 비커에 10mL Methanol을 넣은 후, potassium hydroxide (KOH 0.3532g, 6.2952mmol)를 넣었다. 이를 sonication을 통해 용해시켜 화합물 F가 들어있는 둥근 바닥 플라스크에 넣은 후 48시간동안 반응을 진행시켰다. 화합물 F가 완전히 사라진 것을 확인하고, 반응을 종결하여 반응물을 150mL의 ethyl acetate로 희석하였다. NH4Cl 수용액 100mL로 반응물에 남아있는 potassium hydroxide를 중화시킨 후, 생성물이 녹아있는 유기 용매 층을 물과 포화 NaCl 수용액을 이용하여 염을 제거하한 다음, MgSO4를 이용하여 수분을 제거하였다. 혼합물이 든 유기 용매 층은 감압 증류하여 용매를 제거하였고, 생성물은 column chromatography(only n-hexane, n-hexane: acetone = 300: 1으로 진행)를 이용하여 분리하여 주황색의 고체 화합물 III-4(7.44g, 91.8%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.277.17 (d, J = 16.11 Hz, 1H, C=CH), 7.026.93 (d, J = 16.23 Hz, 1H, C=CH), 7.707.62 (d, J = 8.79 Hz, 2H, ArH), 7.067.0 (d, J = 8.74 Hz, 2H, ArH), 5.23 (2H, -CH2-O-), 3.70 (s, 3H, OCH3), 3.58 (s, 6H, OCH3), 3.37 (s, 3H, OCH3), and 2.13 (s, 6H, CH3); and 13C NMR (151 MHz, dmso) δ 194.33(1C), 159.29(1C), 158.92(1C), 154.16(2C), 145.35(1C), 130.92(2C), 128.03(1C), 127.09(1C), 125.21(1C), 120.46(2C), 116.83(2C), 94.12(1C), 61.97(2C), 60.18(1C), 56.18(1C), 9.61(2C).
<실시예 7-5> 화합물 III-5의 합성
둥근 바닥 플라스크 (50mL)에 생성된 화합물 F (0.5g, 2.0984mmol)을 넣은 뒤, 상온에서 Methanol 20mL와 함께 교반하여 용해시킨 후 4-methoxybenzaldehyde (0.3053mL, 2.518mmol)을 실린지를 사용하여 첨가하였다. 다른 비커에 10mL Methanol을 넣은 후, potassium hydroxide (KOH 0.3532g, 6.2952mmol)를 넣었다. 이를 sonication을 통해 용해시켜 반응물에 넣은 후 48시간동안 반응을 진행시켰다. 화합물 F가 완전히 사라진 것을 TLC Check를 통해 확인한 후, 반응을 종결하여 반응물을 150mL의 ethyl acetate로 희석하였다. NH4Cl 수용액 100mL로 반응물에 남아있는 potassium hydroxide를 중화시킨 후, 생성물이 녹아있는 유기 용매 층을 물과 포화 NaCl 수용액을 이용하여 염을 제거하고, MgSO4를 이용하여 수분을 제거하였다. 혼합물이 든 유기 용매 층은 감압 증류하여 용매를 제거하였고, 생성물은 column chromatography(only n-hexane, n-hexane: acetone = 300: 1으로 진행)를 이용하여 분리하여 주황색의 고체 화합물 III-5 (0.6948g, 92.9%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.277.13 (d, J = 16.10 Hz, 1H, C=CH), 7.026.88 (d, J = 15.90 Hz, 1H, C=CH), 7.707.60 (d, J = 8.70 Hz, 2H, ArH), 7.006.93 (d, J = 8.79 Hz, 2H, ArH), 3.79 (s, 3H, OCH3), 3.69 (s, 3H, OCH3), 3.58 (s, 6H, OCH3), and 2.13 (s, 6H, CH3); and 13C NMR (151 MHz, dmso) δ 194.33(1C), 161.88(1C), 158.88(1C), 154.14(2C), 145.58(1C), 131.03(2C), 127.05(1C), 126.66(1C), 125.27(1C), 120.45(2C), 114.92(2C), 61.96(2C), 60.18(1C), 55.81(1C), 9.61(2C).
<실시예 7-6> 화합물 III-6의 합성
둥근 바닥 플라스크 (50mL)에 생성된 화합물 III-4 (1g, 2.5877mmol)을 넣은 뒤, 상온에서 Methanol 300mL와 함께 교반하여 용해시킨 후 p-toluenesulfonic acid (0.5415g, 2.8465mmol)을 첨가하여 36시간동안 반응을 진행시켰다. 화합물 III-4가 완전히 사라진 것을 TLC Check를 통해 확인한 후, 반응을 종결하여 반응물을 150mL의 ethyl acetate로 희석하였다. 생성물이 녹아있는 유기 용매 층을 물과 포화 NaCl 수용액을 이용하여 염을 제거하였다. 염이 제거된 반응물은 MgSO4를 이용하여 수분을 제거하였다. 