CN117865963A - 一种嘧啶酮衍生物的合成方法及嘧啶酮衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种嘧啶酮衍生物的合成方法及嘧啶酮衍生物，属有机合成领域于。本发明方法采用对甲苯磺酸为反应试剂，无需使用额外的反应溶剂，实现化合物1和2高收率合成得到化合物3；此外，还能够进一步选择性在化合物3中哌嗪的N上上Boc基团，得到化合物4，大大提升了目标化合物4的整体收率。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种嘧啶酮衍生物的合成方法及嘧啶酮衍生物。
背景技术
WO2022249060 A1专利中公开了一种可以用于治疗直肠癌、胃癌或子宫内膜癌等疾病的药物。上述专利还公开了化合物4是合成该药物的重要中间体。
WO2022249060A1专利还报道了可以在磷酸的乙醇溶液中这样的温和反应条件下构建嘧啶酮环来合成化合物4。该文献之所以选用如此温和的条件，是为了防止原料中的Boc脱落，一旦Boc脱落可以形成未被保护的N-H，而该N-H可以与原料中的羰基发生一系列的副反应(参见《药物合成化学》第三版，闻韧主编，北京：化学工业出版社，2011年1月第三版第78页)。
然而温和的反应条件虽然能够在反应过程中保证Boc不脱落，但是也严重影响了反应收率。
进一步地，如果得到了如式3所示的脱出了Boc基团的化合物，在现有技术中并没有有效的可以在哌嗪环上的N原子上和嘧啶酮的N原子上选择性上一个Boc基团的方法。
发明内容
本发明是为了解决上述问题而进行的，目的在于提供一种即使在反应过程中Boc脱落也可以取得高收率的嘧啶酮化合物的合成方法以及在该合成方法中使用的一种嘧啶酮衍生物中间体。
本发明提供了一种嘧啶酮衍生物的合成方法，具有这样的特征，反应式如下：
在上式中，X为H、Cl、Br或I，R1为C1-C5的烷基，R2选自C1-C4的烷基、被独立的1个、2个或3个卤素(F、Cl、Br或I)或羟基取代C1-C4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、胺基-NRaRb、-SRc，Ra、Rb为C1-4烷基，Rc为C1-4烷基，
包括如下步骤：
将化合物1、化合物2以及对甲苯磺酸混合加热反应，且在反应进行之前和反应进行之中，不向反应体系中加入额外溶剂。
在本发明的一种实施方式中，C3-6环烷基具体可选环丙基；C1-4烷氧基具体可选甲氧基；胺基具体可选N,N-二甲胺基；-SRc具体可选甲巯基。
在本发明的一种实施方式中，化合物1与化合物2的摩尔比为(0.8-2)：1。进一步为(0.8-1.2)：1。
在本发明的一种实施方式中，对甲苯磺酸与化合物2的摩尔比为(0.8-2)：1。进一步为(0.8-1.2)：1。
在本发明的一种实施方式中，加热反应的温度为60-90℃；进一步选择75℃-82.5℃，具体可选80℃。反应的时间具体可选16h。
本发明提供了一种嘧啶酮衍生物的合成方法，具有这样的特征，反应式如下：
在上式中，X为H、Cl、Br或I，R1为C1-C5的烷基，R2选自C1-C4的烷基、被独立的1个、2个或3个卤素(F、Cl、Br或I)或羟基取代C1-C4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、胺基-NRaRb、-SRc，Ra、Rb为C1-4烷基，Rc为C1-4烷基，
包括如下步骤：
步骤1，将化合物1、化合物2以及对甲苯磺酸混合加热反应，且在反应进行之前和反应进行之中，不向反应体系中加入额外溶剂；
步骤2，化合物3在碱以及溶剂的存在下与Boc2O反应，得到化合物4。
在本发明的一种实施方式中，C3-6环烷基具体可选环丙基；C1-4烷氧基具体可选甲氧基；胺基具体可选N,N-二甲胺基；-SRc具体可选甲巯基。
在本发明的一种实施方式中，化合物3与Boc2O的摩尔比为1：(0.8-1.2)。
在本发明的一种实施方式中，化合物3相对溶剂的用量条件为0.05-0.1g/mL。
在本发明的一种实施方式中，所述溶剂为四氢呋喃、四氢呋喃与水的混合物或四氢呋喃与DMF的混合物。
在本发明的一种实施方式中，所述溶剂为四氢呋喃与水的混合物，二者体积比为(1-2)：(1-2)，优选为1:1。
在本发明的一种实施方式中，所述溶剂为四氢呋喃与DMF的混合物，二者体积比为(1-2)：(1-2)，优选为1:1。
在本发明的一种实施方式中，化合物3与碱的摩尔比为1：(1-5)；具体可选1：2。
