CN111868031B - N-烷氧基羰基哌啶衍生物的制备方法及其中间体 - Google Patents

N-烷氧基羰基哌啶衍生物的制备方法及其中间体 Download PDF

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Abstract

本发明的目的在于提供一种简便的N‑烷氧基羰基哌啶衍生物的制备方法。所述技术问题可通过一种羟基哌啶衍生物的制备方法解决，该方法包含本发明的(A)在碱的存在下，使下述式(1)所表示的亚哌啶基乙酸衍生物与4‑羟基哌啶进行反应，得到下述式(2)或式(3)所表示的羟基哌啶衍生物的工序，式中，R1为可具有取代基的芳烷基，R2为烷基；式中，R1为可具有取代基的芳烷基。

Description

N-烷氧基羰基哌啶衍生物的制备方法及其中间体
技术领域
本发明涉及N-烷氧基羰基哌啶衍生物的制备方法及其中间体。
背景技术
公开了1-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基乙酰基)-4-甲磺酰氧基哌啶例如作为法尼基蛋白转移酶抑制剂的合成中间体是有用的(专利文献1)。
专利文件2中记载了一种使用作为新物质的N-芳烷基哌啶衍生物制备1-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基乙酰基)-4-甲磺酰氧基哌啶的方法。具体而言公开了：在碱的存在下使N-芳烷基哌啶衍生物与甲磺酰卤化物进行反应，在氢气与含有钯的催化剂的存在下使得到的甲磺酰体与二碳酸酯进行反应，由此制备N-烷氧基羰基哌啶衍生物(1-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基乙酰基)-4-甲磺酰氧基哌啶)的方法；以及使N-芳烷基哌啶衍生物与二碳酸酯进行反应，使得到的烷氧基羰基体与甲磺酰卤化物进行反应，由此制备N-烷氧基羰基哌啶衍生物(1-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基乙酰基)-4-甲磺酰氧基哌啶)的方法(专利文献2)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特表2006-511481号公报
专利文献2：日本特开2004-131486号公报
发明内容
本发明要解决的技术问题
本发明的目的在于提供一种简便的N-烷氧基羰基哌啶衍生物的制备方法。此外，本发明的目的在于提供一种杂质少的N-烷氧基羰基哌啶衍生物。
解决技术问题的技术手段
对于简便的N-烷氧基羰基哌啶衍生物的制备方法，本申请的发明人进行了认真研究，结果惊人地发现，通过使亚哌啶基乙酸衍生物与4-羟基哌啶进行反应得到新型的羟基哌啶衍生物，并发现使用该化合物能够简便地制备N-烷氧基羰基哌啶衍生物。
本发明基于上述见解而成。
因此，本发明涉及：
[1]一种羟基哌啶衍生物的制备方法，该方法包含：
(A)在碱的存在下，使下述式(1)所表示的亚哌啶基乙酸衍生物与4-羟基哌啶进行反应，得到下述式(2)或式(3)所表示的羟基哌啶衍生物的工序，
式中，R1为可具有取代基的芳烷基，R2为烷基，
式中，R1为可具有取代基的芳烷基。
[2]一种N-烷氧基羰基哌啶衍生物的制备方法，该方法包含：
所述[1]所述的工序(A)；
(B)在氢气与含有钯的催化剂的存在下，使在工序(A)中得到的羟基哌啶衍生物与下述式(4)所表示的二碳酸酯进行反应，得到下述式(5)所表示的烷氧基羰基体的工序；以及
(C)在碱的存在下，使所述烷氧基羰基体与甲磺酰卤化物进行反应，得到下述式(6)所表示的N-烷氧基羰基哌啶衍生物的工序，
式中，R3为烷基，
式中，R3为烷基，
式中，R3为烷基，Ms为甲磺酰基。
[3]一种N-烷氧基羰基哌啶衍生物的制备方法，该方法包含：
所述[1]所述的工序(A)；