혼합물이 든 유기 용매 층은 감압 증류하여 용매를 제거하였고, 생성물은 column chromatography(n-hexane: acetone = 30: 1으로 진행)를 이용하여 분리하여 주황색의 고체 화합물 III-6 (0.8293g, 93.6%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.09 (s, 1H, OH), 7.207.10 (d, J = 16.07 Hz, 1H, C=CH), 6.916.83 (d, J = 16.01 Hz, 1H, C=CH), 7.567.48 (d, J = 8.69 Hz, 2H, ArH), 6.806.74 (d, J = 8.62 Hz, 2H, ArH), 3.69 (s, 3H, OCH3), 3.57 (s, 6H, OCH3), and 2.12 (s, 6H, CH3); and 13C NMR (151 MHz, dmso) δ 194.26(1C), 160.65(2C), 158.81(1C), 154.12(2C), 146.14(1C), 131.22(2C), 125.71(1C), 125.34(1C), 120.41(2C), 116.32(2C), 61.93(2C), 60.17(1C), 9.59(2C).
<실시예 7-7> 화합물 III-7의 합성
둥근 바닥 플라스크 (50mL)에 생성된 화합물 F (0.5g, 2.0984mmol)을 넣은 뒤, 상온에서 Methanol 20mL와 함께 교반하여 용해시킨 후 4-dimethylamino benzaldehyde (0.3754g, 2.518mmol)을 실린지를 사용하여 첨가하였다. 다른 비커에 10mL Methanol을 넣은 후, potassium hydroxide (KOH 0.3532g, 6.2952mmol)를 넣었다. 이를 sonication을 통해 용해시켜 화합물 F가 들어있는 둥근 바닥 플라스크에 넣어 준 후 48시간동안 반응을 진행시켰다. 화합물 F가 사라진 것을 확인 후, 반응을 종결하여 반응물을 150mL의 ethyl acetate로 희석하였다. NH4Cl 수용액 100mL로 반응물에 남아있는 potassium hydroxide를 중화시킨 후, 생성물이 녹아있는 유기 용매 층을 물과 포화 NaCl 수용액을 이용하여 염을 제거한 다음, MgSO4를 이용하여 수분을 제거하였다. 혼합물이 든 유기 용매 층은 감압 증류하여 용매를 제거하였고, 생성물은 column chromatography(only n-hexane, n-hexane: acetone = 300: 1으로 진행)를 이용하여 분리하여 주황색의 고체 화합물 III-7 (0.607g, 78.3%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.167.06 (d, J = 15.94 Hz, 1H, C=CH), 6.836.75 (d, J = 15.90 Hz, 1H, C=CH), 7.527.43 (d, J = 8.90 Hz, 2H, ArH), 6.716.63 (d, J = 8.94 Hz, 2H, ArH), 3.69 (s, 3H, OCH3), 3.57 (s, 6H, OCH3), 2.98 (s, 6H, NCH3), and 2.12 (s, 6H, CH3); and 13C NMR (151 MHz, dmso) δ 193.91(1C), 158.60(1C), 154.04(2C), 152.44(1C), 146.83(1C), 130.91(2C), 125.69(1C), 123.61(2C), 121.58(1C), 120.34(2C), 112.20(2C), 111.31(1C), 61.89(2C), 60.17(1C), 9.61(2C).
<실험예 1>
본 발명의 실시예를 따르는 각 단계별 생성물의 수율은 표 2와 같다.
Compd. Product Yield (%) Compd. Product Yield (%)
B
Figure 112019099298887-pat00048
 98.4 F
Figure 112019099298887-pat00049
 96.7
C
Figure 112019099298887-pat00050
 67.4 II
Figure 112019099298887-pat00051
 -
D
Figure 112019099298887-pat00052
 98.6 III
Figure 112019099298887-pat00053
 -
E
Figure 112019099298887-pat00054
 76.4
<실험예 2>
본 발명의 실시예를 따르는 화합물 II의 제조방법에서 각 생성물의 수율은 표 3과 같다.
Compd. Product Yield (%)
II-1
Figure 112019099298887-pat00055
 93.4
II-2
Figure 112019099298887-pat00056
 89.5
II-3
Figure 112019099298887-pat00057
 92.4
II-4
Figure 112019099298887-pat00058
 90.9
II-5
Figure 112019099298887-pat00059
 92.8
II-6
Figure 112019099298887-pat00060
 86.2
<실험예 3>
본 발명의 실시예를 따르는 화합물 III의 제조방법에서 각 생성물의 수율은 표 4와 같다.
Compd. Product Yield (%)
III-1
Figure 112019099298887-pat00061
 96.3
III-2
Figure 112019099298887-pat00062
 92.1
III-3
Figure 112019099298887-pat00063
 94.3
III-4
Figure 112019099298887-pat00064
 92.9
III-5
Figure 112019099298887-pat00065
 91.8
III-6
Figure 112019099298887-pat00066
 88.1
III-7
Figure 112019099298887-pat00067
 78.3