在本发明的一种实施方式中，碱选自如下任意一种或多种：氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、二异丙基乙基胺。
本发明提供了一种嘧啶酮衍生物，具有这样的特征，结构式如下：
在上式中，X为H、Cl、Br或I，R2选自C1-C4的烷基、被独立的1个、2个或3个卤素(F、Cl、Br或I)或羟基取代C1-C4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、胺基-NRaRb、-SRc，Ra、Rb为C1-4烷基，Rc为C1-4烷基。
在本发明的一种实施方式中，C3-6环烷基具体可选环丙基；C1-4烷氧基具体可选甲氧基；胺基具体可选N,N-二甲胺基；-SRc具体可选甲巯基。
在本发明的一种实施方式中，该嘧啶酮衍生物可用作合成活性化合物的中间体。
发明的作用与效果
根据本发明所涉及的嘧啶酮衍生物的合成方法，因为采用了对甲苯磺酸为反应试剂，并且无需使用额外的反应溶剂，因此虽然该方法会使Boc脱落，但是意外地发现并不会发生理论上可能的副反应，从而能以高收率得到目标产物。
进一步地，本发明还提供了一种选择性在哌嗪的N上上Boc基团的方法，从而大大提升了目标化合物的整体收率。
具体实施方式
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，以下结合实施例对本发明作具体阐述。
在下述实施例中，除另有说明外，各个原料均为市售产品或根据公开文献自行合成。
<实施例1>
化合物3a的制备
本实施例提供了一种化合物3a的制备方法，反应式如下：
包括如下步骤：
将78g化合物1a(0.478mol，1.57eq)、100g化合物2a(0.304mol，1.0eq)以及75g对甲苯磺酸(0.436mol，1.43eq)混合，不额外添加溶剂，加热至80℃，反应体系转化为液态，搅拌反应16h，反应结束后，柱层析，得到98.5g化合物3a，黄色固体，收率99.0％。
LCMS:m/z(ESI),[M+H]+＝327
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.87-3.76(m,2H),3.24(d,J＝12.0Hz,2H),3.04-2.90(m,3H),2.74-2.63(m,4H),1.11(t,J＝7.5Hz,3H).(注：有一个氮氢未出峰)
<对比例1>
化合物3a的制备
本对比例提供了一种化合物3a的制备方法，反应式如下：
包括如下步骤：
将15g化合物1a(92.0mmol，1.0eq)、45.3g化合物2a(138mmol，1.5eq)以及2.38g对甲苯磺酸(13.8mmol，0.15eq)加入到100mL甲苯中，升温至120℃搅拌反应16h，自然降至室温，减压浓缩除去溶剂，柱层析，分别得到5.3g化合物3a以及6.2g化合物1a。
<对比例2>
化合物3a的制备
本对比例提供了一种化合物3a的制备方法，反应式如下：
包括如下步骤：
将15g化合物1a(92.0mmol，1.5eq)以及20.1g化合物2a(61.3mmol，1.0eq)加入到100mL乙酸中，升温至120℃，搅拌反应16h，自然降至室温，加100mL水稀释，加入固体碳酸钠调节pH值至6，乙酸乙酯萃取，取有机相，减压浓缩，柱层析，分别得到6.7g化合物3a和5.4g化合物1a。
<实施例2>
化合物4a的制备
本实施例提供了一种化合物4a的制备方法，反应式如下：
包括如下步骤：
将156g化合物3a(0.477mol，1.0eq)溶于由780mL水和780mL四氢呋喃组成的混合溶液中，降温至0℃，依次加入38g氢氧化钠固体(0.950mol，2.0eq)和114g二碳酸二叔丁酯(0.525mol，1.1eq)，自然回至室温，搅拌反应3h。
减压浓缩除去四氢呋喃，加入500mL饱和食盐水和500mL异丙醇，萃取，取有机相，减压浓缩，形成固体，将所得固体柱层析纯化，得167g化合物4a，黄色固体，收率81.9％。
<实施例3>
化合物4a的制备
本实施例提供了一种化合物4a的制备方法，反应式如下：
包括如下步骤：
将30g化合物3a(91.7mmol，1.0eq)溶于由300mL DMF和300mL四氢呋喃组成的混合溶液中，降温至0℃，依次加入18.5g三乙胺(0.183mol，2.0eq)和22.0g二碳酸二叔丁酯(0.101mol，1.1eq)，自然回至室温，搅拌反应3h。
减压浓缩除去四氢呋喃和DMF，将所得固体柱层析纯化，得28.6g化合物4a，黄色固体，收率72.9％。
<实施例4>
化合物4a的制备
本实施例提供了一种化合物4a的制备方法，反应式如下：