(D)在碱的存在下，使在所述工序(A)中得到的羟基哌啶衍生物与甲磺酰卤化物进行反应，得到下述式(7)或式(8)所表示的甲磺酰氧基哌啶衍生物的工序；以及
(E)在氢气与含有钯的催化剂的存在下，使所述甲磺酰氧基哌啶衍生物与下述式(4)所表示的二碳酸酯进行反应，得到下述式(6)所表示的N-烷氧基羰基哌啶衍生物的工序，
式中，R1为可具有取代基的芳烷基，
式中，R3为烷基，
式中，R3为烷基，Ms为甲磺酰基。
[4]一种下述式(9)所表示的1-(1-苄基-4-亚哌啶基乙酰基)-4-羟基哌啶。
[5]一种下述式(10)所表示的1-(1-苄基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基乙酰基)-4-羟基哌啶。
[6]一种下述式(11)所表示的1-(1-苄基-4-亚哌啶基乙酰基)-4-甲磺酰氧基哌啶。
[7]一种下述式(12)所表示的1-(1-苄基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基乙酰基)-4-甲磺酰氧基哌啶。
发明效果
根据本发明的N-烷氧基羰基哌啶衍生物的制备方法，与以往的制备方法相比，能够以较少的工序数制备N-烷氧基羰基哌啶衍生物。此外，与通过专利文献2中记载的制备方法制备的N-烷氧基羰基哌啶衍生物相比，通过本发明的制备方法得到的N-烷氧基羰基哌啶衍生物为副产物的混入量非常少的N-烷氧基羰基哌啶衍生物。
具体实施方式
[1]N-烷氧基羰基哌啶衍生物的制备方法
本发明的N-烷氧基羰基哌啶衍生物的制备方法的第一形式包含：
(A)在碱的存在下，使所述式(1)所表示的亚哌啶基乙酸衍生物与4-羟基哌啶进行反应，得到所述式(2)或式(3)所表示的羟基哌啶衍生物的工序(以下，有时将其称为工序(A))；
(B)在氢气与含有钯的催化剂的存在下，使在工序(A)中得到的羟基哌啶衍生物与所述式(4)所表示的二碳酸酯进行反应，得到所述式(5)所表示的烷氧基羰基体的工序(以下，有时将其称为工序(B))；及
(C)在碱的存在下，使所述烷氧基羰基体与甲磺酰卤化物进行反应，得到所述式(6)所表示的N-烷氧基羰基哌啶衍生物的工序(以下，有时将其称为工序(C))。
本发明的N-烷氧基羰基哌啶衍生物的制备方法的第二形式包含：
(A)在碱的存在下，使所述式(1)所表示的亚哌啶基乙酸衍生物与4-羟基哌啶进行反应，得到所述式(2)或式(3)所表示的羟基哌啶衍生物的工序；
(D)在碱的存在下，使所述工序(A)中得到的羟基哌啶衍生物与甲磺酰卤化物进行反应，得到所述式(7)或式(8)所表示的甲磺酰氧基哌啶衍生物的工序(以下，有时将其称为工序(D))；及
(E)在氢气与含有钯的催化剂的存在下，使所述甲磺酰氧基哌啶衍生物与所述式(4)所表示的二碳酸酯进行反应，得到所述式(6)所表示的N-烷氧基羰基哌啶衍生物的工序(以下，有时将其称为工序(E))。
在本说明书中，可具有取代基的芳烷基包含芳烷基及具有取代基的芳烷基。芳烷基是指烷基的1个氢原子被芳基取代而成的基团。芳烷基的碳原子数没有限定，但优选为7～16，更优选为7～10。
作为具有取代基的芳烷基的取代基，没有特别限定，可列举出卤原子、烷基、烷氧基、酰基、烷氧基羰基或硝基。具有取代基的芳烷基的碳原子数也没有特别限定，但优选为7～16，更优选为7～10。此时不包括取代基的碳原子数。
具体而言，作为可具有取代基的芳烷基，可列举出苄基、苯乙基、α-甲基苄基、对甲基苄基、对硝基苄基或对甲氧基苄基等。
烷基没有特别限定，但优选碳原子数为1～6的烷基，更优选碳原子数为2～5的烷基，最优选碳原子数为2～4的烷基。具体而言，作为烷基，可列举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、2-丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、叔戊基、环戊基、己基或环己基等。
作为本发明的N-烷氧基羰基哌啶衍生物的制备方法的起始材料的式(1)所表示的亚哌啶基乙酸衍生物没有特别限定，可通过专利文献2中记载的方法进行制备。