Claims (11)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 하기 화학식 III으로 표시되는 화합물:
    [화학식 III]
    Figure 112021024351451-pat00077

    상기 화학식 III에서, R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 하이드록시기, 싸이올기, 아미노기, 치환 또는 비치환된 (C1-C10 알킬)아미노기, 치환 또는 비치환된 C1 -C10 알콕시기, 치환 또는 비치환된 C1 -C10 알킬기, 치환 또는 비치환된 C2-C10 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2 -C10 알키닐, 치환 또는 비치환된 C6-C20 아릴기로 이루어진 군에서 선택되고,
    상기 '치환 또는 비치환된'은 할로겐기, 니트릴기, 니트로기, 하이드록시기, 카보닐기, 에스테르기, 이미드기, 아미노기, 포스핀옥사이드기, 알콕시기, 아릴옥시기, 알킬티옥시기, 아릴티옥시기, 알킬술폭시기, 아릴술폭시기, 실릴기, 붕소기, 알킬기, 시클로알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 아릴기, 아르알킬기, 아르알케닐기, 알킬아릴기, 알킬아민기. 아랄킬아민기, 헤테로아릴아민기, 아릴아민기, 아릴포스핀기, 및 헤테로고리기로 이루어진 군에서 선택된 1개 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 것이다.
  5. 제 4 항에 있어서,
    상기 화학식 III은 하기 화학식 III-1 내지 화학식 III-7로 표시되는 화합물 중 어느 하나:
    [화학식 III-1]
    Figure 112021024351451-pat00078

    [화학식 III-2]
    Figure 112021024351451-pat00079

    [화학식 III-3]
    Figure 112021024351451-pat00080

    [화학식 III-4]
    Figure 112021024351451-pat00081

    [화학식 III-5]
    Figure 112021024351451-pat00082

    [화학식 III-6]
    Figure 112021024351451-pat00083

    [화학식 III-7]
    Figure 112021024351451-pat00084
    .
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 하기 화학식 C로 표시되는 화합물로부터 하기 화학식 D로 표시되는 화합물을 합성하는 반응 3단계;
    하기 화학식 D로 표시되는 화합물로부터 하기 화학식 F로 표시되는 화합물을 합성하는 반응 4/(5-2)단계; 및
    하기 화학식 F로 표시되는 화합물로부터 하기 화학식 III로 표시되는 화합물을 합성하는 반응 6단계;를 포함하는,
    화학식 III으로 표시되는 화합물을 제조하는 방법:
    [화학식 C]
    Figure 112019099298887-pat00091

    [화학식 D]
    Figure 112019099298887-pat00092

    [화학식 F]
    Figure 112019099298887-pat00093

    [화학식 III]
    Figure 112019099298887-pat00094

    상기 화학식 III에서,
    R2, 및 R3는 서로 동일하거나 상이하고,
    R2, 및 R3는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 하이드록시기, 싸이올기, 아미노기, 치환 또는 비치환된 (C1-C10 알킬)아미노기, 치환 또는 비치환된 C1 -C10 알콕시기, 치환 또는 비치환된 C1 -C10 알킬기, 치환 또는 비치환된 C2-C10 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2 -C10 알키닐, 치환 또는 비치환된 C6-C20 아릴기로 이루어진 군에서 선택되고,
    상기 '치환 또는 비치환된'은 할로겐기, 니트릴기, 니트로기, 하이드록시기, 카보닐기, 에스테르기, 이미드기, 아미노기, 포스핀옥사이드기, 알콕시기, 아릴옥시기, 알킬티옥시기, 아릴티옥시기, 알킬술폭시기, 아릴술폭시기, 실릴기, 붕소기, 알킬기, 시클로알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 아릴기, 아르알킬기, 아르알케닐기, 알킬아릴기, 알킬아민기. 아랄킬아민기, 헤테로아릴아민기, 아릴아민기, 아릴포스핀기, 및 헤테로고리기로 이루어진 군에서 선택된 1개 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 것이다.
  10. 제 9 항에 있어서,
    상기 반응 3단계 이전에, 하기 화학식 A로 표시되는 화합물로부터 하기 화학식 B로 표시되는 화합물을 합성하는 반응 1단계; 및
    하기 화학식 B로 표시되는 화합물로부터 상기 화학식 C로 표시되는 화합물을 합성하는 반응 2단계를 더 포함하는,
    화학식 III으로 표시되는 화합물을 제조하는 방법:
    [화학식 A]
    Figure 112019099298887-pat00095

    [화학식 B]
    Figure 112019099298887-pat00096
    .
  11. 제 9 항에 있어서,
    상기 반응 4/(5-2)단계는 상기 화학식 D로 표시되는 화합물로부터 하기 화합물 E로 표시되는 화합물을 합성하는 반응 4단계; 및
    하기 화합물 E로 표시되는 화합물로부터 상기 화합물 F로 표시되는 화합물을 합성하는 반응 5-2단계;를 더 포함하는,
    화학식 III으로 표시되는 화합물을 제조하는 방법:
    [화학식 E]
    Figure 112019099298887-pat00097
    .

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