包括如下步骤：
将30g化合物3a(91.7mmol，1.0eq)加入到600mL四氢呋喃中，降温至0℃，依次加入18.5g三乙胺(0.183mol，2.0eq)和22.0g二碳酸二叔丁酯(0.101mol，1.1eq)，自然回至室温，搅拌反应3h。
减压浓缩除去四氢呋喃，将所得固体柱层析纯化，得18.6g化合物4a，黄色固体，收率47.4％。
<对比例3>
化合物4a的制备
本对比例提供了一种化合物4a的制备方法，反应式如下：
包括如下步骤：
将15g化合物1a(92.0mmol，1.0eq)溶于90mL乙醇中，加入31.8g化合物2a(96.8mmol，1.05eq)，在室温下滴加9g磷酸(92.0mmol，1.0eq)，加热至80℃，搅拌反应16h，自然降至室温，过滤，取滤液，柱层析，分别得5.6g化合物4a和5.5g化合物1a，化合物4a收率14.2％。
实施例的作用与效果
根据本发明所涉及的嘧啶酮衍生物的合成方法，因为采用了对甲苯磺酸为反应试剂，并且无需使用额外的反应溶剂，因此虽然该方法会使Boc脱落，但是意外地发现并不会发生理论上可能的副反应，从而能以高收率得到目标产物。
进一步地，本发明还提供了一种选择性在哌嗪的N上上Boc基团的方法，从而大大提升了目标化合物的整体收率，两步反应收率最高可达81％，远高于一步法反应。
以上所提供的实施例并非用以限制本发明所涵盖的范围，所描述的步骤也不是用以限制其执行顺序。本领域技术人员结合现有公知常识对本发明做显而易见的改进，亦落入本发明权利要求书所界定的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种嘧啶酮衍生物的合成方法，其特征在于，反应式如下：
在上式中，X为H、Cl、Br或I；R1为C1-C5的烷基；R2选自C1-C4的烷基、被独立的1-3个卤素或羟基取代C1-C4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、胺基-NRaRb、-SRc；Ra、Rb为C1-4烷基，Rc为C1-4烷基，
包括如下步骤：
将化合物1、化合物2以及对甲苯磺酸混合加热反应，且在反应进行之前和反应进行之中，不向反应体系中加入额外溶剂。
2.根据权利要求1所述的嘧啶酮衍生物的合成方法，其特征在于：
其中，加热反应的温度为60℃-90℃。
3.根据权利要求1所述的嘧啶酮衍生物的合成方法，其特征在于：
其中，对甲苯磺酸与化合物2的摩尔比为(0.8-2)：1。
4.根据权利要求1所述的嘧啶酮衍生物的合成方法，其特征在于：
其中，化合物1与化合物2的摩尔比为(0.8-2)：1。
5.一种嘧啶酮衍生物的合成方法，其特征在于：
其中，反应式如下：
在上式中，X为H、Cl、Br或I，R1为C1-C5的烷基，R2选自C1-C4的烷基、被独立的1-3个卤素或羟基取代C1-C4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、胺基-NRaRb、-SRc；Ra、Rb为C1-4烷基，Rc为C1-4烷基，
包括如下步骤：
步骤1，将化合物1、化合物2以及对甲苯磺酸混合加热反应，且在反应进行之前和反应进行之中，不向反应体系中加入额外溶剂；
步骤2，化合物3在碱以及溶剂的存在下与Boc2O反应，得到化合物4。
6.根据权利要求5所述的嘧啶酮衍生物的合成方法，其特征在于，
其中，步骤2中的溶剂为四氢呋喃、四氢呋喃与水的混合物或四氢呋喃与DMF的混合物。
7.根据权利要求5所述的嘧啶酮衍生物的合成方法，其特征在于，
其中，步骤2中的碱选自如下任意一种或多种：氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、二异丙基乙基胺。
8.根据权利要求5所述的嘧啶酮衍生物的合成方法，其特征在于，
其中，步骤2中化合物3与Boc2O的摩尔比为1：(0.8-1.2)。
9.根据权利要求5所述的嘧啶酮衍生物的合成方法，其特征在于，
其中，步骤2中的化合物3与碱的摩尔比为1：(1-5)。
10.一种嘧啶酮衍生物，其特征在于，结构式如下：
在上式中，X为H、Cl、Br或I，R2选自C1-C4的烷基、被独立的1-3个卤素或羟基取代C1-C4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、胺基-NRaRb、-SRc；Ra、Rb为C1-4烷基，Rc为C1-4烷基。
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