具体而言，通过在碱的存在下，使下述式(13)所表示的哌啶酮衍生物与下述式(14)所表示的磷试剂进行反应，得到所述式(1)所表示的亚哌啶基乙酸衍生物。
式中，R1为可具有取代基的芳烷基。
式中，R2为烷基，R4表示烷基或芳基。
作为所述烷基，没有限定，但优选碳原子数为1～6的烷基，例如可列举出甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、叔戊基、己基等。
作为所述芳基，没有限定，但优选碳原子数为6～10的芳基，可列举出苯基或萘基。
作为磷试剂，可列举出二甲基膦酰基乙酸甲酯、二乙基膦酰基乙酸乙酯、二苯基膦酰基乙酸乙酯等。优选为二乙基膦酰基乙酸乙酯。相对于哌啶酮衍生物，磷试剂的使用量只要为化学计量、即只要为等摩尔就已充分，优选为1～1.5倍摩尔。
作为碱，可列举出甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氢化钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾等。优选为甲醇钠、乙醇钠等碱金属醇盐。相对于哌啶酮衍生物，碱的使用量只要为化学计量、即只要为等摩尔就已充分，优选为1～1.2倍摩尔。
反应通常可使用溶剂进行。在使用溶剂时，只要不会阻碍反应则没有特别限制，例如可列举出甲醇、乙醇、2-丙醇、正丁醇、叔丁醇等醇类；二乙醚、四氢呋喃、二噁烷等醚类；苯、甲苯、二甲苯等烃类；乙腈等腈类。这些溶剂可单独使用，也可组合多个使用。
反应温度因原料(包括溶剂)而异，但通常为-10～30℃。反应时间因原料、反应温度等而异，但通常在1～5小时以内结束。
在本发明的N-烷氧基羰基哌啶衍生物的制备方法中，通过以工序(A)、工序(B)及工序(C)的顺序使式(1)所表示的亚哌啶基乙酸衍生物进行反应，可得到N-烷氧基羰基哌啶衍生物。此外，通过以工序(A)、工序(D)及工序(E)的顺序使式(1)所表示的亚哌啶基乙酸衍生物进行反应，可得到N-烷氧基羰基哌啶衍生物。
《工序(A)》
所述工序(A)为：在碱的存在下，使所述式(1)所表示的亚哌啶基乙酸衍生物与4-羟基哌啶进行反应，得到所述式(2)或式(3)所表示的羟基哌啶衍生物的工序。
亚哌啶基乙酸衍生物没有限定，例如可列举出1-苄基-4-亚哌啶基乙酸乙酯。
相对于亚哌啶基乙酸衍生物，4-羟基哌啶的使用量只要为化学计量、即只要为等摩尔就已充分，优选为1～1.5倍摩尔。
作为在工序(A)中使用的碱，可列举出甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氢化钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾。优选为甲醇钾、乙醇钠等碱金属醇盐。相对于亚哌啶基乙酸衍生物，碱的使用量只要为等摩尔左右就已充分，优选为0.5～1.5倍摩尔。
反应通常可使用溶剂进行。在使用溶剂时，只要不会阻碍反应则没有特别限制，例如可列举出甲醇、乙醇、2-丙醇、正丁醇、叔丁醇等醇类；二乙醚、四氢呋喃、二噁烷等醚类；苯、甲苯、二甲苯等烃类。这些溶剂可单独使用，也可组合多个使用。
反应温度因原料(包括溶剂)而异，但通常为50～120℃。反应时间因原料、反应温度等而异，但通常在1～10小时以内结束。
作为式(2)所表示的羟基哌啶衍生物，例如可列举出1-(1-苄基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基乙酰基)-4-羟基哌啶。作为式(3)所表示的羟基哌啶衍生物，例如可列举出1-(1-苄基-4-亚哌啶基乙酰基)-4-羟基哌啶。
《工序(B)》
所述工序(B)为：在氢气与含有钯的催化剂的存在下，使羟基哌啶衍生物与所述式(4)所表示的二碳酸酯进行反应，得到所述式(5)所表示的烷氧基羰基体的工序。
作为二碳酸酯，可列举出二碳酸二甲酯、二碳酸二乙酯、二碳酸二丙酯、二碳酸二异丙酯、二碳酸二丁酯、二碳酸二异丁酯、二碳酸二叔丁酯或二碳酸二叔戊酯等。相对于羟基哌啶衍生物，二碳酸酯的使用量只要为化学计量、即只要为等摩尔就已充分，优选为1～1.5倍摩尔量。
作为催化剂，只要为含有钯的催化剂则没有特别限制。例如可列举出、钯碳、钯氧化铝、钯二氧化硅、钯硫酸钡等。优选为钯碳。相对于N-芳烷基哌啶衍生物，催化剂的使用量(换算成钯)只要为少量就已充分，通常为0.05～2质量％。氢气压力没有特别限制，优选为常压～1Mpa的范围。
反应通常可使用溶剂进行。在使用溶剂时，只要不会阻碍反应则没有特别限制，例如可列举出甲醇、乙醇、2-丙醇、正丁醇、叔丁醇等醇类；乙酸乙酯、丙酸乙酯等酯类；二乙醚、四氢呋喃、二噁烷等醚类；苯、甲苯、二甲苯等烃类。这些溶剂可单独使用，也可组合多个使用。
反应温度因原料(包括溶剂)而异，但通常为30～80℃。反应时间因原料、反应温度等而异，但通常在1～8小时以内结束。
得到的烷氧基羰基体不受限定，例如可列举出1-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基乙酰基)-4-羟基哌啶。
《工序(C)》
所述工序(C)为：在碱的存在下使所述烷氧基羰基体与甲磺酰卤化物进行反应，得到所述式(6)所表示的N-烷氧基羰基哌啶衍生物的工序。
作为甲磺酰卤化物，可列举出甲磺酰氯等，作为碱，可列举出吡啶、二甲胺、二乙胺、三乙胺、三丁胺、三乙醇胺等。
相对于甲磺酰卤化物，碱的使用量只要为化学计量、即只要为等摩尔就已充分，优选为1～1.5倍摩尔。
相对于烷氧基羰基体，甲磺酰卤化物的使用量只要为化学计量、即只要为等摩尔就已充分，优选为1～1.5倍摩尔。
反应通常可使用溶剂进行。在使用溶剂时，只要不会阻碍反应则没有特别限制，例如可列举出乙酸乙酯、丙酸乙酯等酯类；二乙醚、四氢呋喃、二噁烷等醚类；苯、甲苯、二甲苯等烃类；二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等卤代烃类；乙腈等腈类。这些溶剂可单独使用，也可组合多个使用。
反应温度因原料(包括溶剂)而异，但通常为-10～20℃。反应时间因原料、反应温度等而异，但通常在1～5小时以内结束。
N-烷氧基羰基哌啶衍生物不受限定，可列举出1-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基乙酰基)-4-甲磺酰氧基哌啶。
《工序(D)》
所述工序(D)为：在碱的存在下使羟基哌啶衍生物与甲磺酰卤化物进行反应，得到所述式(7)或式(8)所表示的甲磺酰氧基哌啶衍生物的工序。
作为甲磺酰卤化物，可列举出甲磺酰氯等，作为碱，可列举出吡啶、二甲胺、二乙胺、三乙胺、三丁胺、三乙醇胺等。
相对于甲磺酰卤化物，碱的使用量只要为化学计量、即只要为等摩尔就已充分，优选为1～1.5倍摩尔。
相对于羟基哌啶衍生物，甲磺酰卤化物的使用量只要为化学计量、即只要为等摩尔就已充分，优选为1～1.5倍摩尔。
反应通常可使用溶剂进行。在使用溶剂时，只要不会阻碍反应则没有特别限制，例如可列举出乙酸乙酯、丙酸乙酯等酯类；二乙醚、四氢呋喃、二噁烷等醚类；苯、甲苯、二甲苯等烃类；二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等卤代烃类；乙腈等腈类。这些溶剂可单独使用，也可组合多个使用。
反应温度因原料(包括溶剂)而异，但通常为-10～20℃。反应时间因原料、反应温度等而异，但通常在1～5小时以内结束。
作为式(7)所表示的甲磺酰氧基哌啶衍生物，例如可列举出1-(1-苄基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基乙酰基)-4-甲磺酰氧基哌啶。此外，作为式(8)所表示的甲磺酰氧基哌啶衍生物，例如可列举出1-(1-苄基-4-亚哌啶基乙酰基)-4-甲磺酰氧基哌啶。
《工序(E)》
所述工序(E)为：在氢气与含有钯的催化剂的存在下，使所述甲磺酰氧基哌啶衍生物与所述式(4)所表示的二碳酸酯进行反应，得到所述式(6)所表示的N-烷氧基羰基哌啶衍生物的工序。
作为二碳酸酯，可列举出二碳酸二甲酯、二碳酸二乙酯、二碳酸二丙酯、二碳酸二异丙酯、二碳酸二丁酯、二碳酸二异丁酯、二碳酸二叔丁酯或二碳酸二叔戊酯等。相对于甲磺酰氧基哌啶衍生物，二碳酸酯的使用量只要为化学计量、即只要为等摩尔就已充分，优选为1～1.5倍摩尔量。
作为催化剂，只要为含有钯的催化剂则没有特别限制。例如可列举出钯碳、钯氧化铝、钯二氧化硅、钯硫酸钡等。优选为钯碳。相对于甲磺酰体，催化剂的使用量(换算成钯)只要为少量就已充分，通常为0.05～2质量％。氢气压力没有特别限制，优选为常压～1Mpa的范围。
反应通常可使用溶剂进行。在使用溶剂时，只要不会阻碍反应则没有特别限制，例如可列举出甲醇、乙醇、2-丙醇、正丁醇、叔丁醇等醇类；乙酸乙酯、丙酸乙酯等酯类；二乙醚、四氢呋喃、二噁烷等醚类；苯、甲苯、二甲苯等烃类。这些溶剂可单独使用，也可组合多个使用。
反应温度因原料(包括溶剂)而异，但通常为30～80℃。反应时间因原料、反应温度等而异，但通常在1～8小时以内结束。
N-烷氧基羰基哌啶衍生物不受限定，可列举出1-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基乙酰基)-4-甲磺酰氧基哌啶。
(羟基哌啶衍生物的制备方法)
可通过本发明的N-烷氧基羰基哌啶衍生物的制备方法中的工序(A)，制备羟基哌啶衍生物。即，本发明的羟基哌啶衍生物的制备方法包含：(A)在碱的存在下，使所述式(1)所表示的亚哌啶基乙酸衍生物与4-羟基哌啶进行反应，得到所述式(2)或式(3)所表示的羟基哌啶衍生物的工序。
通过本发明的制备方法得到的羟基哌啶衍生物可有用地用作N-烷氧基羰基哌啶衍生物的原料。
[2]1-(1-苄基-4-亚哌啶基乙酰基)-4-羟基哌啶
本发明的1-(1-苄基-4-亚哌啶基乙酰基)-4-羟基哌啶为下述式(9)所表示的化合物。
1-(1-苄基-4-亚哌啶基乙酰基)-4-羟基哌啶可通过将1-苄基-4-亚哌啶基乙酸乙酯用作所述工序(A)的亚哌啶基乙酸衍生物而进行制备。1-(1-苄基-4-亚哌啶基乙酰基)-4-羟基哌啶作为药物的中间体是有用的。
[3]1-(1-苄基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基乙酰基)-4-羟基哌啶
本发明的1-(1-苄基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基乙酰基)-4-羟基哌啶为下述式(10)所表示的化合物。
1-(1-苄基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基乙酰基)-4-羟基哌啶可通过将1-苄基-4-亚哌啶基乙酸乙酯用作所述工序(A)的亚哌啶基乙酸衍生物而进行制备。1-(1-苄基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基乙酰基)-4-羟基哌啶作为药物的中间体是有用的。
[4]1-(1-苄基-4-亚哌啶基乙酰基)-4-甲磺酰氧基哌啶
本发明的1-(1-苄基-4-亚哌啶基乙酰基)-4-甲磺酰氧基哌啶为下述式(11)所表示的化合物。
1-(1-苄基-4-亚哌啶基乙酰基)-4-甲磺酰氧基哌啶可通过将1-(1-苄基-4-亚哌啶基乙酰基)-4-羟基哌啶用作所述工序(D)的羟基哌啶衍生物而进行制备。1-(1-苄基-4-亚哌啶基乙酰基)-4-甲磺酰氧基哌啶作为药物的中间体是有用的。
[5]1-(1-苄基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基乙酰基)-4-甲磺酰氧基哌啶
本发明的1-(1-苄基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基乙酰基)-4-甲磺酰氧基哌啶为下述式(12)所表示的化合物。
1-(1-苄基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基乙酰基)-4-甲磺酰氧基哌啶可通过将1-(1-苄基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基乙酰基)-4-羟基哌啶用作所述工序(D)的羟基哌啶衍生物进行制备。1-(1-苄基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基乙酰基)-4-甲磺酰氧基哌啶作为药物的中间体是有用的。
《作用》
在本发明的制备方法中，可选择性地对亚哌啶基乙酸衍生物进行基于胺(4-羟基哌啶)的亲核反应。通过该反应得到的生成物虽为羟基哌啶衍生物的异构体混合物，但通过进行甲磺酰化的反应工序、及脱苄基化、Boc化及烯烃还原的反应工序，可得到杂质少的N-烷氧基羰基哌啶衍生物。令人惊讶的是，即使将异构体混合物用作中间体，并在一个工序中进行多个反应，副产物的混入量也非常少，可得到纯度高的N-烷氧基羰基哌啶衍生物。
实施例
以下，通过实施例对本发明进行具体说明，但其并不限定本发明的范围。
《实施例1》1-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基乙酰基)-4-甲磺酰氧基哌啶的合成
[工序1]
1-苄基-4-亚哌啶基乙酸乙酯的合成
通过专利文献2的实施例1的工序1中记载的下述方法进行合成。
在5～15℃下，向235.4g(1.05mol)的二乙基膦酰基乙酸乙酯、618g的甲苯、374.3g(换算成乙醇钠为1.10mol)的20％乙醇钠的乙醇溶液的混合物中滴加189.3g(1.00mol)的1-苄基-4-哌啶酮与190g的甲苯的混合溶液。于相同温度下反应1小时后，在室温下用水洗涤3次反应混合物。在使用无水硫酸镁对有机层进行干燥后，在减压下进行浓缩。得到247.2g作为残渣的橙色油状的标题化合物(收率为95.3％)。
[工序2]
1-(1-苄基-4-亚哌啶基乙酰基)-4-羟基哌啶和1-(1-苄基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基乙酰基)-4-羟基哌啶的混合物的合成
在容量为30mL的反应烧瓶中加入4.00g(0.015mol)的1-苄基-4-亚哌啶基乙酸乙酯、16.0g的甲苯、1.64g(0.016mol)的4-羟基哌啶及1.49g(换算成甲醇钠为0.008mol)的28％甲醇钠的甲醇溶液，进行升温，于108～112℃的回流温度下反应3小时。反应结束后，将反应混合物冷却至室温，加入食盐水后，加入2.80g的10％盐酸。使用甲苯进行萃取，在减压下对得到的有机层进行浓缩，得到5.36g作为残渣的褐色油状的标题化合物。
质谱分析(EI)：315(M+H)
1-(1-苄基-4-亚哌啶基乙酰基)-4-羟基哌啶
1HNMR(CDCl3)δ(ppm):1.47(m,2H),1.84(m,2H),2.30(t,J＝5.7Hz,2H),2.49(s,4H),2.50(t,J＝6.1Hz,2H),2.77(br,1H),3.18(m,2H),3.51(s,2H),3.79(m,1H),3.88(m,1H),4.06(m,1H),5.74(s,1H),7.30(m,5H)
1-(1-苄基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基乙酰基)-4-羟基哌啶
1HNMR(CDCl3)δ(ppm):1.47(m,2H),1.84(m,2H),2.14(s,2H),2.59(t,J＝5.7Hz,2H),2.77(br,1H),2.98(s,2H),3.06(s,2H),3.18(m,2H),3.57(s,2H),3.69(m,1H),3.88(m,1H),4.06(m,1H),5.44(t,J＝1.6Hz,1H),7.30(m,5H)
[工序3]
1-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基乙酰基)-4-羟基哌啶的合成
在容量为200mL的高压釜中加入5.36g(0.017mol)的在工序2中得到的1-(1-苄基-4-亚哌啶基乙酰基)-4-羟基哌啶和1-(1-苄基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基乙酰基)-4-羟基哌啶的混合物、44.5g的2-丙醇、3.72g(0.017mol)的二碳酸二叔丁酯及1.07g的含水50％的5％钯碳，在氢气0.5Mpa加压下，于45℃反应6小时。将得到的反应混合物冷却至室温，滤出催化剂。在减压下对滤液进行浓缩，得到5.37g作为残渣的油状的标题化合物(收率为85.9％)。
[工序4]
1-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基乙酰基)-4-甲磺酰氧基哌啶的合成
在容量为100mL的反应烧瓶中加入5.37g(0.016mol)的在工序3中得到的1-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基乙酰基)-4-羟基哌啶、48.4g的甲苯及2.16g(0.021mol)的三乙胺。于0～10℃滴加1.88g(0.016mol)的甲磺酰氯。于相同温度下反应1小时。使用碳酸氢钠水溶液、食盐水进行洗涤，在减压下进行浓缩，其结果，得到6.11g褐色油状的标题化合物(收率为93.3％)。向浓缩残渣中加入21.5g的甲苯，并进行冰冷，滤出析出的结晶。在减压下对湿结晶进行干燥，得到微黄色结晶性粉末的标题化合物。得到的化合物的1HNMR、13CNMR分析的结果与专利文献2的实施例2中记载的结果相同。
《实施例2》
1-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基乙酰基)-4-甲磺酰氧基哌啶的合成
[工序1]
1-(1-苄基-4-亚哌啶基乙酰基)-4-甲磺酰氧基哌啶及1-(1-苄基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基乙酰基)-4-甲磺酰氧基哌啶的混合物的合成
在容量为300mL的四口烧瓶中加入12.0g(38mmol)的通过实施例1的工序2的方法得到的1-(1-苄基-4-亚哌啶基乙酰基)-4-羟基哌啶和1-(1-苄基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基乙酰基)-4-羟基哌啶的混合物、4.52g(0.045mol)的三乙胺及108.0g的甲苯，冷却至4℃。于0～10℃滴加4.72g(0.041mol)的甲磺酰氯。于相同温度下反应1小时。使用碳酸氢钠水溶液、食盐水进行洗涤，在减压下进行浓缩。得到12.4g作为残渣的油状的标题化合物(收率为83.0％)。
质谱分析(EI)：393(M+H)
1-(1-苄基-4-亚哌啶基乙酰基)-4-甲磺酰氧基哌啶
1HNMR(CDCl3)δ(ppm):1.84(m,2H),1.96(m,2H),2.31(t,J＝5.7Hz,2H),2.41(s,1H),2.50(m,1H),2.51(d,J＝4.7Hz,4H),3.04(s,3H),3.46(m,1H),3.52(s,2H),3.54(m,1H),3.73(m,1H),3.82(m,1H),4.92(m,1H),5.74(s,1H),7.25(m,5H)
1-(1-苄基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基乙酰基)-4-甲磺酰氧基哌啶
1HNMR(CDCl3)δ(ppm):1.84(m,2H),1.96(m,2H),2.14(s,2H),2.59(t,J＝8.0Hz,2H),2.98(s,2H),3.04(s,3H),3.07(s,2H),3.37(m,1H),3.54(m,1H),3.58(s,2H),3.64(m,1H),3.82(m,1H)、4.92(m,1H),5.45(s,1H),7.25(m,5H)
[工序2]
1-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基乙酰基)-4-甲磺酰氧基哌啶的合成
在容量为200mL的高压釜中加入1.60g(0.004mol)的在工序1中得到的1-(1-苄基-4-亚哌啶基乙酰基)-4-甲磺酰氧基哌啶和1-(1-苄基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基乙酰基)-4-甲磺酰氧基哌啶的混合物、0.89g(0.004mol)的二碳酸二叔丁酯、13g的2-丙醇及0.96g的含水50％的5％钯碳，于50℃、氢气0.5MPa加压下反应10小时。将得到的反应混合物冷却至室温，滤出催化剂。在减压下浓缩滤液。使用甲苯及食盐水洗涤浓缩残渣，在减压下进行浓缩，其结果，得到1.36g无色油状的标题化合物(收率为82.5％)。向浓缩残渣中加入1.65g甲苯，并进行冰冷，滤出析出的结晶。在减压下对湿结晶进行干燥，得到0.70g白色结晶性粉末的标题化合物(收率为42.5％)。得到的化合物的1HNMR、13CNMR分析的结果与专利文献2的实施例2中记载的结果相同。
工业实用性
通过本发明的制备方法得到的N-烷氧基羰基哌啶衍生物、例如1-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基乙酰基)-4-甲磺酰氧基哌啶作为用于合成药物的中间体是有用的。

Claims (7)

1.一种羟基哌啶衍生物的制备方法，该方法包含：
(A)在碱的存在下，使下述式(1)所表示的亚哌啶基乙酸衍生物与4-羟基哌啶进行反应，得到下述式(2)或式(3)所表示的羟基哌啶衍生物的工序，
式中，R1为可具有取代基的芳基甲基，R2为烷基，
式中，R1为可具有取代基的芳基甲基。
2.一种N-烷氧基羰基哌啶衍生物的制备方法，该方法包含：
权利要求1所述的工序(A)；
(B)在氢气与含有钯的催化剂的存在下，使在工序(A)中得到的羟基哌啶衍生物与下述式(4)所表示的二碳酸酯进行反应，得到下述式(5)所表示的烷氧基羰基体的工序；以及
(C)在碱的存在下，使所述烷氧基羰基体与甲磺酰卤化物进行反应，得到下述式(6)所表示的N-烷氧基羰基哌啶衍生物的工序，
式中，R3为烷基，
式中，R3为烷基，
式中，R3为烷基，Ms为甲磺酰基。
3.一种N-烷氧基羰基哌啶衍生物的制备方法，该方法包含：
权利要求1所述的工序(A)；
(D)在碱的存在下，使在所述工序(A)中得到的羟基哌啶衍生物与甲磺酰卤化物进行反应，得到下述式(7)或式(8)所表示的甲磺酰氧基哌啶衍生物的工序；以及
(E)在氢气与含有钯的催化剂的存在下，使所述甲磺酰氧基哌啶衍生物与下述式(4)所表示的二碳酸酯进行反应，得到下述式(6)所表示的N-烷氧基羰基哌啶衍生物的工序，
式中，R1为可具有取代基的芳基甲基，
式中，R3为烷基，
式中，R3为烷基，Ms为甲磺酰基。
4.一种下述式(9)所表示的1-(1-苄基-4-亚哌啶基乙酰基)-4-羟基哌啶，
5.一种下述式(10)所表示的1-(1-苄基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基乙酰基)-4-羟基哌啶，
6.一种下述式(11)所表示的1-(1-苄基-4-亚哌啶基乙酰基)-4-甲磺酰氧基哌啶，
7.一种下述式(12)所表示的1-(1-苄基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基乙酰基)-4-甲磺酰氧基哌啶，
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